13-týždenná štúdia subchronickej toxicity 2-(l-mentoxy)etanolu u potkanov F344 Ⅲ

Diskusia

K dnešnému dňu JECFA vyhodnotilo 24 dochucovadiel vrátane 2-(l-mentoxy)etanolu ako látky štrukturálne príbuzné mentolu a všetky sú uvedené ako „žiadne bezpečnostné riziko“ pri súčasných odhadovaných úrovniach príjmu1, 11. 2-(lMentoxy)etanol je zaradený do podskupiny alicyklických alkoholov alebo éterov a považuje sa za primárne konjugovaný s kyselinou glukurónovou, po ktorej nasleduje vylučovanie močom1. Hoci sú hodnoty LD50 týchto látok pri perorálnom podaní u hlodavcov relatívne vysoké, údaje zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní zostávajú obmedzené. 13-týždňová štúdia toxicity po opakovanom podávaní odhalila, že mentylpyrolidónkarboxylát (CAS č. 68127-22-0), zlúčenina štrukturálne príbuzná mentolu, môže byť spojená so zvýšenou relatívnou hmotnosťou pečene a obličiek u mužov a žien Potkany Wistar.

Doplnok Cistanche Doplnok na podporu funkcie obličiek PhGs75% Ech 30% Act 12%

Akumulácia 2u-globulínu v proximálnych tubuloch samcov potkanov bola tiež pozorovaná pri dávke 1 111 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a NOAEL bola stanovená ako 109 mg/kg telesnej hmotnosti/deň1.V súčasnej 13-týždňovej štúdii subchronickej toxicity 2-(l-mentoxy)etanolu neboli pozorované žiadne toxikologické zmeny celkového stavu, telesnej hmotnosti a príjmu potravy. Po hematologickom vyšetrení sme pozorovali pokles HGB (96,6 % oproti priemerným hodnotám kontroly), HCT (96,3 %), MCV (98,4 %) a MCH (98,2 %) a zvýšenie PLT (111 %) u mužov 250 mg/kg, čo sa považovalo za toxikologické vplyvy liečby 2-(l-mentoxy)etanolom. Absolútna (115 % u oboch pohlaví) aj relatívna (119 % u mužov a 111 % u žien) hmotnosti pečene sa významne zvýšili u oboch pohlaví v skupinách s dávkou 250 mg/kg. Hoci neboli žiadne histopatologické zmeny v pečeni, zvýšené hladiny T-chol v sére (110 % u mužov a 121 % u žien) a TP (105 % u mužov) a zníženie TG (60,1 % u žien) u 250 mg/kg skupiny naznačujú toxické zmeny spojené s metabolizmom lipidov a syntézou proteínov v pečeni. Znížené HGB a MCH a zvýšené PLT, T-Chol a TP u mužov a znížené TG a zvýšená absolútna a relatívna hmotnosť pečene u oboch pohlaví boli tiež zistené, so štatistickou významnosťou v 28-dňovej predbežnej štúdii (údaje nie sú uvedené ), čo potvrdzuje, že tieto zmenené hematologické a biochemické parametre v sére, ako aj hmotnosti pečene, neboli náhodné, ale účinky súvisiace s testovanou látkou. Na rozdiel od toho významné zvýšenie relatívnych hmotností pečene zistené v skupine mužov 60 mg / kg v tejto štúdii nebolo sprevádzané zvýšením absolútnych hmotností alebo zmenami v súvisiacich biochemických parametroch, čo naznačuje, že toto zvýšenie bolo adaptívnou zmenou.

Tabuľka 2. Biochemické údaje séra pre potkany F344 liečené 2-(l-mentoxy)etanolom počas 13 týždňov

Významne zvýšené absolútne (120 %) a relatívne (118 %) hmotnosti nadobličiek v skupine mužov s dávkou 250 mg/kg sa považovali za spojené s testovanou chemikáliou. Okrem toho zvýšená absolútna a relatívna hmotnosť nadobličiek u oboch pohlaví ukázala jasnú závislosť od dávky v 28-dňovej predbežnej štúdii (údaje nie sú uvedené), čo naznačuje súvislosť s testovanou chemikáliou. Hoci hypertrofia nadobličiek môže byť výsledkom stresu, v súčasných ani predbežných štúdiách sa nezistili žiadne nálezy naznačujúce stres, ako je znížený prírastok telesnej hmotnosti alebo atrofia týmusu a iných lymfoidných orgánov. Keďže v prípadoch inhibície enzýmov súvisiacich so steroidogenézou12 nemusí dôjsť k histopatologickým zmenám v nadobličkách ani pri poruche produkcie glukokortikoidov, nemožno vylúčiť možnosť, že zvýšená hmotnosť nadobličiek je toxickým nálezom. Naopak, zvýšené relatívne hmotnosti sleziny a semenníkov v skupine mužov s dávkou 250 mg/kg, ktoré sa nepozorovali v predbežnej štúdii, sa považovali za toxikologicky nevýznamné v dôsledku absencie histopatologických lézií alebo výrazne zvýšenej absolútnej hmotnosti. Podobne biochémia v sére odhalila pokles A/G a zvýšenie Ca u oboch pohlaví, čo sa považovalo za toxikologicky bezvýznamné, keďže v súvisiacich parametroch neboli zistené žiadne abnormality. Okrem toho znížené hladiny Bil a ALP u oboch pohlaví a znížené hladiny AST a ALT u žien boli v rozpore s očakávanými toxickými účinkami a nepovažovali sa za významné.

Tabuľka 3. Údaje o hmotnosti orgánov pre potkany F344 liečené 2-(l-mentoxy)etanolom počas 13 týždňov

Chronická nefropatia charakterizovaná bazofilnými tubulmi, hyalínovým odliatom a fokálnym intersticiálnym zápalom bola pozorovaná so štatistickou významnosťou u mužov zo všetkých liečených skupín. Okrem toho sa v skupinách samcov 60 a 250 mg/kg zistil zvýšený sérový Cre a absolútna a relatívna hmotnosť obličiek; tieto zmeny neboli pozorované v skupinách liečených žien. V týchto prípadoch sa stupeň akumulácie eozinofilných granúl v proximálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách zvýšil zjavne závislým spôsobom. Tieto granuly sa imunohistochémiou potvrdili ako 2u-globulín, čo naznačuje výskyt 2u-globulínovej nefropatie. 2u-globulíny viazané na určité chemikálie, ako je d-limonén, sa akumulujú v lyzozómoch a sú pozorované v proximálnych tubuloch ako eozinofilné alebo hyalínové granuly9. Táto akumulácia môže poškodiť epitelové bunky, čo vedie k chronickej progresívnej nefropatii a následnej tvorbe nádorov9. Hoci teda NOAEL pre 2-(l-mentoxy)etanol spojený s 2u-globulínovou nefropatiou v obličkách samcov potkanov nebola identifikovaná, tento typ nefropatie je údajne špecifický pre samcov potkanov, a preto nie je relevantný pre hodnotenie rizika pre ľudí13. Zvýšené riziko zlyhania obličiek sprostredkované mechanizmami súvisiacimi s akumuláciou 2u-globulínu je vysoko nepravdepodobné, pretože tento proteín u ľudí chýba14. Preto sa považovalo za rozumné vylúčiť zo stanovenia NOAEL zmeny spojené s chronickou nefropatiou pozorovanou u mužov.

Na záver, súčasná 13-týždňová štúdia subchronickej toxicity preukázala, že liečba 2-(l-mentoxy)etanolom v dávke 250 mg/kg telesnej hmotnosti/deň spôsobila toxické zmeny v hematológii, biochémii séra a hmotnosti orgánov u mužov a žien samice potkanov F344. Na základe pozorovaných výsledkov bola NOAEL 2-(l-mentoxy)etanolu vyhodnotená ako 60 mg/kg telesnej hmotnosti/deň pre obe pohlavia.

Zverejnenie potenciálu

Konflikt záujmov: Autori vyhlasujú, že neexistuje konflikt záujmov.

Poďakovanie: Túto štúdiu podporilo Ministerstvo zdravotníctva, práce a sociálnych vecí Japonska. Autori ďakujú Ayako Saikawa a Yoshimi Komatsu za odbornú technickú pomoc pri spracovaní histologických materiálov.

Referencie

1. JECFA. Séria WHO Food Additives: 60. Hodnotenie bezpečnosti určitých potravinárskych prídavných látok. 579–593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T a Ogawa K. Hodnotenie subchronickej toxicity 5-hexenyl izotiokyanátu, prírodne identickej aromatickej látky z Wasabia japonica, u potkanov F344/DuCrj. Food Chem Toxicol. 122: 80 – 86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T a Ogawa K. 13-týždňová štúdia subchronickej toxicity acetalu vanilín propylénglykol na potkanoch F344. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K a Ogawa K. 13-týždenná štúdia subchronickej toxicity 2-etylbutanalu u potkanov F344. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118-126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J a Ogawa K. 13-týždňová štúdia subchronickej toxicity hexylacetátu u SD potkanov. J Toxicol Pathol. 32: 205-212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K a Ogawa K. Hodnotenie subchronickej toxicity izoeugenylmetyléteru u potkanov F344/DuCrj pri 13-týždňovom perorálnom podávaní. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K a Cho YM. 90-dňová štúdia toxicity po opakovanom perorálnom podaní štyroch stereoizomérov 2,4-dimetyl- 4-fenyltetrahydrofuránu, syntetickej aromatickej látky, na potkanoch F344. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M a Ozaki K. Databázy pre technické aspekty imunohistochémie. J Toxicol Pathol. 30: 79-107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC a Blankenship B. Kidney. In: Boorman's Pathology of the Rat, 2nd ed. AW Suttie (vyd.). Academic Press, Londýn. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M a Fukushima S. [Základné údaje o spontánnych nádoroch v F344 /DuCrlCrlj potkany]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85-96. 2015 (v japončine). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. Séria technických správ WHO: 891. Hodnotenie určitých potravinárskych prídavných látok (Päťdesiata prvá správa Spoločného výboru expertov FAO/WHO pre potravinárske prídavné látky). 111–118. 2000.

12. Wallig MA. Endokrinný systém. In: Základy toxikologickej patológie, 3. vyd. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon a BW Mahler (editori). Academic Press, Londýn. 565–624. 2018.

13. Swenberg JA. 2u-globulínová nefropatia: prehľad zahrnutých bunkových a molekulárnych mechanizmov a ich dôsledkov pre hodnotenie rizika pre ľudí. Environmentálny zdravotný výhľad. 101 (Suppl 6): 39-44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Močové cesty. In: Histopathology of Preclinical Toxicity Studies, 4. vyd. Academic Press, Londýn. 537–614. 2012.