Akútne poškodenie obličiek u stredne ťažkých a ťažkých pacientov s COVID-19: Správa o dvoch univerzitných nemocniciach

Pacienti a metódyUskutočnila sa retrospektívna štúdia zahŕňajúca dospelých pacientov s AKI a akútnych-on-chronickýchochorenie obličiek(ACKD) prijatý do dvoch urgentných univerzitných nemocníc v Rumunsku, „Sf. Ioan' Emergency Clinical Hospital Bukurešť a 'Sf. Núdzová klinická nemocnica Apoštola Andreja Konstanca medzi 1. novembrom 2020 a 30. aprílom 2021 (6 mesiacov). Obe nemocnice boli určené na príjem pacientov infikovaných SARS-CoV-2. Okrem toho, keďže ide o jediné nemocnice určené pre COVID v geografickej oblasti s pohotovostnými nefrologickými oddeleniami a možnosťou poskytovať RRT 24/7, pacienti s infekciou SARS-CoV-2 ajobličkovésa prednostne orientovali na tieto zdravotnícke zariadenia. Údaje o pacientovi. Informácie pre štúdiu boli získané z elektronických databáz týchto dvoch nemocníc. Zhromažďovali sme demografické údaje (vek, pohlavie, komorbidity), laboratórne nálezy súvisiace s infekciou SARS-CoV-2 [kompletný krvný obraz, rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR), C-reaktívny proteín (CRP), sérový interleukín-6 (IL-6 ), prokalcitonín (PCT), d-diméry, feritín] alebo nafunkcie obličiek[močovina v krvi a kreatinín (Cr)]. Pri analýze boli použité maximálne hodnoty týchto parametrov s výnimkou počtu lymfocytov, pre ktoré sme použili najnižšie hodnoty počas hospitalizácie. Závažnosť pneumónie COVID-19 bola hodnotená rádiológom v percentách postihnutého pľúcneho parenchýmu (PAPP) na počítačovej tomografii hrudníka (CT). Bola zaznamenaná potreba a typy suplementácie kyslíkom. Údaje týkajúce sa liečby (antivirotiká, imunomodulátory, RRT) a výsledku (zotaveniefunkcie obličiekalebo smrť) boli tiež analyzované v štúdii. Krvné a močové testy boli vykonané podľa rovnakých techník a výsledky mali rovnaký referenčný rozsah v oboch reportujúcich nemocniciach.

AKT. Diagnosis of AKI was established according to KDIGO 2012 criteria (10): increase in serum Cr ≥0.3 mg/dl within 48 h and/or increase of >1,5-násobok predchádzajúcich hodnôt za posledných 7 dní. Hoci bol zaznamenaný, výdaj moču nebol diagnostickým kritériom na zaradenie. AKI bola klasifikovaná podľa etiologických kritérií (prerenálna vs. vnútorná AKI) a tiež podľa načasovacích kritérií (AKI pri prijatí vs. AKI získaná v nemocnici). Pacienti s predtým diagnostikovanou chronickouochorenie obličiek(CKD) boli klasifikované ako akútne-on-chronické-ochorenie obličiek(ACKD). Obnovafunkcie obličiekbol považovaný za celkový, keď sa hladiny Cr v sére vrátili na normálne hodnoty (u pacientov s AKI) alebo keď sa vrátili na východiskové hodnoty pred prijatím (u pacientov s ACKD). Aby sme vyhodnotili vplyv asociácie AKI-COVID-19 na výsledok pacienta, analyzovali sme vzťahy medzi závažnosťou a načasovaním AKI a rôznymi parametrami súvisiacimi so závažnosťou COVID-19.

Vyhlásenie o etickom schválení. Boli informované etické komisie z oboch nemocníc a súhlasy so štúdiou č. 4925/09.03.2021 (Nemocnica sv. Ioana) a číslo 30846/7.06.2021 (Nemocnica sv. Apoštola Andreja). Všetci pacienti si prečítali a podpísali písomný súhlas so zaradením do štúdie.Štatistická analýza. Všetky údaje boli analyzované pomocou IBM SPSS Statistics 25 (IBM, Corp.). Kvantitatívne premenné boli testované na normálnu distribúciu pomocou Shapiro-Wilkovho testu a boli vyjadrené ako priemery so štandardnými odchýlkami alebo mediány s medzikvartilovými rozsahmi. Kvalitatívne premenné boli vyjadrené ako počty alebo percentá. Kvantitatívne premenné boli testované pomocou Mann-Whitney U/Kruskal-Wallis H/Jednocestných testov ANOVA podľa ich distribúcie. Kvalitatívne premenné boli testované pomocou Pearsonových Chi-square testov/Fisherových exaktných testov. Logistické/multinomiálne regresné modely sa použili na výpočet pomerov šancí (OR) pre možné rizikové faktory v tejto štúdii (skontrolovala sa platnosť modelov, správnosť zhody, multikolinearita a linearita pre kvantitatívne premenné).

Výsledky

Po vylúčení obštrukčných foriem AKI bolo do štúdie zaradených 268 pacientov (priemerný vek 72,28 rokov, 169 mužov); 157 malo AKI a 111 ACKD. Charakteristiky pacientov sú zdokumentované v tabuľke I. Vysoký bol výskyt pridružených komorbidít, najmä hypertenzie (79,1 percenta), ochorenia koronárnych artérií (58,2 percenta), chronického srdcového zlyhania (56 percent) a diabetes mellitus (42,5 percenta); 217 pacientov malo prerenálnu AKI (80,97 percenta) a 51 pacientov malo vnútornú AKI (19,03 percenta). RRT bola potrebná u 32 pacientov (11,94 percent) (tabuľka I).

Podľa KDIGO kreatinínových kritérií bolo 81 pacientov (30,22 percenta) v štádiu 1, 79 (29,47 percent) v štádiu 2 a 108 (40,29 percent) v štádiu 3. Analýza vzťahu medzi štádiami KDIGO a markermi závažnosti COVID-19 ( Tabuľka II) sme v univariačnej analýze zistili, že hodnoty CRP, ESR, fibrinogénu a lymfocytov sa medzi štádiami KDIGO významne nelíšili, ale pacienti v štádiu 3 mali významne vyšší PAPP (medián, 75 percent) a feritín (medián, 1 679 ng/ ml) v porovnaní s pacientmi v štádiu 1 [postihnuté pľúca (medián, 50 percent), feritín (medián, 1 014 ng/ml) (P<0.05)]. patients="" with="" stage="" 1="" had="" significantly="" lower="" values="" of="" il‑6="" (median,="" 64="" pg/ml)="" in="" comparison="" with="" patients="" in="" stage="" 2="" (median,="" 157.4="" pg/ml)="" or="" patients="" with="" stage="" 3="" (median,="" 310="" pg/ml)=""><0.001). patients="" with="" stage="" 1="" were="" more="" frequently="" without="" the="" need="" of="" oxygen="" or="" needed="" supplementation="" on="" mask="" (40="" or="" 40.5%,="" respectively),="" while="" patients="" with="" stage="" 3="" needed="" more="" frequent="" continuous="" positive="" airway="" pressure="" (cpap)="" or="" invasive="" mechanical="" ventilation="" with="" endotracheal="" intubation="" (eti)="" (51.3="" or="" 54.8%,="" respectively)=""><0.001). there="" was="" a="" gradual="" increase="" in="" pct="" between="" aki="" stages,="" patients="" with="" stage="" 1="" having="" significantly="" lower="" values="" of="" pct="" (median,="" 0.235="" ng/ml)="" in="" comparison="" to="" patients="" with="" stage="" 2="" (median,="" 0.825="" ng/ml)="" or="" stage="" 3="" (median,="" 2.39="" ng/ml),="" the="" differences="" between="" stages="" 2="" and="" 3="" being="" also="" significant=""><0.001). in="" addition,="" patients="" in="" stage="" 3="" kdigo="" were="" more="" frequently="" admitted="" to="" the="" icu="" than="" those="" in="" stage="" 1="" (55="" vs.="" 14.4%;=""><0.001). nevertheless,="" a="" multinomial="" regression="" model="" using="" ferritin,="" papp,="" il‑6="" and="" pct="" was="" tested,="" but="" the="" model="" was="" not="" significant="" (p="0.068)," therefore="" no="" variables="" could="" be="" used="" to="" predict="" the="" kdigo="" stages="" (table="">

CISTANCHE ZLEPŠÍ OCHORENIE OBLIČIEK/OBLIVÍN

Celkovo počas hospitalizácie zomrelo 135 pacientov (50,37 percenta). U tých, ktorí prežili, úplné zotaveniefunkcie obličiekpo epizóde AKI bola registrovaná u 73 pacientov a čiastočné zotavenie u 52 pacientov; 8 pacientov sa počas hospitalizácie stalo závislými od hemodialýzy (HD). Analýza vzťahu medzi obnovoufunkcie obličieka markerov závažnosti COVID-19 (tabuľka III), zistili sme, že hladiny PCT, d-dimérov a načasovanie AKI sa medzifunkcie obličiekzotavovacie skupiny (P<0.05); as="" such,="" patients="" with="" no="" recovery="" of="">funkcie obličiek(HD-závislosť) mali signifikantne vyššie hodnoty PCT (medián, 7,43 ng/ml) a hladín d-diméru (medián, 7,98 µg/ml) v porovnaní s pacientmi s úplným zotavením [PCT (medián, 0. 26 ng/ml), d-dimér (medián, 1,99 µg/ml)] alebo pacienti s čiastočným zotavením [PCT (medián, 0,33 ng/ml), d-dimér (medián, 2,03 µg/ml ) (P<0.05)]. patients="" with="" partial="">funkcie obličiekzotavenie významne súviselo s AKI získanou v nemocnici (53,8 percenta vs. 35,5 percenta; P=0,023) (tabuľka III). V multinomiálnom regresnom modeli (s celkovým zotavením ako referenciou) (tabuľka IV) mali významnú predpoveď len hladiny d-diméru (P=0.011), čo ukazuje, že zvýšenie hladín d-diméru o 1 jednotku zvyšuje pravdepodobnosť, že sa neobnovífunkcie obličieko 1,128 krát (95 percent CI, 1,028-1,237).

Antiviral therapy including remdesivir, favipiravir, remdesivir + favipiravir or lopinavir/ritonavir was recommended in 171 patients, and immunomodulators (anakinra, tocilizumab or both) in 136 patients (Table I). Statistical analysis (Table V) showed that patients treated with antivirals developed AKI during hospitalization significantly more frequently than those without antivirals (73.5% vs. 59.5%; P=0.027), but no significant relationship was found between the presence of antiviral therapy and KDIGO stages or dialysis requirement (P>0.05). Pacienti bez imunomodulačnej liečby mali signifikantne vyššiu potrebu RRT v porovnaní s tými, ktorí dostávali túto liečbu (53 percent vs. 34,4 percent; P=0.048) (tabuľka V).

In 185 patients (69.02%), AKI was diagnosed at admission; 83 patients (30.97%) developed AKI episode during hospitalization. There was no significant difference between the two groups regarding age, comorbidities frequencies, levels of PCT, IL‑6, ferritin and d‑dimers, nor regarding etiology of AKI or period between COVID‑19 onset symptoms and hospital admission (P>0.05). Namiesto toho sme zistili, že pacienti s AKI pri prijatí mali v anamnéze častejšie predchádzajúce CKD (79,3 percenta vs. 20,7 percenta; P=0.003) a tiež významne vyššiu potrebu RRT (90,6 percenta vs. 66,1 percenta; P=0.004). Pacienti s AKI získanou v nemocnici mali signifikantne vyššiu PAPP na CT-skenovaní (medián, 75 percent oproti 50 percentám) (P<0.001) (table="" vi).="" using="" a="" logistic="" regression="" model,="" it="" was="" shown="" that="" the="" values="" of="" papp="" on="" ct‑scan="" had="" a="" significant="" prediction="" value=""><0.001) (table="" vi);="" each="" increase="" of="" a="" percentage="" unit="" in="" affected="" lung="" increased="" the="" odds="" of="" having="" aki="" during="" hospitalization="" by="" 1.027="" times="" (95%="" ci,="">

Diskusia

Všeobecné dáta. V tejto retrospektívnej analýze sme sa zamerali na identifikáciu vplyvu faktorov súvisiacich s COVID-19 na závažnosť, načasovanie a výsledok AKI. Naša kohorta pozostávala z 268 dospelých pacientov infikovaných SARS-CoV-2 s AKI, buď prítomných zmomentom prijatia alebo sa vyvinul počas hospitalizácie. V literatúre sa hovorí o možnom riziku ťažších foriem ochorenia, ak sa vírus naočkuje po očkovaní, aležiadny z pacientov zaradených do štúdie nebol pred hospitalizáciou očkovaný (11). Väčšina našich pacientov boli starší ľudia (v priemere 72,28 rokov), mužského pohlavia a niesli značnú záťaž komorbidít, údaje sú podobné ako v iných správach (6,12,13). Celkovo 69,77 percent malo AKI v štádiu 2 a 3 KDIGO; Ukázalo sa, že AKI v kontexte COVID-19 je závažnejšia v porovnaní s inými etiológiami (14).

Závažnosť štádií COVID-19 a KDIGO.V univariačnej analýze sme zistili priamy vzťah medzi štádiom KDIGO a závažnosťou niektorých markerov COVID-19 vrátane sérových hodnôt interleukínu (IL)-6, prokalcitonínu (PCT), feritínu, d-dimérov, pľúcneho parenchýmu (PAPP) na počítačovej tomografii hrudníka (CT). V logistickej multinomiálnej regresii sa však štádium KDIGO nedalo predpovedať žiadnym z uvedených markerov. Niekoľko štúdií uvádza, že zápalové markery pri COVID-19 sú prediktívne pre výskyt aj závažnosť AKI (15-18). Ťažké poškodenie pľúc je spojené s nadprodukciou prozápalových cytokínov, ktoré môžu zvýšiť riziko AKI (19), ako bolo zdokumentované, aspoň experimentálne, ešte pred pandémiou COVID-19 (20). Napriek tomu v prípade COVID-19 literárne zistenia počas tohto obdobia poskytujú aj správy, v ktorých sa dospelo k záveru, že markery zápalu skôr predpovedajú závažnosť poškodenia pľúc než závažnosť AKI (21) a uvádzajú, že medzi týmito markermi a závažnosťou nie je žiadny vzťah.poškodenie obličiekexistujú (22). Môžeme špekulovať, že niektoré faktory ovplyvnili naše výsledky. Jedným z faktorov môže byť posúdenie rozsahu pneumónie COVID-19 na CT. Kvantifikácia lézií bola vykonaná u 140 pacientov; pri interpretácii výsledkov mohol byť prítomný určitý stupeň variability medzi pozorovateľmi; CT-sken hrudníka sa nie vždy opakoval počas hospitalizácie, ak sa liečba pacienta nezmenila (tj ak by pacient mal maximálnu dostupnú liečbu, nové CT by nezískalo žiadne výhody). Podobná situácia bola zaznamenaná pri sérových zápalových markeroch; tieto premenné neboli analyzované u všetkých pacientov z dôvodu dostupnosti (tabuľka I). Okrem toho sme v štatistickej analýze použili maximálne hodnoty, ktoré mohli byť ovplyvnené liečbou imunomodulátormi; zápalové markery môžu byť zvýšené aj v prítomnosti CKD alebo rôznych komorbidít (23‑25). Najpravdepodobnejším vysvetlením neexistencie korelácie medzi zápalovými markermi a štádiami KDIGO v multivariačnej analýze, aj keď veľmi významné v univariačnej analýze, bolo, že maximálne hladiny týchto markerov neboli súčasne zaznamenané u toho istého jedinca počas hospitalizácie (tj zvýšenie PCT neskôr, keď sa superponuje sepsa; IL-6 sa zvyšuje na maximálnu hladinu po antagonistoch IL-6).

Závažnosť COVID-19 a obnovenie funkcie obličiek.V multivariačnej analýze sme zistili, že medzi markermi závažnosti COVID-19 boli iba d-diméry prediktívne pre trvalú stratufunkcie obličiekpo AKI spojenom s COVID‑19. Tento výsledok, v súlade s ďalšími správami (26), naznačuje, že intrarenálna mikrotrombóza môže byť dôležitým faktorom v súvislosti s COVID-19poškodenie obličiek.Okrem toho pacienti s AKI získanou v nemocnici, hoci väčšina z nich mala predtým normálne hodnotyfunkcie obličiek, boli vypustené s nižšou výťažnosťoufunkcie obličiekv porovnaní s prípadmi AKI-at-onset, ktoré zahŕňali veľa prípadov ACKD. Napriek tomu je naše vysvetlenie len špekulatívne, pretože výskytobličkovéZdá sa, že kapilárna trombóza je komplexnejšia a zahŕňa aj markery zápalu, ktoré neovplyvňujúobličkovézotavenie (27,28).

Vplyv liečby špecifickej pre COVID-19 a závažnosť AKI.Odhalili sme významnú súvislosť medzi antivírusovou liečbou a rizikom rozvoja AKI počas hospitalizácie; môžeme mať len podozrenie na nefrotoxicitu antivirotík av tomto ohľade existuje len málo správ (29–31), hoci veľká väčšina údajov hovorí o ich bezpečnosti. Pokiaľ ide o naše zistenie, že pacienti bez imunomodulačnej liečby mali signifikantne vyššiu potrebu RRT, iné správy poukázali na priaznivú klinickú odpoveď po podaní anakinry v stave cytokínovej búrky (32) a že včasné použitie imunomodulačných liekov môže chrániť pred závažnými komplikáciami (33). V retrospektívnej analýze je ťažké definovať presné načasovanie iniciácie imunomodulátora.

AKI načasovanie.Takmer dve tretiny našich pacientov mali AKI v momente prijatia, pričom väčšina z nich bola známa s anamnézou CKD. Početné štúdie uvádzajú, že AKI pri prijatí je pri COVID-19 častá (34-36), ale pokiaľ ide o prevalenciu predchádzajúceho CKD, niektorí autori zistili, že je vyššia v AKI pri prijatí (34,37), podobne ako v našej štúdii, zatiaľ čo iní v nemocnici -vyvinutý AKI (38). Tento rozdiel bol pravdepodobne spôsobený modalitou prijatia v nemocnici, dostupnosťou a rozšírením oddelení JIS v rôznych nemocniciach, typom dostupnej liečby a odporúčanou vyvíjajúcimi sa usmerneniami v poslednom roku pandémie. Nezistili sme žiadne rozdiely medzi AKI pri prijatí a AKI získanou v nemocnici, pokiaľ ide o vek alebo komorbidnú záťaž. Väčšina autorov uvádza vek a viaceré komorbidity ako prediktívne faktory pre AKI pri prijatí (34,37) a len málo z nich zistilo, že pokročilý vek súvisí s AKI získanou v nemocnici (38). Pokiaľ ide o vplyv markerov závažnosti COVID-19 na načasovanie AKI, v multinomiálnej regresii sme zistili významný vzťah iba medzi PAPP a AKI získanou v nemocnici. Zatiaľ čo niekoľko štúdií uvádza súvislosť medzi zápalovými markermi pri COVID-19 a závažnosťou AKI,

len málo autorov sa zaoberalo témou načasovania a tiež nenašli žiadne rozdiely medzi týmito dvoma typmi AKI (34). Napriek tomu, a to je jeden z limitov našej súčasnej štúdie, sme nekorelovali markery závažnosti COVID-19 s prítomnosťou, typom a načasovaním aplikovanej liečby, pretože liečba môže modifikovať úrovne rôznych premenných; v analýze sme tiež použili maximálne hodnoty zápalových markerov a tieto hladiny môžu byť modifikované liečbou alebo inými komplikáciami. Význam nášho zistenia, že PAPP by mohol predikonovať AKI počas hospitalizácie, môže čiastočne súvisieť so zvýšenou potrebou invazívneho dopĺňania kyslíka u pacientov s ťažkou pneumóniou COVID-19, keďže je známe, že mechanická ventilácia zvyšuje riziko sekundárnej AKI na selektívneobličkovévazokonstrikcia (39). Navyše, vo svetle tohto zistenia môžeme tiež špekulovať, že profylaktický prístup v tejto záležitosti v našich nemocniciach – ETI a invazívna ventilácia pred výskytom ťažkého respiračného zlyhania s hemodynamickou nestabilitou – mal výhody aj nevýhody a môže tiež vysvetliť zvýšenú počet prerenálnych AKI medzi AKI získanými v nemocnici.

Posledným zistením je, že prípady s AKI získanou v nemocnici mali v rovnakom čase v porovnaní s AKI pri prijatí jednak nižšiu potrebu RRT, ale prekvapivo menej úplné zotaveniefunkcie obličiek, hoci v tejto podskupine bolo viac prípadov AKI ako ACKD. Tieto údaje možno vysvetliť skutočnosťou, že veľa prípadov AKI pri prijatí bolo s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobených prerenálnymi rýchlo reverzibilnými príčinami (horúčka, vracanie, hnačka) a tiež skutočnosťou, že pacienti s predchádzajúcim CKD potrebovali rýchlu RRT, ktorá umožňovala vo väčšine prípadov úplné zotaveniefunkcie obličiek(tj zvrátenie na rovnakú hladinu kreatinínu ako pred COVID‑19). Zároveň pacienti, u ktorých sa vyvinula AKI počas hospitalizácie, boli tí, u ktorých sa COVID-19 progresívne zhoršoval so superponovanými prerenálnymi aj intrarenálnymi inzultami. Prerenálne poranenie získané/vyvinuté počas hospitalizácie bolo v kontexte hemodynamikyobličkovésekundárna zmena v dôsledku príčin menej reagujúcich na liečbu (sepsa, mechanická ventilácia, zhoršenie predchádzajúceho srdcového zlyhania).

CISTANCHE ZLEPŠÍ BOLESŤ OBLIČIEK/OBLIVÍN

Na záver, táto štúdia prináša ďalšie informácie v oblasti AKI súvisiacej s COVID-19. Pri retrospektívnej analýze pacientov hospitalizovaných s COVID-19 a AKI sme v multinomiálnej analýze nenašli koreláciu medzi markermi závažnosti štádia COVID-19 a AKI KDIGO. Znížené šance na obnovufunkcie obličiekboli spojené s maximálnymi hladinami d-dimérov. Zistilo sa, že nedostatok imunomodulačnej liečby koreluje so zvýšenou potrebou RRT. V porovnaní s AKI pri prijatí bolo AKI získané v nemocnici lepšie predpovedané podľa závažnosti poškodenia pľúc na CT, ktoré sa vyvinulo častejšie s neúplným zotavenímfunkcia obličiek,a bola významne spojená s antivírusovou terapiou.