Potenciálna liečba nealkoholickej steatohepatitídy

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Nealkoholická steatohepatitída(NASH) je spojená s vysokými hladinami cholesterolu a triglyceridov v pečeni, stále však neexistuje schválená liečba. Syntéza cholesterolu a triglyceridov je riadená proteínom viažucim sterolový regulačný element (SREBP), ktorý je abnormálne aktivovaný pri NASH (Nealkoholická steatohepatitída) pacientov.

Dňa 31. januára 2022 zverejnili Baoliang Song z univerzity Wuhan, Wei Qi zo Šanghajskej univerzity vedy a techniky a Rao Yu z univerzity Tsinghua spoločnú správu s názvom „Objav zlúčeniny viažucej INSIG, ktorá zlepšuje nealkoholickú steatohepatitídu inhibíciou SREBP sprostredkovaného SREBP. -sprostredkované" v hepatológii (IF=17). lipogenesis", ktorý identifikoval silný inhibítor SREBP, 25-hydroxylanosterol (25-HL). 25-HL sa viaže na proteín indukovateľný génom inzulínu (INSIG), stimuluje interakciu medzi INSIG a SCAP a zadržiava ich v endoplazmatickom retikule, čím inhibuje aktiváciu SREBP a inhibuje adipogenézu. Na myšom modeli NASH(Nealkoholická steatohepatitída), 25-HL znížil hladinu cholesterolu a triglyceridov v sére a pečeni, zvýšil výdaj energie na prevenciu obezity a zlepšil citlivosť na inzulín. 25-HL významne zlepšuje steatózu pečene, zápal, nafukovanie a fibrózu znížením expresie lipogénnych génov. Okrem toho 25-HL preukázal profylaktickú a terapeutickú účinnosť pri zmierňovaní NASH(Nealkoholická steatohepatitída)a ateroskleróza u myší Ldlr-/- liečených diétou ALMN a znížená tvorba kryštálov cholesterolu a súvisiace koronárne štruktúry Kupfferových buniek. Je pozoruhodné, že 25-HL znižoval hladiny lipidov v sére a pečeni viac ako lovastatín alebo robotická kyselina listová. 25-HL preukázal priaznivý bezpečnostný a farmakokinetický profil.

Na záver, táto štúdia poskytuje dôkaz koncepcie, že inhibícia aktivácie SREBP zacielením na INSIG na zníženie lipidov môže byť sľubnou stratégiou liečby NASH(Nealkoholická steatohepatitída). Táto štúdia demonštruje translačný potenciál 25-HL v ľudskom NASH(Nealkoholická steatohepatitída)a demonštruje kritickú úlohu adipogenézy riadenej SREBP pri NASH(Nealkoholická steatohepatitída)progresie prostredníctvom farmakologickej inhibície.

Herba cistanchevýhody: Zníženie krvných lipidov a zníženie zápalu a fibrózy

Nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD) je spektrum ochorení pečene od benígnej steatózy pečene po malígnunealkoholická steatohepatitída(NASH), charakterizované poškodením pečene, zápalom a fibrózou okrem steatózy. NASH(Nealkoholická steatohepatitída)sa môže ďalej rozvinúť do cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Avšak patogenéza NASH(Nealkoholická steatohepatitída)nie je dobre pochopená a neexistujú žiadne schválené lieky na jej liečbu.

Abnormálna akumulácia triglyceridov v pečeni hrá dôležitú úlohu pri iniciácii aj progresii NAFLD. Nedávne štúdie navyše ukázali, že usadený cholesterol, najmä neesterifikovaný cholesterol, je ešte škodlivejší ako triglyceridy a mastné kyseliny pri podpore prechodu z jednoduchej steatózy na NASH.(Nealkoholická steatohepatitída). Nadbytok cholesterolu a mastných kyselín v hepatocytoch spúšťa stres endoplazmatického retikula (ER), čo vedie k mitochondriálnej dysfunkcii, čo vedie k bunkovej smrti, zápalu a fibróze. Syntéza cholesterolu, triglyceridov a mastných kyselín je prísne regulovaná transkripčnými faktormi, proteínmi viažucimi sterolové regulačné prvky (SREBP, vrátane SREBP-1a, SREBP-1c a SREBP-2 ).

Prekurzor SREBP (pSREBP) je ER membránový proteín, ktorý sa konštitutívne viaže na ER-lokalizovaný SREBP štiepiaci aktivátorový proteín (SCAP). Keď sú bunky zbavené cholesterolu, SCAP je rozpoznaný komplexom COPII a sprevádza SREBP do Golgiho aparátu, kde je následne štiepený proteázou v mieste 1 (S1P) a proteázou v mieste 2 (S2P) a nakoniec N-terminálnym transkripčným faktorom. doména sa uvoľní na jadrovú translokáciu. Tento karyotyp SREBP (nSREBP) sa viaže na SRE a aktivuje expresiu cieľového génu. Na druhej strane, keď sa cholesterol hromadí v ER, komplex SCAP-SREBP je zadržiavaný v ER väzbou na INSIG, takže aktivácia SREBP je blokovaná.

Výhoda púštnej cistanche: chrániť a vyživovať pečeň

INSIG je proteín ukotvený v ER, ktorý hrá ústrednú úlohu v spätnoväzbovej regulácii spracovania SREBP udržiavaním komplexu SCAP-SREBP v ER. U cicavcov existujú dva proteíny INSIG: INSIG-1 a INSIG-2. Obidva INSIG pozostávajú zo šiestich transmembránových helixov, z ktorých väčšina je zabudovaná v membráne ER, ktoré tiež regulujú spracovanie SREBP. Okrem cholesterolu je silnejším inhibítorom dráhy SREBP 25-hydroxycholesterol (25-HC). Na rozdiel od väzby cholesterolu na SCAP nedávne štrukturálne štúdie ukázali, že 25-HC sa priamo viaže na rozhranie INSIG alebo INSIG-SCAP a indukuje interakciu SCAP-INSIG.

Predchádzajúce štúdie ukázali, že rýchlosť lipogenézy, hladiny expresie lipogénnych génov a jeho hlavný regulátor SREBP-2 sú významne zvýšené pri steatóze pečene aj pri NASH(Nealkoholická steatohepatitída)pacientov. Medzitým NASH(Nealkoholická steatohepatitída)pacienti mali vyššie hladiny SREBP-2 a syntézy cholesterolu ako pacienti s jednoduchou steatózou. Podobný fenomén zvýšenej adipogenézy a aktivovaného SREBP-1c sa pozoroval na myšom modeli NAFLD. Ukázalo sa, že aberantná aktivácia SREBP indukovaná stresom ER riadi adipogenézu a NASH(Nealkoholická steatohepatitída). Naopak, knockout hepatického Scapu znížil hladiny lipidov v pečeni a krvi. Preto inhibícia lipogenézy inhibíciou dráhy SREBP môže byť účinnou stratégiou na liečbu steatózy pečene a NASH(Nealkoholická steatohepatitída).

V tejto štúdii bol identifikovaný silný a špecifický inhibítor dráhy SREBP, 25-hydroxylanosterol (25-HL), ale neaktivoval pečeňový X receptor (LXR). Okrem toho táto štúdia objasňuje mechanizmus priameho zacielenia INSIG na blokovanie SREBP-spracovaného 25-HL a hodnotí jeho preventívne a terapeutické účinky pri liečbe NASH(Nealkoholická steatohepatitída)v modeli myši.

Extrakt z cistanchena výživu obličiek

Táto štúdia identifikovala silný inhibítor SREBP, 25-hydroxylanosterol (25-HL). 25-HL sa viaže na proteín inducibilného génu inzulínu (INSIG), stimuluje interakciu medzi INSIG a SCAP a zadržiava ich v endoplazmatickom retikule, čím inhibuje aktiváciu SREBP a inhibuje adipogenézu. V myšom modeli NASH(Nealkoholická steatohepatitída), 25-HL znížil hladinu cholesterolu a triglyceridov v sére a pečeni, zvýšil výdaj energie na prevenciu obezity a zlepšil citlivosť na inzulín. 25-HL významne zlepšuje steatózu pečene, zápal, nafukovanie a fibrózu znížením expresie lipogénnych génov. Okrem toho 25-HL preukázal profylaktickú a terapeutickú účinnosť pri zmierňovaní NASH(Nealkoholická steatohepatitída)a ateroskleróza u myší Ldlr-/- liečených diétou ALMN a znížená tvorba kryštálov cholesterolu a súvisiace koronárne štruktúry Kupfferových buniek. Je pozoruhodné, že 25-HL znižoval hladiny lipidov v sére a pečeni viac ako lovastatín alebo robotická kyselina listová. 25-HL preukázal priaznivý bezpečnostný a farmakokinetický profil.

Na záver, táto štúdia poskytuje dôkaz koncepcie, že inhibícia aktivácie SREBP zacielením na INSIG na zníženie lipidov môže byť sľubnou stratégiou liečby NASH(Nealkoholická steatohepatitída). Táto štúdia demonštruje translačný potenciál 25-HL v ľudskom NASH(Nealkoholická steatohepatitída)a demonštruje kritickú úlohu adipogenézy riadenej SREBP pri NASH(Nealkoholická steatohepatitída)progresie prostredníctvom farmakologickej inhibície.

Poznámka: Tradičná čínska liečivá bylina cistanche (známa aj ako „dračia bylina“ a „púštny ženšen“) rastie iba vo vyprahnutých a teplých púšťach. Ako jedna z deviatich nesmrteľných bylín obsahuje Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) bohaté účinné zložky, ako sú echinakozid, akteozid, celkové fenyletanoidové glykozidy, flavonoidy, polysacharidy atď. výživná bylina a potravinový materiál pre ľudskú imunitu, vnútorné orgány, mozgové bunky a neuróny atď. Moderné farmakologické štúdie potvrdili nasledovné účinky cistanche (výhody cistanche): zlepšenie imunity; zlepšiť sexuálnu funkciu a funkciu obličiek; proti únave; proti starnutiu; zlepšiť pamäť; antiparkinsonovu chorobu; anti-Alzheimerova choroba; antioxidácia; ľahkosť-zápcha; protizápalové; podporovať rast kostí, bielenie kože; chrániť pečeň; atď.

extrakt z cistanche tubolosa: protizápalový