2. Cukor alebo tuk? Renálny tubulárny metabolizmus zhodnotený v Health and Disease

Metabolizmus poškodenej obličky

Ako už bolo spomenuté, proximálny tubul je základom reabsorpcie rozpustenej látky a hojné mitochondrie sú nevyhnutné na produkciu ATP potrebného na podporu transportérov potrebných na recykláciu záťaže rozpustenej látky. Produkcia ATP mitochondriálnymi ETC vyžaduje kyslík. Preto tubulárne segmenty, najmä proximálne tubuly, majú vysokú spotrebu kyslíka, vďaka čomu sú tieto bunky náchylné na poškodenie obličiek. Segment S3 proximálneho tubulu je obzvlášť náchylný na poranenie, pretože sa nachádza hlboko v obličkách a má nízky prietok krvi a napätie kyslíka. Zhoršená dodávka kyslíka v dôsledku hemodynamickej poruchy (napr. sepsa a mimotelový obeh) je kľúčovým znakom mnohých renálnych poranení a vedie k tubulárnej hypoxii a zhoršenej funkcii. Vysoká expresia transportných proteínov v proximálnom tubule tiež robí tento tubulárny segment náchylným na poškodenie toxínmi (napr. ortuť, olovo a kyselina aristolochová) alebo liekmi (napr. aminoglykozidy). Poranenie sa môže vyskytnúť ako akútne poškodenie obličiek (AKI) alebo chronické ochorenie obličiek (CKD), kde je poškodenie trvalé, ako napríklad pri hypertenzii alebo cukrovke. V klinickej praxi sú pacienti s AKI vystavení oveľa väčšiemu riziku vzniku CKD a pacienti s CKD majú väčšiu pravdepodobnosť vzniku AKI, čo naznačuje, že tieto dva procesy sú vzájomne prepojené. Môžu však existovať dôležité rozdiely v nutričnej dostupnosti obličiek počas zotavovania sa z AKI v porovnaní s CKD. Preto sa literatúra o metabolizme AKI a CKD preskúma samostatne.

Renálny tubulárny metabolizmus v AKI

Akútne poranené renálne tubuly môžu podstúpiť apoptickú alebo nekrotickú smrť alebo môžu vypadnúť v dôsledku znížených adhézií v dôsledku zmenenej expresie integrínu. Okolité epitelové bunky sa dediferencujú, migrujú a proliferujú, aby opravili poškodený tubulárny epitel. To, ako tieto prežívajúce epiteliálne bunky reagujú, môže určiť, či oblička zažije úspešnú opravu alebo progreduje do tubulointersticiálnej fibrózy.

AKI a anaeróbna glykolýza

Existuje silný dôkaz, že FAO, preferovaná metabolická dráha na produkciu energie v proximálnom tubule, je inhibovaná v AKI, čo podporuje metabolizmus glukózy na laktát (obrázok 3). Glykolýza technicky označuje metabolizmus glukózy na pyruvát a termín „anaeróbna glykolýza“ sa tu používa na označenie metabolizmu glukózy na pyruvát, po ktorom nasleduje laktát, na rozdiel od oxidácie glukózy (glukóza sa metabolizuje na pyruvát a potom vstupuje do cyklu TCA ). Zvýšené vychytávanie glukózy a anaeróbna glykolýza boli tiež opísané u AKI potkanov indukovaných chloridom ortutnatým. Ischemicko-reperfúzne poškodenie (IRI) zvyšuje hladiny laktátu a pyruvátu v poškodenej obličke a zvyšuje expresiu glykolytických enzýmov, ako je hexokináza 2. Tieto zmeny sa objavujú skoro v dediferencovanom tubule, ale dôkaz hypoxie zostáva v neskorých štádiách atrofických tubulov. Glykolytický metabolizmus je teda prítomný v perzistentne poškodených dediferencovaných tubuloch. Nie je však jasné, či je glykolýza mechanizmom zodpovedným za zlyhanie obnovy tubulov alebo či jednoducho odráža pretrvávajúce poškodenie.

Obrázok 3. Poškodenie obličiek mení metabolizmus buniek proximálneho tubulu potlačením oxidácie mastných kyselín a zvýšením anaeróbnej glykolýzy. (A) Zdravé bunky proximálneho tubulu (PT) sa spoliehajú na využitie oxidácie mastných kyselín peroxizómami a mitochondriami na tvorbu ATP. Transkripčné faktory ako PCG-1 a PPAR-a zvyšujú mitochondriálnu biogenézu a expresiu génov súvisiacich s oxidáciou mastných kyselín. Naopak, glykolýza nie je veľkým zdrojom energie v nepoškodenom proximálnom tubule. Poškodenie obličiek zhoršuje mitochondriálnu funkciu a znižuje expresiu PGC-a a PPAR-a (B). Preto oxidácia mastných kyselín klesá a poškodené PT bunky sa spoliehajú na glykolýzu, ktorá pomáha splniť energetické požiadavky. Anaeróbna glykolýza vedie k zvýšeným hladinám kyseliny mliečnej. Vytvoril BioRender.com.

AKI aOxidácia glukózy

Existuje silný dôkaz, že úloha renálnej tubulárnej oxidácie glukózy v AkI nebola študovaná v takej miere ako glykolýza v proximálnych tubuloch produkujúcich renálne tubuly. Oxidáciu glukózy podporuje pyruvátdehydrogenáza (PDH), ktorá premieňa pyruvát na acetylkoenzým a, ktorý vstupuje do cyklu TCA za vzniku citrátu. pDH môže byť inhibovaný fosforyláciou pyruvátdehydrogenázových kináz (PDK) na miestach S232, S293 a S300. Hypoxia blokovala PDH indukciou PDK. 7 dní po IRI došlo k zvýšeniu inhibičnej fosforylácie podjednotiek PDH Ela v renálnych tubuloch, ktoré pretrvávalo až do 14 dní a bolo sprevádzané tubulárnou atrofiou, zvýšenou expresiou glykolytických enzýmov a akumuláciou laktátu. To naznačuje, že zvýšený pyruvát spôsobený metabolizmom glukózy v tubuloch poškodených hypoxiou produkuje laktát bez vstupu do cyklu TCA. Platina (chemoterapeutické činidlo často obmedzené kvôli nefrotoxicite) tiež zvyšuje fosforyláciu PDH a zároveň znižuje funkciu obličiek. PDK inhibítor dichlóracetát (DCA) zlepšuje poškodenie obličiek vyvolané cisplatinou, znižuje tubulárnu apoptózu a zabraňuje inhibičnej fosforylácii PDH. Snahy o zvýšenie vstupu pyruvátu do cyklu TCA alebo oxidáciu glukózy teda môžu byť ochranné pre obličky.

DCA však zvýšila aj receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom- (PPAR-), regulátor FAO, takže priaznivé účinky môžu byť spôsobené aj týmito metabolickými zmenami.

Kliknutím sem získate viac informáciíúčinky Cistanche na obličky

AKI, mitochondriálne poškodenie a oxidácia mastných kyselín

Poškodenie mitochondrií je dôležitým znakom AKI a úzko súvisí s metabolizmom. Posledný krok vo výrobe energie z mastných kyselín zahŕňa mitochondriálne ETC a regeneráciu NAD plus z jeho redukovanej formy NADH. Zhoršená funkcia ETC v poškodených mitochondriách teda znižuje NAD plus, ktorý je potrebný na glykolýzu a trvalú produkciu ATP z oxidácie mastných kyselín alebo glukózy. zvieracie modely AKI vykazujú štrukturálne a funkčné poškodenie mitochondrií, o čom svedčí opuch a fragmentácia, ako aj strata proteínu ETC a znížená produkcia ATP. K mitochondriálnej dysfunkcii indukovanej AKI prispieva viacero faktorov. Hypoxia, spoločný znak AKI, vedie k zvýšenej akumulácii reaktívnych foriem kyslíka (ROS), ktoré môžu inhibovať enzýmy ETC. V AKI je rovnováha medzi mitochondriálnou fúziou a štiepením narušená, čo vedie k mitochondriálnej fragmentácii, ktorá senzibilizuje bunky k apoptóze. Okrem toho modely sepsy AKI ukazujú zníženú expresiu koaktivátora PPAR-1 (PGC-1), induktora mitochondriálnej biogenézy. Inhibícia PGC-1 je spojená s podobným stupňom zníženej funkcie obličiek a zvýšené poškodenie mitochondrií. Genetická delécia PGC-1 v renálnych tubuloch exacerbovala AKI indukovanú endotoxínom, zatiaľ čo nadmerná expresia PGC-1 chránila pred ischemickým poškodením obličiek. Záverom možno povedať, že hypoxické prostredie AKI a bunková odpoveď na tieto zranenia vedú k narušeniu mitochondriálnej funkcie. Okrem toho obnovenie mitochondriálnej biogenézy pomocou PGC-1 môže zlepšiť odpoveď na AKI.

Mitochondrie sú potrebné na tvorbu ATP prostredníctvom metabolizmu mastných kyselín, takže mitochondriálna dysfunkcia vyvolaná AKI prispieva k narušeniu FAO. Aktivita pGC-1 môže zvýšiť bunkové dýchanie, pretože proximálne tubuly nadmerne exprimujúce PGC-1 in vitro experimenty zoslabili TNF- -indukovanú bazálnu respiračnú inhibíciu. Ako je uvedené vyššie, hladiny NAD plus, ktoré sú nevyhnutné pre FAO, sú v AKI znížené. Zvýšená NAD plus deplécia prostredníctvom tubulárnych PARP prispieva k nižšej NAD plus :NADH počas ischemického poškodenia u hlodavcov. okrem toho metabolomické štúdie z moču myší s poranenou dúhovkou ukázali zhoršenú expresiu a NAD plus hladiny enzýmov zapojených do NAD plus biosyntézy. Avšak nadmerná expresia PGC-1 indukovala NAD plus biosyntézu a zachránila NAD plus hladiny, čo naznačuje, že narušený PGC-1 v AKI môže podporiť ďalšie poškodenie znížením NAD plus hladín. Okrem toho sa zhoršený metabolizmus mastných kyselín po IRI pripísal zníženej aktivite CPT1, enzýmu FAO obmedzujúceho rýchlosť. Posilnenie CPT1 syntetickou zlúčeninou C75, inhibítorom syntázy mastných kyselín, zlepšuje poškodenie obličiek u hlodavcov. Údaje o inhibítoroch je potrebné potvrdiť pomocou genetických metód, ale tieto údaje naznačujú, že narušená FAO môže spôsobiť, a nielen odrážať poškodenie obličiek.

Nedávne štúdie naznačujú, že peroxizóm môže tiež hrať úlohu v renálnej odpovedi na AKI, najmä na ischemickú AKI. Peroxizóm prednostne oxiduje VLCFA, proces, ktorý generuje peroxid vodíka (H2O2) a vyžaduje veľké množstvo katalázy na metabolizmus H2O2. Peroxizómy teda môžu byť dôležité pri podpore mitochondriálnej FAO a pri zachytávaní reaktívnych foriem kyslíka (ROS), pričom obe sú v AKI dysregulované. Peroxizomálny FAO bol meraný oxidáciou lignokaínu VLCFA a jeho zníženie bolo úmerné trvaniu ischémie. Pri ischemickej a cisplatinou indukovanej AKI bola delécia deacetylázy sirtuínu 5 lokalizovaná v peroxizóme ochranná, redukovala mitochondrie, ale zvyšovala peroxizomálnu FAO. V modeli poškodenia cisplatinou liečba betaínom PPAR-ligand zmiernila poškodenie obličiek a zvýšila expresiu peroxizomálneho proteínu. Hoci tieto údaje podporujú ochrannú úlohu peroxizómov v AKI, sú potrebné ďalšie štúdie, ktoré priamo ovplyvňujú funkciu peroxizómov, aby sa lepšie určilo, či zvýšenie peroxizómov FAO chráni pred AKI.

Celkovo tieto údaje naznačujú, že akútne poškodenie obličiek inhibuje oxidáciu mastných kyselín a glukózy, znižuje mitochondriálnu funkciu a zvyšuje glykolýzu vedúcu k laktátu (obrázok 3). Úsilie o zvýšenie mitochondriálnej biogenézy a funkcie alebo o podporu oxidácie mastných kyselín a glukózy v obličkových tubuloch môže zlepšiť poškodenie tubulov a funkciu obličiek.

Štandardizované Cistanche

Renálny tubulárny metabolizmus pri CKD

CKD a oxidácia mastných kyselín

Renálny metabolizmus je u pacientov s CKD výrazne dysregulovaný. Nestranná transkriptomika mikrodisekovaných tubulárnych intersticiálnych vzoriek od pacientov s diabetickým a hypertenzným CKD ukázala zníženú expresiu génov spojených s metabolizmom mastných kyselín, glukózy a aminokyselín. Hoci boli ovplyvnené všetky metabolické dráhy, expresia enzýmov súvisiacich s metabolizmom mastných kyselín bola obzvlášť znížená. Konkrétnejšie, génová expresia kľúčových regulátorov FAO Cpt1a a Ppara bola znížená v ľudských aj myších modeloch CKD. V inej štúdii sa hladiny CPT1A v ľudských tubuloch znížili so znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) (indikátor funkcie obličiek) a zvýšením miery fibrózy. Ďalšia skupina pacientov s CKD mala zvýšenú akumuláciu acylkarnitínov s krátkym a stredným reťazcom a zníženú eGFR, ale žiadnu zmenu v acylkarnitínoch s dlhým reťazcom transportovaných CPT1a. Blokáda FAO v renálnych tubuloch in vitro pomocou etomoxiru alebo ranolazínu viedla k vyšším úrovniam bunkovej smrti a dediferenciácii. Dediferencované renálne tubulárne bunky prispievajú k progresii tubulointersticiálnej fibrózy. mechanizmus, ktorým znížená FAO vedie k tubulárnej dediferenciácii, nie je úplne známy, ale knockdown Cpt1a v kultivovaných endotelových bunkách vedie k dediferenciácii prostredníctvom Smad7/TGF- -závislej dráhy.

AKI spôsobuje mitochondriálne poškodenie a znižuje FAO a snahy znížiť mitochondriálne poškodenie alebo optimalizovať metabolizmus mastných kyselín zlepšili odpoveď na AKI, ako už bolo opísané. Existuje čoraz viac dôkazov, že zvýšená mitochondriálna biogenéza a/alebo FAO môžu byť prospešné aj v kontexte CKD. ppargc1a je silný induktor Cpt1a a jeho nadmerná expresia génu v renálnych tubuloch znižuje tubulárnu apoptózu indukovanú folátom. Farmakologická intervencia s fenofibrátom a etomoxirom na aktiváciu PPAR alebo blokády CPT1 sa uskutočnila na modeli unilaterálnej ureterálnej obštrukcie (UUO), v ktorom podviazanie močovodu viedlo k rýchlemu rozvoju renálnej fibrózy v dôsledku protitlaku a zápalu v priebehu 5-7 dní . Hoci boli nedávno hlásené mimocieľové účinky etomoxiru, tieto údaje naznačujú, že zvýšenie FAO v obličkových tubuloch pomocou Cpt1a alebo Ppara môže zlepšiť odpoveď na poškodenie obličiek.

Nedávno nadmerná génová expresia Cpt1a v obličkových tubuloch zabránila trom myšacím modelom CKD: nefropatii kyseliny listovej, UUO a nefrotoxicite vyvolanej adenínom. Nefropatia kyseliny listovej pozostáva z jedinej injekcie kyseliny listovej, ktorá vedie k tubulárnej kryštalizácii, čo vedie k tubulárnej intersticiálnej fibróze. Adenín podávaný v strave niekoľko týždňov tiež vyvolal ukladanie tubulárnych kryštálov a fibrózu. Nadmerná expresia cpt1a zlepšila mitochondriálnu morfológiu a produkciu ATP po folátovej nefropatii okrem záchrany FAO v izolovaných tkanivách, ako bolo merané pomocou [14C]palmitátových štúdií. Tieto elegantné štúdie silne naznačujú, že inhibovaná FAO hrá patogénnu úlohu v progresii tubulointersticiálnej fibrózy.

Modely CKD a oxidácia mastných kyselín

Žiadny model CKD hlodavcov nedokáže dokonale reprodukovať ľudské CKD. mnohé bežne používané modely CKD majú počiatočnú zložku AKI (napr. IRI, folátovú nefropatiu a nefropatiu kyseliny aristolochovej) a účinok FAO na AKI môže určiť progresiu CKD. Mnohé štúdie súvisiace s FAO a CKD použili modely kyseliny listovej, čo vyvoláva otázku: do akej miery je ochranný účinok FAO spôsobený jej úlohou v akútnej fáze poranenia? Jedna štúdia ukázala, že ochranný účinok nadmernej expresie Cpt1a pretrvával aj po rekombinácii vyvolanej poranením, čo naznačuje, že FAO môže pôsobiť po akútnom poranení. Jeden deň po injekcii kyseliny listovej sa však doxycyklín podal myšiam s nadmernou expresiou Cpt1a, čo vyvoláva otázku, či Cpt1a reguluje akútnu fázu poranenia. model UUO je klasický model tubulointersticiálnej fibrózy, ktorý je vhodnejší na vyvolanie rýchlo progresívnej fibrózy ako na hodnotenie poškodenia a opravy epitelu. Publikované štúdie povzbudivo naznačujú, že zvýšená FAO môže byť protektívna proti CKD, ale budúce štúdie by mali tiež preskúmať úlohu FAO v progresívnejších modeloch odrážajúcich hypertenznú nefrosklerózu a/alebo diabetickú nefropatiu, dve hlavné príčiny konečného štádia ochorenia obličiek.

Cistanche Tubulosa

Oxidácia mastných kyselín a tubulointersticiálna fibróza

Niekoľko mechanizmov naznačuje, že zvýšenie FAO môže znížiť tubulointersticiálnu fibrózu. Akumulácia lipidov v obličkách, buď prostredníctvom zníženého metabolizmu, zvýšeného vychytávania alebo zvýšenej syntézy, je znakom ľudského CKD. Okrem downregulácie metabolizmu lipidov je pri CKD upregulovaná expresia receptora mastných kyselín CD36. Gén CD36 alebo farmakologická inhibícia u myší chráni pred hypertenznými modelmi CKD. Niekoľko výskumných skupín navrhlo, že nadbytok lipidov v obličkách podporuje progresiu CKD prostredníctvom zvýšeného zápalu, oxidačného stresu a stresu endoplazmatického retikula (ER). V súlade s tým boli myši s nedostatkom CD36 na diéte s vysokým obsahom tukov tiež chránené pred poškodením obličiek vyvolaným UUO s potlačenými dráhami sprostredkujúcimi zápal (napr. NF-κB) a oxidačným stresom. U myší, ktorým chýba proximálna tubulárna karnitínacetyltransferáza, enzým, ktorý exportuje nadbytočné produkty acylkoenzýmu z mitochondrií, sa spontánne vyvinula apoptóza, fibróza a zvýšený oxidačný stres. Tieto zistenia urýchlila strava s vysokým obsahom tukov a súviseli s poruchou mitochondriálnej funkcie. Avšak nadmerná expresia CD36, zatiaľ čo zvyšovala akumuláciu tubulárnych mastných kyselín v obličkách, nemala žiadny významný vplyv na poškodenie vyvolané streptozotocínom, model diabetu typu I alebo fibrózu vyvolanú nefropatiou kyseliny listovej. Existujú silné dôkazy na podporu úlohy CD36 a lipotoxicity v progresii CKD, ale presný príspevok môže závisieť od modelu poškodenia a iných modifikujúcich faktorov (napr. diéta).

Ďalším predpokladaným mechanizmom, ktorým môžu CPT1a a FAO znížiť fibrózu, je signálna dráha TGF. Ako je uvedené vyššie, endotelové bunky bez Cpt1a majú zvýšenú dediferenciáciu prostredníctvom dráhy TGF-/Smad7. Podobne primárne renálne tubulárne bunky z myší s nadmernou expresiou Cpt1a vykazovali oslabenú dediferenciáciu v reakcii na TGF- 1. Tieto údaje in vitro je potrebné overiť in vivo a zostáva otázka, či tieto účinky CPT1a závisia od FAO.

Znížená FAO môže tiež podporovať tubulárnu atrofiu prostredníctvom zhoršenej produkcie ATP, zložky tubulárnej intersticiálnej fibrózy. Etomoxir-dependentná inhibícia FAO v tubulárnych bunkách in vitro inhibuje produkciu ATP a zvyšuje apoptózu. To naznačuje, že znížená FAO môže viesť k bunkovej smrti prostredníctvom zhoršenej produkcie ATP. V renálnych tubuloch zvýšenie Cpt1a zlepšilo mitochondriálnu morfológiu prostredníctvom EM, čo naznačuje, že zvýšenie FAO môže tiež mať ochranný účinok zlepšením mitochondriálnej funkcie. FAO teda môže znížiť tubulárne poškodenie a tubulointersticiálnu progresiu znížením oxidačného stresu a zápalu vyvolaného lipotoxicitou, znížením tubulárnej TGF-signalizácie a zlepšením tubulárneho prežitia prostredníctvom zlepšenej produkcie ATP a mitochondriálnej funkcie. Spojenie medzi FAO a tubulointersticiálnou fibrózou pri CKD si však vyžaduje ďalšie štúdie na potvrdenie týchto potenciálnych mechanizmov.

CKD a anaeróbna glykolýza

Enzýmy spojené s anaeróbnou glykolýzou sú zvýšené na ľudských aj zvieracích modeloch CKD. To nie je prekvapujúce, pretože poškodenie mitochondrií je neoddeliteľnou súčasťou CKD a glykolýza vedúca k produkcii laktátu môže produkovať ATP bez potreby funkčných mitochondrií. Úloha glykolýzy v progresii CKD je nejasná. V modeli UUO inhibícia glykolýzy 2-deoxyglukózou a injekcia lentivírusovej PKM2 RNAi alebo liečba zymosanom znižuje fibrózu, ako aj aktiváciu myofibroblastov. Predpokladá sa, že mechanizmus je sprostredkovaný renálnymi fibroblastmi (NRK-49F) so zvýšeným obsahom laktátu v obličkových fibroblastoch a aktiváciou myofibroblastov (zvýšená expresia fibronektínu, -SMA a proliferačný marker PCNA) po liečbe PKM2. Ďalšia skupina tiež používala purpuru u myší zranených UUO a uvádzala zníženú fibrózu a tubulárnu apoptózu, hoci in vitro účinok na produkciu stromatu bol pozorovaný iba vo fibroblastoch a nie v epitelových bunkách. Tieto štúdie naznačujú, že blokovanie glykolýzy zabraňuje fibróze v modeli UUO, aj keď sa zdá, že priaznivé účinky sú sprostredkované skôr fibroblastmi než tubulárnymi bunkami.

Bylinka CistancheaExtrakt z cistanche

Iné štúdie naznačujú, že anaeróbna glykolýza môže byť pri CKD neškodná. Na rozdiel od ochranného účinku blokovania PKM na AKI, aktivátor PKM TEPP-46 znížil expresiu fibronektínu a iných génov súvisiacich s matricou v tubuloch myší liečených streptozotocínom. TEPP-46 tiež zlepšil poškodenie podocytov a hrúbku bazálnej membrány, takže tubulárna ochrana môže byť spôsobená zníženým poškodením glomerulov a proteinúriou, a nie priamym ovplyvnením tubulárnej glykolýzy. Ďalšia štúdia použila nový genetický prístup na preskúmanie úlohy glykolýzy pri poškodení obličiek. Transgénne myši obsahujúce bodové mutácie v inaktivácii kľúčového glykolytického enzýmu 6-fosfoglukóza{5}}kináza/fruktóza-2,6-bisfosfatáza (PFKFB2) mali zníženú glykolytickú kapacitu. Tieto transgénne myši so zníženou glykolýzou neboli chránené pred fibrózou vyvolanou UUO alebo folátmi, ktorá sa zhoršila u transgénnych myší s poškodením UUO. model UUO sa zameriava na distálne tubuly, a hoci nie výlučne, distálne tubuly sú viac naklonené spoliehať sa na glykolýzu pri metabolizme, takže poškodenie špecifické pre proximálne tubuly môže viesť k odlišnému výsledku. Ďalšou možnosťou je, že určité glykolytické kapacity môžu byť dôležité pre reakciu na poranenie. Ak je zranenie dostatočne závažné, môže byť potrebná glykolýza na dočasné generovanie energie, kým nedôjde k náprave. Budúce štúdie by mali preskúmať, či blokovanie glykolytickej kapacity po počiatočnom poškodení obličiek môže znížiť progresiu tubulointersticiálnej fibrózy.

Referencie

1. Coca, SG; Singanamala, S.; Parikh, ČR Chronické ochorenie obličiek po akútnom poškodení obličiek: Systematický prehľad a metaanalýza. Kidney Int. 2012, 81, 442–448.

2. Bonventre, JV Mechanizmy ischemického akútneho zlyhania obličiek. Kidney Int. 1993, 43, 1160-1178.

3. Popol, SR; Cuppage, FE Posun smerom k anaeróbnej glykolýze v regenerujúcej sa obličke potkana. Am. J. Pathol. 1970, 60, 385–402.

4. Lan, R.; Geng, H.; Singha, PK; Saikumar, P.; Bottinger, EP; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA Mitochondriálna patológia a glykolytický posun počas atrofie proximálnych tubulov po ischemickej AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3356–3367.

5. Eklund, T.; Wahlberg, J.; Ungerstedt, U.; Hillered, L. Intersticiálny laktát, inozín a hypoxantín v obličkách potkanov počas normotermickej ischémie a recirkulácie. Acta Physiol. Scand. 1991, 143, 279-286.

6. Zhou, HL; Zhang, R.; Anand, P.; Stomberski, CT; Qian, Z.; Hausladen, A.; Wang, L.; Rhee, EP; Parikh, SM; Karumanchi, SA; a kol. Metabolické preprogramovanie systémom S-nitrózo-CoA reduktázy chráni pred poškodením obličiek. Príroda 2019, 565, 96–100.

7. Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ PARP-1 inhibuje glykolýzu v ischemických obličkách. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 20, 95–103.

8. Kim, J.; Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ TIGAR reguluje glykolýzu v ischemických obličkových proximálnych tubuloch. Am. J. Physiol. Physiol. 2015, 308, F298 – F308.

9. Kim, JW; Černyšjov, I.; Semenza, GL; Dang, CV HIF-1-sprostredkovaná expresia pyruvátdehydrogenázovej kinázy: Metabolický prepínač potrebný na bunkovú adaptáciu na hypoxiu. Cell Metab. 2006, 3, 177–185.

10. Lu, C.-W.; Lin, S.-C.; Chen, K.-F.; Lai, Y.-Y.; Tsai, S.-J. Indukcia pyruvátdehydrogenázovej kinázy-3 hypoxiou indukovateľným faktorom-1 podporuje metabolizmus a rezistenciu voči liekom. J. Biol. Chem. 2008, 283, 28106–28114.

11. Galgamuwa, R.; Hardy, K.; Dahlstrom, JE; Blackburn, AC; Wium, E.; Rooke, M.; Cappello, JY; Tummala, P.; Patel, HR; Chuah, A.; a kol. Dichlóracetát zabraňuje nefrotoxicite vyvolanej cisplatinou bez ohrozenia protirakovinových vlastností cisplatiny. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3331–3344.

12. Funk, JA; Schnellmann, RG Pretrvávajúce narušenie mitochondriálnej homeostázy po akútnom poškodení obličiek. Am. J. Physiol. Physiol. 2012, 302, F853–F864.

13. Emma, ​​F.; Montini, G.; Parikh, SM; Salviati, L. Mitochondriálna dysfunkcia pri dedičnom ochorení obličiek a akútnom poškodení obličiek. Nat. Nephrol. 2016, 12, 267–280.

14. Che, R.; Yuan, Y.; Huang, S.; Zhang, A. Mitochondriálna dysfunkcia v patofyziológii renálnych ochorení. Am. J. Physiol. Renálna. Physiol. 2014, 306, F367 – F378.

15. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, SG; Dong, Z. Regulácia mitochondriálnej dynamiky pri akútnom poškodení obličiek v bunkových kultúrach a modeloch hlodavcov. J. Clin. Vyšetrovať. 2009, 119, 1275–1285.

16. Tran, M.; Tam, D.; Bardia, A.; Bhasin, M.; Rowe, GC; Kher, A.; Zsengeller, ZK; Akhavan-Sharif, MR; Khankin, EV; Saintgeniez, M.; a kol. PGC-1 podporuje zotavenie po akútnom poškodení obličiek počas systémového zápalu u myší. J. Clin. Vyšetrovať. 2011, 121, 4003–4014.

17. Tran, MT; Zsengeller, ZK; Berg, ZKZAH; Khankin, EV; Bhasin, MK; Kim, W.; Clash, CB; Stillman, AHBIE; Karumanchi, SA; Rhee, CBCEP; a kol. PGC1 riadi biosyntézu NAD spájajúcu oxidačný metabolizmus s ochranou obličiek. Nat. Cell Biol. 2016, 531, 528–532.

18. Martin, DR; Lewington, AJ; Hammerman, MR; Padanilam, BJ Inhibícia poly(ADP-ribóza)polymerázy zmierňuje chemické poškodenie obličiek u potkanov. Am. J. Physiol. Regul. integrovať. Comp. Physiol. 2000, 279, R1834 – R1840.

19. Idrovo, JP; Yang, WL; Nicastro, J.; Coppa, GF; Wang, P. Stimulácia karnitín palmitoyltransferázy 1 zlepšuje funkciu obličiek a zmierňuje poškodenie tkaniva po ischémii/reperfúzii. J. Surg. Res. 2012, 177, 157–164.

20. Gulati, S.; Singh, AK; Irazu, C.; Orak, J.; Rajagopalan, PR; Fitts, CT; Singh, I. Ischemicko-reperfúzne poškodenie: Biochemické zmeny v peroxizómoch obličiek potkana. Arch. Biochem. Biophys. 1992, 295, 90-100.

21. Chiba, T.; Peasley, KD; Cargill, KR; Maringer, KV; Bharathi, SS; Mukherjee, E.; Zhang, Y.; Holtz, A.; Basisty, N.; Yagobian, SD; a kol. Sirtuin 5 reguluje oxidáciu mastných kyselín v proximálnych tubuloch na ochranu pred AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 2384–2398.

22. Negishi, K.; Noiri, E.; Sugaya, T.; Li, S.; Megyesi, J.; Nagothu, K.; Portilla, D. Úloha pečeňového proteínu viažuceho mastné kyseliny pri akútnom zlyhaní obličiek vyvolanom cisplatinou-cínom. Kidney Int. 2007, 72, 348–358.

23. Kang, HM; Ahn, SH; Choi, P.; Ko, Y.-A.; Han, SH; Chinga, F.; Park, ASD; Tao, J.; Sharma, K.; Pullman, J.; a kol. Defektná oxidácia mastných kyselín v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách má kľúčovú úlohu vo vývoji fibrózy obličiek. Nat. Med. 2015, 21, 37–46.

24. Miguel, V.; Tituana, J.; Herrero, JI; Herrero, L.; Serra, D.; Cuevas-Delgado, P.; Barbas, C.; Rodriguez-Puyol, D.; Marquez Exposito, L.; Ruiz-Ortega, M.; a kol. Nadmerná expresia Cpt1a v obličkových tubuloch chráni pred fibrózou obličiek obnovením mitochondriálnej homeostázy. J. Clin. Vyšetrovať. 2021.

25. Lovisa, S.; LeBleu, VS; Tampe, B.; Sugimoto, H.; Vadnagara, K.; Carstens, JL; Wu, C.-C.; Hagos, Y.; Burckhardt, BC; Pentcheva Hoang, T.; a kol. Prechod z epitelu na mezenchým indukuje zastavenie bunkového cyklu a poškodenie parenchýmu pri renálnej fibróze. Nat. Med. 2015, 21, 998–1009.

26. Grande, MT; Sanchez-Laorden, B.; Lopez-Blau, C.; De Frutos, CA; Boutet, A.; Arevalo, M.; Rowe, RG; Weiss, SJ; Lopez-Novoa, JM; Nieto, MA Slimákom1-indukovaný čiastočný epitelový-mezenchymálny prechod riadi renálnu fibrózu u myší a môže byť zameraný na zvrátenie už vzniknutého ochorenia. Nat. Med. 2015, 21, 989–997.

27. Xiong, J.; Kawagishi, H.; Yan, Y.; Liu, J.; Wells, QS; Edmunds, LR; Fergusson, MM; Yu, Z.-X.; Rovira, II; Británia, EL; a kol. Metabolický základ pre endotelový-mezenchymálny prechod. Mol. Bunka 2018, 69, 689–698.e7.

28. O'Connor, RS; Guo, L.; Ghassemi, S.; Snyder, NW; Worth, AJ; Weng, L.; Kam, Y.; Philipson, B.; Trefely, S.; Nunez-Cruz, S.; a kol. Inhibítor CPT1a, etomoxir, vyvoláva ťažký oxidačný stres v bežne používaných koncentráciách. Sci. Rep. 2018, 8, 6289.

29. Hua, W.; Huang, H.-Z.; Tan, L.-T.; Wan, J.-M.; Gui, H.-B.; Zhao, L.; Ruan, X.-Z.; Chen, X.-M.; Du, X.-G. CD36 sprostredkovaná apoptóza podocytov indukovaná mastnými kyselinami prostredníctvom oxidačného stresu. PLoS ONE 2015, 10, e0127507.

30. Herman-Edelstein, M.; Scherzer, P.; Tobar, A.; Levi, M.; Gafter, U. Zmenený metabolizmus obličkových lipidov a akumulácia obličkových lipidov pri ľudskej diabetickej nefropatii. J. Lipid Res. 2014, 55, 561–572.

31. Yang, X.; Okamura, DM; Lu, X.; Chen, Y.; Moorhead, J.; Varghese, Z.; Ruan, XZ CD36 pri chronickom ochorení obličiek: Nové poznatky a terapeutické príležitosti. Nat. Nephrol. 2017, 13, 769–781.

32. Souza, AKT; Bocharov, AV; Baranová, IN; Vishnyakova, TG; Huang, YG; Wilkins, KJ; Hu, X.; Ulica, JM; Alvarez-Prats, A.; Mullick, AE; a kol. Antagonizmus vychytávacieho receptora CD36 pomocou 5A peptidu zabraňuje progresii chronického ochorenia obličiek u myší nezávisle od regulácie krvného tlaku. Kidney Int. 2016, 89, 809–822.

33. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Lipidová nefrotoxicita pri chronickom progresívnom glomerulárnom a tubulointersticiálnom ochorení. Lancet 1982, 2, 1309–1311.

34. Ruan, XZ; Varghese, Z.; Moorhead, JF Aktualizácia hypotézy lipidovej nefrotoxicity. Nat. Nephrol. 2009, 5, 713–721.

35. Okamura, DM; Pennathur, S.; Pasichnyk, K.; López-Guisa, JM; Collins, S.; Febbraio, M.; Heinecke, J.; Eddy, AA CD36 reguluje oxidačný stres a zápal pri hypercholesterolemickom CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 495-505.

36. Kruger, C.; Nguyen, T.-T.; Breaux, C.; Guillory, A.; Mangelli, M.; Fridianto, KT; Kovalik, J.-P.; Burk, DH; Noland, RC; Mynatt, R.; a kol. Ablácia karnitínacetyltransferázy špecifická pre proximálne tubulárne bunky spôsobuje tubulárnu chorobu a sekundárnu glomerulosklerózu. Diabetes 2019, 68, 819–831.

37. Ding, H.; Jiang, L.; Xu, J.; Bai, F.; Zhou, Y.; Yuan, Q.; Luo, J.; Zen, K.; Yang, J. Inhibícia aeróbnej glykolýzy potláča aktiváciu renálnych intersticiálnych fibroblastov a renálnu fibrózu. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 313, F561–F575.

38. Wei, Q.; Su, J.; Dong, G.; Zhang, M.; Huo, Y.; Dong, Z. Inhibítory glykolýzy potláčajú renálnu intersticiálnu fibrózu prostredníctvom divergentných účinkov na fibroblasty a tubulárne bunky. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2019, 316, F1162 – F1172.

39. Qi, W.; Keenan, HA; Li, Q.; Ishikado, A.; Kannt, A.; Sadowski, T.; Yorek, MA; Wu, 1H; Lockhart, S.; Coppey, LJ; a kol. Aktivácia pyruvátkinázy M2 môže chrániť pred progresiou diabetickej glomerulárnej patológie a mitochondriálnej dysfunkcie. Nat. Med. 2017, 23, 753–762.

40. Lee, M.; Harley, G.; Katerelos, M.; Gleich, K.; Sullivan, MA; Laskowski, A.; Coughlan, M.; Fraser, SA; Montáž, PF; Moc, DA Mu-tácia regulačných fosforylačných miest v PFKFB2 zhoršuje fibrózu obličiek. Sci. Rep. 2020, 10, 14531.

Leslie S. Gewin 1,2,3