Zhrnutie o starnutí – teórie, mechanizmy a vyhliadky do budúcnosti 4. časť

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

(1) Kalorické obmedzenie

Na rozdiel od toho, čomu by ste chceli veriť farmaceutické spoločnosti, stále neexistuje spôsob, ako oddialiť starnutie, a to ani len nepatrne, a dlho hľadaná Fontána mladosti (Grene, 2010) je dodnes nepolapiteľná. Niektoré z účinkov starnutia sa však dajú oddialiť. Napríklad starnutie pokožky možno minimalizovať znížením vystavenia slnku (Kimlin a Guo, 2012) a už od 30-tych rokov je známe, že obmedzenie kalórií (kalorické obmedzenie, CR) môže predĺžiť životnosť laboratórnych zvierat (McCay, 1935). .bioflavonoidyNiektorí predpokladali, že je to spôsobené zvýšenou tvorbou voľných radikálov v mitochondriách, čo spôsobuje sekundárnu indukciu zvýšenej antioxidačnej obrannej kapacity (Shimokawa a Trindade, 2010), zatiaľ čo iní naznačujú, že obmedzená dostupnosť živín núti metabolizmus podstupovať optimalizácia (de Magalhaes, 2013). Vzhľadom na pozorovania uskutočnené na myšiach sa iní domnievajú, že genetický program sa možno „spomalil“, čím nepriamo ovplyvňuje starnutie (de Magalhaes a Church, 2005). Okrem toho, pretože CR tiež indukuje rôzne zmeny, a to ako na hormóne (Kim a kol., 2015; Masoro a kol., 1992), tak na úrovni proteómu (Baumeier a kol., 2015), kalorická reštrikcia sa uznáva ako jediná terapia schopná potenciálneho oneskorenia starnutia. Na obr. 10 sú zvýraznené zjednodušené pohľady na komplexné metabolické dráhy, ktoré regulujú dlhovekosť cicavcov.

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

(2) Terapia kmeňovými bunkami

O kmeňových bunkách sa v širokej verejnosti neustále šíri a táto sláva je úplne zaslúžená. Ukázalo sa, že tieto bunky sú životaschopným riešením zdravotných problémov od slepoty (Nazari et al., 2015) a regenerácie nervov (Faroniet al., 2013) až po obnovu pečene (Christ et al., 2015), ako aj potenciálne terapie. pri pohybových poruchách (Mochizuki a kol., 2014) a iných ochoreniach súvisiacich s vekom, menovite pri svalových dystrofiách (Bose a Shenoy, 2016) a zhoršení stavu kože (Peng a kol., 2015). Potom nie je prekvapujúce, že kmeňové bunky boli ponúkané ako potenciálne spôsoby liečby chorôb starnutia a omladzovania. Nedávno Liu a spolupracovníci oznámili použitie plazmy bohatej na krvné doštičky na obnovenie starnutia kmeňových buniek u myší SAMP8 (Liu et al., 2014) a predpokladali, že omladenie línie by sa dalo dosiahnuť transplantáciou obnovených kmeňových buniek v starších jedincov, ktoré by sa mohli uplatniť pri liečbe ochorení súvisiacich s vekom. Experimentálne štúdie tiež naznačili, že CR uplatňuje svoj vplyv na dynamiku a životaschopnosť kmeňových buniek zvýšením zachovania odolnejšej populácie v rôznych výklenkoch kmeňových buniek v telesných tkanivách (prehľad inde (Mazzoccoli et al, 2014). Napriek tomu existuje žiadny priamy dôkaz o tom, že terapie proti starnutiu založené na kmeňových bunkách budú fungovať, a predtým, ako bude takáto liečba dostupná, je potrebné plne porozumieť mechanizmom účinku. Hoci sa vyčerpanie kmeňových buniek považuje za dôležitú úlohu pri starnutí, zostáva do značnej miery neznáme, či pokles funkcie kmeňových buniek počas starnutia ovplyvňuje dlhovekosť (Signer Robert a Morrison Sean, 2013) a presné chápanie mechanizmov je stále nejasné (Oh a kol., 2014), hoci v somatických kmeňových bunkách má sa predpokladá, že mitochondriálny metabolizmus je dôležitým regulátorom starnutia (Ahlqvist et al, 2015). Okrem toho zostáva množstvo technických problémov. Zber a/alebo príprava kmeňových buniek zostáva neistou Namáhavý proces (de Magalhåes, 2013) a v prípade indukovaných pluripotentných kmeňových buniek je potrebné urobiť pauzu a zistiť, či jemné rozdiely medzi týmito a embryonálnymi kmeňovými bunkami môžu ovplyvniť ich výskumné aplikácie aj terapeutický potenciál (Robinton a Daley, 2012).kúpiť cistancheAplikácie kmeňových buniek sú veľmi v plienkach a je potrebné ďalej skúmať, konkrétne na tkanivovo špecifickej úrovni, kde variácie v mechanizmoch a signálnych dráhach môžu priniesť významné výnimky v oddialení procesu starnutia.

Cistanche môže proti starnutiu

(3) Prelomenie VEKOV

Intervenčné štúdie jasne preukázali, že vysoký príjem AGE pozitívne koreluje s poškodením tkaniva a že mu možno predísť obmedzením AGE v strave (Feng a kol., 2007; Poulsen a kol., 2013; Van Puyvelde a kol., 2014). Dôkazom toho je aj nízkokalorický príjem opísaný v mnohých štúdiách storočných ľudí (Martin a kol., 2013; Redman a Ravussin, 2011; Weiss a Fontana, 2011). Študovalo sa aj to, či samotná nízkokalorická strava alebo obsah AGE môže ovplyvniť starnutie a na zvieracích modeloch sa ukázalo, že vysoké hladiny AGE v strave s vysokým obsahom CR konkurujú výhodám CR prostredníctvom mechanizmu, ktorý zostal neistý ( Cai a kol., 2008).

Mnohé farmakologické látky boli tiež študované ako blokátory zosieťovacích reakcií vedúcich k AGE alebo ako blokátory ich pôsobenia, ako je aminoguanidín (Thornalley, 2003), benfotiamín (Stirban et al., 2006), aspirín (Urios et al. 2007). , metformín (Ishibashi et al., 2012) a inhibítory systému renín-angiotenzín (Zhenda et al., 2014).cistanchSpomedzi týchto zlúčenín si ALT-711 získal veľkú pozornosť verejnosti ako produkt novej generácie proti starnutiu. Pôsobí katalytickým prerušením AGE krížových väzieb a výskum zdôraznil jeho potenciál pri zmierňovaní mnohých stavov súvisiacich s vekom, ako je srdcové zlyhanie (Little a kol., 2005), diabetická nefropatia (Thallas-Bonke a kol., 2004), diabetes typu II. Freidja a kol., 2012) a ventrikulárna a vaskulárna tuhosť súvisiaca s vekom (Steppan a kol., 2012).

Napriek rozsiahlemu výskumu a hoci niektoré z týchto látok sú v predklinických skúškach, úplné účinky a vedľajšie účinky týchto liekov sú stále neznáme a môže trvať dlho, kým sa ktorákoľvek z týchto zlúčenín ukáže ako bezpečná a účinná látka. s terapeutickými účinkami proti AGES a/alebo ich účinkom (Luevano-Contreras a Chapman-Novakofski, 2010).

Nedávno bolo cvičenie opísané ako sľubná cesta na zlepšenie účinkov AGE.cistanche AustráliaTieto správy sú však zriedkavé a smer kauzality medzi toleranciou cvičenia a AGE nie je vždy jasný. Napríklad Hartog a kol. (2011) popisujú, že prerušenie AGE má pozitívny vplyv na toleranciu cvičenia a srdcovú funkciu, ale Delbin a kol. (2012) predpokladajú, že samotné cvičenie môže viesť k zníženiu AGE a následne zlepšiť vaskulárne schopnosť reagovať. Mechanizmus interakcie ako taký zostáva nejasný, hoci určite existuje a je potrebný ďalší výskum.

(4) Hormonálne terapie

Po zistení, že pacienti s deficitom GH a IGF-1 vykazujú známky skorého starnutia (Anisimov a Bartke, 2013; Vanhooren a Libert, 2013), sa rastový hormón začal používať ako liečba proti starnutiu. je istý dôkaz, že ľudský GH má priaznivé účinky na starších ľudí (Taub a kol., 2010) a doplnky HGH sa podieľajú na náraste svalovej hmoty a libida, ako aj na posilňovaní imunitného systému (de Magalhaes, 2013). Bohužiaľ, podobne ako mnohé iné produkty proti starnutiu, nesplnil očakávania, čiastočne kvôli negatívnym vedľajším účinkom, ako sú zmeny v zložení tela a metabolizmu (Carroll et al., 1998), vysoký krvný a intrakraniálny tlak. (Malozowski a kol., 1993) a diabetes (Lewis a kol., 2013). Existujú tiež obavy, či by hGH mohol stimulovať rakovinu, najmä u pacientov s existujúcimi malígnymi alebo premalígnymi nádormi (Clayton et al., 2011). Všeobecný konsenzus ako taký je, že jeho použitie ako terapeutického činidla proti starnutiu je nerozvážne (Liu et al, 2007). Je potrebný ďalší výskum na vyhodnotenie akýchkoľvek možných škodlivých účinkov a zabezpečenie jeho bezpečného použitia ako terapeutického činidla.

(5) Antioxidanty

S cieľom bojovať proti ROS Eq. (1)-(4) a ich účinky na lipidy (Sharma a kol., 2012), proteíny (Youle a Van Der Bliek, 2012) a nukleové kyseliny (Ray a kol., 2012), bunky vykazujú celý rad endogénnych antioxidačné systémy, ďalej zosilnené vstupom z kofaktorov a požitím exogénnych antioxidantov (Rahman, 2007). Mnohé z nich možno buď syntetizovať alebo extrahovať a následne vyčistiť a potom predať (de Magalhaes, 2013).cistanche benefityMedzi najbežnejšie antioxidanty patria vitamíny A, C a E, ako aj koenzým Q0, ktorý je vo veľkej miere propagovaný v krémoch na tvár (Prahl et al., 2008), ale zistilo sa, že je účinný aj pri ochrane mitochondrií. respiračná funkcia u starých potkaních kostrových (Sugiyama a kol., 1995) a srdcových svalov (Park a Prolla, 2005). Niektoré štúdie však odhalili, že antioxidanty ako také neodďaľujú proces starnutia, ale skôr prispievajú k predlžovaniu dlhovekosti (Holloszy, 1998). Napríklad vitamín C sa ukázal ako neúčinný pri predlžovaní dĺžky života u myší, čiastočne preto, že akékoľvek pozitívne prínosy boli kompenzované kompenzačným znížením endogénnych ochranných mechanizmov, čo v konečnom dôsledku neviedlo k žiadnemu čistému zníženiu nahromadeného oxidačného poškodenia (Selman et al. ,2006). Napriek týmto údajom sú antioxidanty opakovane oslavované ako zázračné lieky proti starnutiu a často sa nachádzajú v doplnkoch stravy (Bailey et al., 2013; Wolfe a Liu, 2007). Zvýšená komercializácia týchto produktov by mala byť znepokojujúca, pretože nielen veľké kohortové štúdie ukázali, že doplnky stravy neovplyvňujú úmrtnosť ani pozitívne, ani negatívne (Park et al.2011), ale tiež sa preukázalo, že sa podieľajú na zrýchlenom rozvoji rakoviny. u myší (Sayin et al., 2014). Navyše, vysokodávkové antioxidačné doplnky môžu v skutočnosti spôsobiť viac škody ako úžitku (Bjelakovic a kol., 2004, 2008; Combet a Buckton, 2014), čiastočne kvôli skutočnosti, že, ako už bolo spomenuté, nízke hladiny ROS môžu byť prospešné a môže mať pozitívnu úlohu v dĺžke života (Lee a kol., 2010). Preto, hoci nízkodávkované zmesi antioxidantov môžu mať niekedy priaznivý účinok (Gutteridge a Halliwell, 2010), odráža sa to najmä (ak nie len) u tých členov populácie, ktorých strava a životný štýl vedú k nedostatku mikroživín (Shenkin, 2013).

Celkovo existuje len málo dôkazov o tom, že antioxidanty majú schopnosť oddialiť starnutie a tieto sú možno vhodnejšie na použitie v alternatívnych aplikáciách, ako sú funkčné zložky v potravinových systémoch na zníženie oxidačných zmien (Samaranayaka a Li-Chan, 2011) a „kozmeceutiká“. (Bogdan Allemann a Baumann, 2008). Príjem antioxidantov by teda mal nastať vtedy a len vtedy, keď sú suplementované v našej strave, nie tabletami alebo tabletkami (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Terapie založené na teloméroch

Ak predlžovanie telomér môže zvýšiť kapacitu bunkovej proliferácie in vitro (Ramunas et al., 2015) a zodpovedá za zvrátenie degenerácie tkaniva u myší (Jaskelioffet al, 2011), potom existuje možnosť použitia na zmiernenie rýchlosti starnutia. To je určite základný koncept, ktorý stojí za komercializáciou súprav na meranie telomér niektorými spoločnosťami (Wolinsky, 2011), ktorých cieľom je odhadnúť biologický vek jednotlivcov a do určitej miery aj riziko vzniku chorôb spojených so skracovaním telomér, ako napr. ateroskleróza (Samani a kol., 2001), koronárne srdcové choroby (Ogami a kol., 2004) a cirhóza pečene (Wiemann a kol., 2002). Napriek mediálnemu humbuku (Geddes a Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011) by ste sa mohli lepšie pozrieť do kalendára, pretože existuje len málo dôkazov na podporu tvrdenia, že meranie telomér poskytuje lepší odhad biologického vek ako chronologický vek (de Magalhaes, 2013). Farmaceutické spoločnosti však vyvíjajú úsilie pri vývoji terapií na báze telomeráz. Jeden prírodný produkt aktivátora telomerázy, TA-65@, je už dostupný (Harley et al, 2011) a hoci sa mu nepodarilo predĺžiť životnosť, priniesol zjavnú pozitívnu prestavbu imunity a priaznivé účinky na metabolizmus a kosti. a kardiovaskulárne zdravie (Harley et al, 2013).

Avšak protichodné dôkazy (Cheung a kol., 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda a kol., 1998) a zistenie, že myši nadmerne exprimujúce telomerázu nežijú dlhšie (de Magalhaes a Toussaint, 2004) sú silnými dôvodmi urobiť prestávku ohľadom takýchto terapií. Navyše expresia telomerázy je už dlho spojená s podporou rastu nádorov a bunkovej proliferácie (Peterson et al., 2015), a preto existuje oprávnená obava, že použitie aktivátorov telomerázy môže zvýšiť riziko vzniku rakoviny.

(7) Terapie, ktoré prídu

Existujú rôzne prístupy, ktoré priniesli sľubné počiatočné výsledky v oddialení starnutia. Jedným z takýchto prístupov je použitie rapamycínu. Ide o imunosupresívum, ktoré sa bežne používa na prevenciu odmietnutia orgánu (Dumont a Su, 1996). Preukázalo sa, že rapamycín predlžuje maximálnu dĺžku života u cicavcov, nie je však jasné, či liek spomaľuje starnutie cicavcov alebo či má izolovaný účinok na dlhovekosť potláčaním rakoviny, ktorá je hlavnou príčinou smrti u kmeňov myší (Ehninger a kol., 2014) a ukázalo sa, že predlžuje životnosť myší, pričom má obmedzené účinky na starnutie (Neff a kol., 2013). Rapamycín pôsobí tak, že inhibuje komplexnú dráhu nazývanú cieľ rapamycínu (TOR) a konkrétnejšie cez cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR), kinázu v kľúčovom signálnom uzle, ktorá agreguje a integruje informácie týkajúce sa stimulácie extracelulárneho rastového faktora, živín dostupnosť a zásoby energie (Ehninger et al., 2014) (obr. 10). Táto zlúčenina však vykazuje závažné vedľajšie účinky, ako je nefrotoxicita (Murgia a kol., 1996), trombocytopénia (pokles krvných doštičiek) (Sacks, 1999 a hyperdy slipidémia (zvýšené hladiny lipidov) (Stallone et al., 2009). V dôsledku toho sa v súčasnosti rôzne laboratóriá a spoločnosti zameriavajú na špecifickejšie uzly tejto dráhy, aby vyvinuli lieky proti starnutiu bez vedľajších účinkov rapamycínu (de Magalhaes et al, 2012).

Zdá sa, že gén klotho, ktorý kóduje jeden membránový proteín a jeden sekretovaný transkript, ktorý pôsobí ako cirkulujúci hormón, ovplyvňuje starnutie, pretože mutácie v tomto géne viedli k zrýchlenému starnutiu u myší, ako aj k nízkej úrovni expresie (Kuroo et al. .,1997). Nadmerná expresia klotho zase predĺžila životnosť asi o 30 percent (Kurosu et al., 2005). Mechanizmus účinku tohto génu zostáva do značnej miery neznámy, ale dôkazy poukazujú na signálne dráhy inzulín/IGF-1 a môžu sa tiež podieľať na metabolizme vápnika a v endokrinnom systéme vitamínu D (Tsujikawa et al., 2003). Okrem toho bol resveratrol opísaný aj ako induktor expresie klotho (Hsu et al., 2014). Vďaka týmto údajom je zapojenie génu klotho do starnutia dosť pravdepodobné, aj keď je potrebná ďalšia práca na potvrdenie tohto tvrdenia a objasnenie mechanizmov zapojených do tohto procesu pre tento a ďalšie gény, ktoré sa podieľajú na procese starnutia (ElSharawy et al. .2012: Hackl a kol. 2010; Klement a kol., 2012; Zhong a kol., 2015). Takéto rozsiahle znalosti by umožnili účinné génové terapie založené na modulácii týchto génov súvisiacich so starnutím, a tým by predĺžili životnosť.

Ukázalo sa tiež, že suplementácia prekurzormi oxidovanej formy bunkového nikotínamid adenín dinukleotidu (NAD plus) predlžuje životnosť a zachraňuje fenotypy predčasného starnutia u háďatiek (Fang Evandro et al., 2014) a myší (Scheibye-Knudsen et al., 2014; Zhang et al., 2016). Stratégie zamerané na zachovanie bunkového NAD teda môžu viesť k zlepšeniu dĺžky života cicavcov, aj keď sa ešte len uvidí, či suplementácia prekurzorom NADH v skutočnosti prinesie celkové zdravotné výhody v starnúcej ľudskej populácii.

Snáď najfuturistickejšou terapiou proti starnutiu – aspoň v našej kolektívnej predstavivosti je nanotechnológia, čo môže byť čiastočne spôsobené knihou, v ktorej bol tento termín vytvorený, Engines of Creation (Drexler, 1996), ktorá okamžite vyvoláva predstavy maličké, veľmi zložité nanostroje alebo nanoboty, niekedy označované aj ako nanity. Nanotechnológia má veľa sľubov a očakávaní v širokej škále aplikácií. Napriek tomu biomedicínske aplikácie, vrátane boja proti starnutiu nanotechnológií, zahŕňajú úroveň technologického pokroku, ktorý je určite na dosah, aj keď ešte nie je dostupný. Boli podniknuté prvé kroky do tohto odvážneho nového sveta a nedávno bol navrhnutý inteligentný systém, ktorý kladie základy pre budúci vývoj nových terapií proti starnutiu. Toto nanozariadenie pozostáva z nanočastíc oxidu kremičitého, ktoré môžu selektívne uvoľňovať liečivá v starých ľudských bunkách (Agostini et al, 2012) a má obrovský potenciál pri liečbe nespočetných chorôb, konkrétne rakoviny alebo Alzheimerovej choroby. Existuje teda prísľub, že podobné nanoštruktúry budú schopné riadiť chemické reakcie, ktoré sú schopné spomaliť alebo dokonca zvrátiť starnutie, a to zvrátením chemických reakcií a poškodenia, ku ktorému dochádza pri starnutí. Čoskoro.

6. Závery

1. Biologické starnutie, nazývané starnutie, je jedným z najzložitejších biologických procesov. Teórie starnutia sú vo všeobecnosti klasifikované buď ako programové teórie, alebo ako teórie poškodenia. Nedávno sa objavili kombinované teórie, v ktorých sa proces starnutia považuje za komplexnejší a globálnejší, ale definitívne dôkazy sú stále v nedohľadne.

2. Zložitosť procesu starnutia viedla k poznaniu, že integračný

Tento prístup je potrebný na lepšie pochopenie mechanizmov starnutia. V tomto ohľade môže omika-genomika, transkriptomika, proteomika, lipidomika a metabolomika zohrávať kľúčovú úlohu pri objasňovaní komplexných, vzájomne prepojených zmien, ktoré prebiehajú na rôznych úrovniach biologickej hierarchie počas starnutia, hoci súčasné poznatky tieto molekulárne interakcie sú stále veľmi obmedzené.

3. Starnutie nie je nevyhnutným osudom všetkých organizmov a možno ho oddialiť.

V posledných desaťročiach sa zvýšil počet dôkazov, ktoré ukazujú, že starnutie nie je nezvratný proces. Okrem toho sme teraz zasvätení do množstva mechanizmov, ktoré umožňujú značné predĺženie životnosti.

Väčšina hlásených mechanizmov predlžovania života bola pozorovaná v jednoduchších 4.]

organizmov a tieto sa ešte musia preukázať ako životaschopné terapie proti starnutiu u ľudí. Navyše tieto neznižujú jeden z charakteristických znakov starnutia, kognitívneho poškodenia. (5)Výskum starnutia prekvitá, ale biogerontológovia si musia byť vedomí tejto vzájomnej prepojenosti, ktorá nezriedka zahmlieva primárnu príčinu (príčiny) starnutia a výrazne obmedzuje schopnosť dospieť k platným a konečným záverom.

Tento článok je prevzatý z rukopisu Aging Res Rev. Author; k dispozícii v PMC 7. júna 2018.