Prehľad bežných neurodegeneratívnych porúch: Súčasné terapeutické prístupy a potenciálna úloha nanoterapeutík 2. časť

3.1.2. Inhibítory cholínesterázy

V súčasnosti sú inhibítory cholínesterázy liekmi prvej línie podávanými pri AD. Donepezil, rivastigmín a galantamín sú tri hlavné klinicky používané inhibítory cholínesterázy.

V posledných rokoch sa počet pacientov s AD (Alzheimerova choroba) neustále zvyšuje a toto ochorenie má veľký vplyv na životy pacientov. Okrem najzreteľnejších kognitívnych porúch a intelektuálnej degenerácie je pre pacientov najznepokojujúcejším problémom aj strata pamäti. Preto sa vzťahu medzi liečbou AD a pamäťou venovala široká pozornosť.

Najprv sa pozrime na to, prečo u pacientov s AD klesá pamäť. AD je postupne sa meniaca porucha mozgu, ktorej jednou z najdôležitejších príčin je rozpad neurónov. Postupným zhoršovaním ochorenia neuróny v mozgu pomaly odumierajú, čo má za následok zníženie presnosti a rýchlosti prenosu signálu, a teda bude ovplyvnená aj pamäť pacienta. Nádej nám však prináša aj vzťah medzi liečbou AD a pamäťou. Hoci AD nemôžeme priamo vyliečiť liekmi, môžeme pomocou liekov a liečby zmierniť jej príznaky. Súčasná medikamentózna liečba je napríklad veľmi pokročilá a niektoré lieky môžu účinne zlepšiť kognitívne schopnosti, emócie a myslenie pacientov a dokonca stimulovať rast neurónov.

Okrem medikamentóznej liečby sú účinné aj niektoré nemedikamentózne liečby. Napríklad prostredníctvom kognitívno-behaviorálnej terapie (CBT) a behaviorálnej terapie (BT) môžeme upraviť behaviorálne návyky a kognitívne správanie pacientov, ako je napríklad vytvorenie plánu pravidelných aktivít, ktoré sú prospešné pre fyzické zdravie a používanie hier a kognitívnych cvičení na stimuláciu mozog a zlepšiť pamäť.

Okrem toho niektoré štúdie tiež ukázali, že strava a cvičenie môžu tiež zohrávať úlohu pri liečbe AD. Zistilo sa, že niektoré potraviny bohaté na antioxidanty, ako sú čučoriedky a orechy, odolávajú poškodeniu nervových buniek. Správne fyzické cvičenie môže tiež stimulovať rast neurónov a zvýšiť rýchlosť metabolizmu v tele.

Stručne povedané, vzťah medzi liečbou AD a pamäťou je komplementárny. Okrem priamej pomocnej liečby môžu pozitívnu úlohu zohrať aj niektoré nemedikamentózne prístupy. Hoci AD má veľký vplyv na životy pacientov, stále by sme si mali zachovať optimistický postoj, poskytnúť pacientom viac starostlivosti a podpory, pomôcť im obnoviť a udržať si pamäťovú schopnosť a zlepšiť kvalitu ich života. Je vidieť, že musíme zlepšiť pamäť. Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, ktoré môžu pomôcť znížiť oxidáciu a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

Pri AD je spojená strata cholinergných neurónov a recesia množstva acetylcholínu v kortikálnych oblastiach mozgu. Viaceré štúdie odhalili, že zvýšený prísun acetylcholínu u pacientov s demenciou pomohol znížiť kognitívny pokles. Inhibítory cholínesterázy obmedzujú degradáciu acetylcholínu a pacient profituje zo zvýšenej cholinergnej aktivity [55].

Takrín bol prvý inhibítor cholínesterázy schválený v roku 1993 FDA, ale neskôr bol prerušený kvôli súvisiacej hepatotoxicite. Donepezil sa používa na miernu až stredne závažnú AD a podáva sa vo forme perorálnych tabliet s dávkou 5 alebo 10 mg/deň. Nedávno boli pre stredne ťažkých až ťažkých pacientov schválené vyššie dávky donepezilu (23 mg/deň), samotného alebo v kombinácii s memantínom.

Ďalším inhibítorom acetylcholínesterázy používaným pri miernej až stredne závažnej AD je rivastigmín. Na rozdiel od iných inhibítorov cholínesterázy je rivastigmín dostupný ako transdermálna náplasť a inhibuje enzýmy acetylcholínesterázy aj butyrylcholínesterázy. Galantamín, ďalšia trieda inhibítorov cholínesterázy, bol schválený pre miernu až stredne závažnú AD v rozsahu dávok 16–24 mg/deň.

Okrem inhibičného účinku na aktivitu cholínesterázy spôsobuje aj alosterickú moduláciu nikotíncholinergných receptorov [56]. Aj keď boli vyvinuté mnohé lieky na AD, inhibítory cholínesterázy zostávajú jedinou dostupnou možnosťou pre pacientov. Nedávno schválený liek aducanumab je sporný vo svojej účinnosti a premrštený v cenách.

Inhibítory cholínesterázy však vykazujú obmedzenú účinnosť. Dosahujú mierne zlepšenie kognitívnych schopností pacientov a sú označované skôr ako symptomatická liečba než ako zmena patológie [57].

Okrem toho existujú otázky, či súčasné lieky môžu účinne prekročiť BBB významné dávky, aby vyvolali požadované farmakologické účinky.

3.1.3. Regulátory glutamátu

Glutamát je hlavný excitačný neurotransmiter v mozgu. Prostredníctvom nadmernej aktivácie v postsynaptických neurónoch, ako sú NMDA receptory, spôsobujú glutamáty poškodenie neurónov, čo vedie k neurodegenerácii.

Úplná inhibícia NMDA receptorov však viedla k závažným vedľajším účinkom. Následne bol vyvinutý memantín, nekompetitívny antagonista NMDA receptora, ktorý poskytuje patologické výhody s aktiváciou NMDA receptora a tiež chráni pacientov pred inhibičnými účinkami v dôsledku nadmernej aktivácie [58].

Memantín bol schválený v roku 2003 pre pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD v dávke 5–20 mg/deň. Monoterapia memantínom prospela pacientom s AD zlepšením kognície v porovnaní s placebom.

V kombinácii s inhibítormi acetylcholínesterázy klinické štúdie preukázali zlepšenú účinnosť počas jedného roka oproti monoterapii [59,60]. Táto trieda liekov však tiež nerieši patológiu AD a používa sa hlavne na zmiernenie symptómov.

3.2. Terapeutické prístupy pre PD

Hoci je PD druhým najčastejším ND, chýba účinná liečba, ktorá by menila najmä patofyziológiu ochorenia. Namiesto toho niektoré možnosti riešia symptómy súvisiace s motorom a symptómy nesúvisiace s motorom oddelene na zmiernenie symptómov u pacientov.

Hlavným prístupom pri zvládaní PD je doplnenie znížených hladín dopamínu v oblasti substantia nigra v mozgu. Boli zavedené mnohé prístupy, ktorých cieľom je doplniť hladiny dopamínu.

Najbežnejšou liečbou je kombinácia levodopy a karbidopy. Levodopa je bezprostredný prekurzor dopamínu, ktorý pomáha obnoviť motorické funkcie vyplývajúce zo straty dopamínu. Karbidopa sa kombinuje s levodopou na inhibíciu periférneho rozkladu levodopy predtým, ako sa dostane do mozgu.

Okrem toho sa entakapon a tolkapon používajú aj na prevenciu metylácie levodopy prostredníctvom katechol-O-metyltransferázy (COMT), čím sa zabráni strate levodopy prostredníctvom metylácie.

Na liečbu PD sú tiež dostupné dopamínergné agonisty, ako je apomorfín hydrochlorid, pergolid, pramipexoledihydrochlorid, ropinirol hydrochlorid a rotigotín, ktoré majú rovnaký účinok ako dopamín. Inhibítory monoaminooxidázy sú ďalšou triedou dostupných liekov. Inhibujú oxidačnú deamináciu dopamínu v mozgu a zabraňujú strate dopamínu.

Selegilín a rasagilín sú dva príklady inhibítorov monoaminooxidázy [39]. PD je spojená s hlavnými nemotorickými symptómami (MNMS) ako všetky ND, vrátane depresie, psychózy, porúch spánku, zápchy, demencie a čuchového deficitu a liečia sa symptomaticky [61 ].

Rivastigmín, donepezil a galantamín sa predpisujú na zmiernenie symptómov súvisiacich s demenciou. Klozapín, kvetiapín a pimavanserina sú schválené lieky na liečbu symptómov súvisiacich s psychózou. Pri symptómoch súvisiacich so spánkom sa odporúča použitie melatoninor-klonazepamu [62].

3.3. Terapeutické prístupy pre ALS

ALS je ochorenie motorických neurónov, ktoré prejavuje symptómy frontotemporálnej demencie, zmeny správania a kognitívny pokles s progresiou ochorenia.

Pacienti s ALS podľahnú respiračnému zlyhaniu a smrti do troch až piatich rokov od objavenia sa symptómov [63]. Existujú dva schválené lieky pre pacientov s ALS, tj riluzol a edaravon. Riluzol, antagonista glutamátových receptorov, bol schválený už v roku 1995 ako perorálna tableta s dávkou 100 mg/deň.

Klinické štúdie ukázali, že užívanie riluzolu predlžuje život pacientov s ALS o 3 až 4 mesiace v porovnaní so skupinou s placebom.

Edaravone, lapač voľných radikálov, bol nedávno schválený v roku 2017 ako intravenózna infúzia s dávkou 60 mg/deň a pomáha oddialiť progresiu ochorenia [64]. Okrem týchto liekov sú pacienti liečení symptomaticky na zlepšenie kvality ich života. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne konkrétne terapie modifikujúce ochorenie.

4. Výzvy pri podávaní mozgových drog

Súčasná liečba ND pomáha skôr kontrolovať progresiu ochorenia ako odstraňovať základné príčiny. Problém neurodegenerácie leží za BBB, a to je miesto, kde väčšina týchto formulácií zlyháva.

Neschopnosť transportovať dostatočné dávky do mozgu obmedzuje úspešnú intervenciu ND. Pokročilá povaha BBB spolu so slabou permeačnou schopnosťou väčšiny, ak nie všetkých liekov, spôsobuje nedostatok vhodných možností liečby NCH.

4.1. Krvo-mozgová bariéra (BBB)

BBB bola opísaná ako difúzna bariéra, ktorá bráni látkam v krvi vstúpiť do mozgu, čo umožňuje udržiavať homeostázu a normálne fungovanie mozgu [65].

Rôzne bunky v mozgu (mozgové mikrovaskulárne endoteliálne bunky, tesné spojenia, neuróny, astrocyty a bazálne membrány) sa spájajú a vytvárajú fyzicky tesnú mozgovú kapiláru v BBB [66]. Absencia fenestrácií v endotelových bunkách mozgových kapilár obmedzuje difúziu malých molekúl a proteínov [67,68].

Endotelové bunky sú ďalej spojené s kontinuálnou bariérou cez interendoteliálne spojenia, ktoré obmedzujú transport látok rozpustných vo vode [69,70]. Okrem toho sú endotelové bunky obklopené bazálnou laminou, astrocytmi a pericytmi, čo obmedzuje prístup k molekulám liečiva z krvi do mozgu [71].

Sila tejto bariéry je doplnená o efluxné transportéry umiestnené v mozgovej kapiláre a tieto transportéry vracajú látky, ktoré vstupujú do mozgu, späť do krvného obehu [72]. Okrem toho je funkcia permeability BBB ďalej regulovaná internetovými endoteliálnymi spojeniami, čo sú proteínové komplexy zahŕňajúce tesné spojenia, medzerové spojenia a adherentné spojenia [65,73].

Molekuly, ktoré prechádzajú cez BBB, prechádzajú paracelulárnou alebo transcelulárnou cestou [73]. Fyzikálno-chemické vlastnosti zlúčenín, ktoré umožňujú ich transport cez BBB, zahŕňajú veľkosť, molekulovú hmotnosť, povrchovú aktivitu, rozpustnosť v lipidoch a náboj [74,75].

Niektoré malé molekuly (ako etanol, oxid uhličitý a barbituráty) voľne prechádzajú cez BBB pasívnou difúziou [76,77]. Receptorom sprostredkované transportné mechanizmy vrátane inzulínového transportéra, transferínreceptora a transportéra glukózy-1 (GLUT{ {4}}) [78] tiež napomáhajú transportu hydrofilných molekúl, ako sú peptidy a proteíny [76].

Okrem toho je známe, že niektoré patologické stavy narúšajú tesnosť BBB, čo umožňuje presakovanie látok do mozgu [79–82]. Napokon, použitie špecializovaných nosičov liekov, ako sú nanočastice, môže zlepšiť prepravu nákladu cez BBB. Niekoľko z týchto prípadov je diskutovaných nižšie.

4.2. Farmakokinetické princípy a ich účinky na dodávanie liečiv do mozgu

Účinnosť systematicky podávaných liekov je väčšinou určená ich farmakokinetickými charakteristikami [83]. Od bodu podania do cieľového miesta (v tomto prípade do mozgu) je trýznivá cesta, ktorá vo väčšine prípadov neuprednostňuje terapeutické molekuly.

Prvým bodom pozornosti je prítomnosť rôznych plazmatických proteínov, ktoré sú v nich zabudované. Niektoré lieky sú vysoko viazané na tieto proteíny, čím sa obmedzuje množstvo liečiva dostupného v obehu, čo v konečnom dôsledku znižuje voľné liečivo dostupné na transport do mozgu [84].

Okrem toho niektoré lieky sú eliminované hlavnými klírensovými orgánmi významnou rýchlosťou, pričom v krvnom riečisku zostáva len niekoľko. Okrem toho interakcia medzi liečivom a cieľovými bunkami obmedzuje rozsah absorpcie liečiva.

Konkrétnejšie, molekuly liečiva môžu ovplyvniť bunky, čo vedie k blokovaniu kanálov, zmene membránového potenciálu alebo dokonca k zmene bunkovej konformácie. Tento prechodný efekt môže obmedziť správanie bunky voči podanej molekule liečiva a jej absorpciu [85]. Vo všeobecnosti sú malé lipofilné molekuly liečiva vhodné na dodanie do mozgu [86].

5. Nanočastice a ich využitie pri NCH

Obmedzenia spôsobené BBB a nevýhody súčasných terapií, ako je uvedené vyššie, viedli k nenaplnenej potrebe nových terapeutických prístupov na liečbu ND [87].

Z použitých prístupov sa nanotechnológia ukázala ako bezpečná a sľubná platforma pre cielené dodávanie liečiv/génov do CNS [88,89]. Táto technológia využíva materiály v nanoúrovni, zvyčajne v rozsahu od 1 do 1000 nm, a môže interagovať s biologickými systémami. na molekulárnej úrovni [90].

Rôzne materiály, ako sú prírodné polyméry (proteíny a polysacharidy), syntetické polyméry (PLGA a PCL) a anorganické materiály (zlato, striebro a cér) boli použité na formuláciu častíc.

Nanonosiče sa ukázali ako veľmi vhodné nosiče liečiv/génov do mozgu [91]. Charakteristiky nanonosičov, ktoré z nich robia sľubnú platformu na riadenie a liečbu ND, zahŕňajú vysokú kapacitu liečiva, nízku systémovú toxicitu, zlepšenú permeabilizáciu liečiva a dobrú fyzikálnu a chemickú stabilitu [88].

Nanočastice s rôznymi veľkosťami, vlastnosťami a funkciami boli vyvinuté na dodávanie liekov do mozgu; ich formy sú uvedené na obrázku 2. Ich prienik cez BBB však závisí od veľkosti, povrchovej chémie, typu a polarity nanonosičov [92]. Okrem toho môže povrchový povlak polysorbátom pomôcť vyhnúť sa transmembránovým efluxným systémom, ako sú P-glykoproteínové pumpy [92].

Lipozomálne a polymérne nanočastice sa najviac využívajú na cielené dodávanie do mozgu kvôli ľahkej povrchovej modifikácii pomocou ligandov a peptidov prenikajúcich do buniek (CPP) [78,93–96].

Obrázok 2. Typy nanočastíc, ktoré sa najčastejšie používajú na liečbu neurodegeneratívnych porúch. SLN-tuhé lipidové nanočastice; AuNP-zlatá nanočastica, AgNP-nanočastica striebra,CeO2 NP-nanočastica oxidu céru.

Tu diskutujeme o nanočasticiach, ktoré sa najčastejšie skúmajú na riadenie ND.

5.1. Anorganické nanočastice

Kovové nanočastice si získali veľký záujem vďaka svojej schopnosti ľahko prechádzať cez BBB a akumulovať sa v mozgu [97,98]. Ich rôzne vlastnosti, ako je veľkosť, povrchové modifikácie a stabilita, môžu byť ľahko modulované pre efektívne zacielenie mozgu [98].

Napríklad kovové nanočastice sú často funkcionalizované rôznymi ligandami zacielenými na mozog, ako sú protilátky, proteíny a malé molekuly (napr. manóza), aby sa zlepšilo dodávanie liečiva do CNS.

Tieto nanočastice sú tiež široko známe pre svoje terapeutické a zobrazovacie aplikácie [99 100]. Spomedzi rôznych kovových nanočastíc sa na dodávanie do CNS najviac využívajú nanočastice zlata, striebra a céru [97] a tu sa o nich bude diskutovať.

Zlaté nanočastice (AuNP) sa vo veľkej miere používajú pri zobrazovaní a cielení CNS [101]. Ich jadro má plazmonické vlastnosti (tj schopnosť interagovať s elektromagnetickým žiarením v dôsledku prítomnosti voľných elektrónov), vďaka čomu sú ideálne na zobrazovacie aplikácie pomocou mikro-CT skenovania alebo röntgenových lúčov. AuNP lepšie absorbujú a redukujú röntgenové žiarenie ako konvenčné kontrastné činidlá, čo umožňuje vyšší kontrast a presnú vizualizáciu nanočastíc [100].

V nedávnej štúdii boli rodamín-bisotiokyanát (RITC) a poly-L-lyzín (PLL) v komplexe s 40 nm AuNP. Tieto modifikácie zvýšili absorpciu nanočastíc v ľudských mezenchymálnych kmeňových bunkách (hMSC).

Tento zlatom značený hMSC bol priamo injikovaný do mozgu potkanov a mohol byť vizualizovaný 30 minút po injekcii pomocou mikro-CT [102]. V kombinácii so sledovaním buniek a vizualizáciou preukázali AuNP veľký potenciál pri zacielení a degradácii agregátov amyloidov v podmienkach in vitro [103]. Apolipoproteín E3 (ApoE3) konjugovaný s jadrom AuNP podporil ich interakciu s amyloidnými agregátmi a zvýšil penetráciu do mozgu.

Kurkumín sa použil ako sonda na sledovanie týchto AuNP. Po naviazaní amyloidových agregátov a ApoE{0}}AuNP sa povrchová plazmónová rezonancia (SPR) AuNPs použila na disociáciu amyloidných agregátov o 60 % [104]. V inej štúdii boli AuNPs povrchovo modifikované exozómami zameranými na mozog pre efektívnejšie a lepšie dodanie mozgu [105].

Subcelulárna veľkosť, jedinečné fyzikálno-chemické a optické vlastnosti závislé od veľkosti, prispôsobivosť a biokompatibilita z nich robí vhodné nosiče pre dodávanie malých molekúl a biomakromolekúl cielené na mozog [106].

V inej správe nanočastice zlata diferencovali myšacie embryonálne kmeňové bunky na dopaminergné neuróny [107]. Nanočastice striebra (AgNP) sa tiež skúmali na dodávanie liekov zacielených na mozog.

Po intraperitoneálnej injekcii sa AgNP dostali a nahromadili v hipokampe, o ktorom je známe, že je podstatnou oblasťou pre ND [108]. Zistilo sa, že dávka 5 µg/ml týchto nanočastíc by mohla vyvolať zápalovú a neurodegeneratívnu odpoveď génovej expresie v nervových bunkách myší [98, 109].

AgNP sa použili na dodanie nespočetného množstva liekov do mozgu, od alisertibu na glioblastóm [106] až po antiamébové lieky na liečbu améb požierajúcich mozog [110].

Iná štúdia zdôraznila protizápalové a antioxidačné vlastnosti AgNP s citrátovým uzáverom na mikroglie, imunitné bunky mozgu. Tieto AgNP boli špecificky absorbované mikrogliami, čo následne viedlo k expresii enzýmov, ktoré redukovali reaktívne formy kyslíka a mali protizápalové vlastnosti. 111].

Nevýhodou AgNP je však ich mechanizmus vstupu do mozgu, ktorý zahŕňa narušenie BBB oslabením tesných spojení.

Zdá sa tiež, že vyvolávajú neuronálnu degeneráciu a nekrózu akumuláciou inertného striebra v mozgu počas určitého obdobia [112–114]. Nanočastice oxidu céru sú najznámejšie pre svoju úlohu pri znižovaní foriem kyslíka (ROS), spojených so smrťou neurónov a ND. Prechod oxidačných stavov medzi Ce+3 a Ce+4 je dôvodom vynikajúcich antioxidačných vlastností, ktoré tieto nanočastice vykazujú [115].

Ukázalo sa, že tieto nanočastice spomaľujú apoptotický účinok neurónových buniek ADin tým, že menia dráhu prenosu signálu neurotrofického faktora odvodeného od mozgu a ukázali potenciál na zníženie A-agregácie v kombinácii s povlakmi PEG alebo chelátormi kovov [116].

Okrem toho nanočastice oxidu céru účinne vychytávali peroxydusitan ROS v modeloch ischemickej mŕtvice a obnovili motorickú funkciu končatín v modeloch s roztrúsenou sklerózou a ALS-myšími modelmi [117].

Nedávno bolo zdokumentovaných niekoľko formulácií na báze nanočastíc s potenciálom neurogenézy. Zavvari a kol., 2020 skúmali účinnosť neurogenézy nanočastíc oxidu ceričitého (CeO2).

Tvrdili, že podanie jednej dávky nanočastíc Ce02 stačí na spustenie neurogenézy v oblasti hipokampu. Je to spôsobené protizápalovou a neuroregeneračnou schopnosťou oxidu céru [118].

For more information:1950477648nn@gmail.com