Adaptívne imunitné reakcie na SARS-CoV-2.

Ak sa chcete dozvedieť viac informácií, kontaktujte prosímdavid.wan@wecistanche.com

Od januára 2020 vytvoril Elsevier informačné centrum COVID-19 s bezplatnými informáciami o románe v angličtine a mandarínčinekoronavírusCOVID- 19. Centrum zdrojov COVID{1}} je hosťované na Elsevier Connect, verejnej spravodajskej a informačnej webovej stránke spoločnosti. Elsevier týmto udeľuje povolenie na vykonanie všetkých svojichCOVID-19– výskum súvisiaci s COVID-19 – vrátane tohto výskumného obsahu – okamžite dostupný v PubMed Central a iných verejne financovaných archívoch, ako je databáza WHO COVID s právami na neobmedzené opakované použitie výskumu a analýzy v v akejkoľvek forme alebo akýmikoľvek prostriedkami s uvedením zdroja. Tieto povolenia udeľuje spoločnosť Elsevier bezplatne, kým bude centrum zdrojov COVID-19 aktívne.

Článok histórie: Prijaté 13 December 2020, Prepracované 7 februára 2021, Prijatý 10 februára 2021, Dostupné online 18 februára 2021 

Kľúčové slová: SARS-CoV-2, protilátka,T bunky,imunita,Epitopy, neutralizácia

Kliknutím sem sa dozviete viac o Cistanche

abstrakt:Toto preskúmanie sa zameriava na adaptívny imúnny odozvy proti SARS-CoV-2, a koronavírus že príčinCOVID-19. A skvelé obchod z práca má Bol splnené v a veľmi krátkyobdobie do popísať adaptívna imunita odozvy a do zistiť ich rolí v určujúci a kurz z infekcia. Ako s iné vírusové infekcie, SARS-CoV-2 vyvoláva oboje protilátka a T-bunka odozvy. Zatiaľ čo protilátka odozvy sú pravdepodobne efektívne v predchádzanie infekcia a smieť zúčastniť sa v ovládanie infekcia raz založená, to je menej jasné či alebo nie oni hrať a úlohu v patogenézy. T bunky sú pravdepodobné zapojené v ovládanie zistená infekcia, ale a patogénne úlohu je tiež možné. Dlhšie obdobie hodnotenie je nevyhnutné do určiť trvanlivosť z ochranný imúnny odozvy.

1. Úvod

Tento prehľad sa zameria predovšetkým na adaptívnu imunitu vočiSARS-CoV-2a bude pokrývať potenciálnu úlohu T buniek a protilátok v patogenéze a zotavovaní sa z infekcie.

1. 1. Reakcie T-buniek proti SARS-CoV-2.1. 1. 1. Lymfopénia počas COVID- 19

COVID{0}} je často charakterizovaný lymfopéniou, najmä v závažnejších prípadoch, so znížením CD8 plus aj CD4 plus T buniek [1–5]. Väčšia deplécia CD8 plus T buniek môže zvýšiť pomer CD4:CD8 [5–7]. Okrem toho boli zaznamenané funkčné poruchy a zvýšená expresia markerov aktivácie a/alebo vyčerpania [8–12]. Lymfopénia nakoniec vymizne po zotavení sa z infekcie [13].

1. 1.2. T bunky a COVID- 19 patogenézy

Či už a T-bunka odpoveď je príslušného s choroba patogenézy, zotavenie od infekcia, alebo oboje zvyšky nejasné. Viac-cez, štúdia mať koncentrovaný na rôzne aspekty z a T-bunkovej odozvy z pacientov pri rôzne krát počas infekcia,   vykresľovanie a   nedostatok z veľký-obrázok jasnosť.  The  T-bunkovej odozvy v kritický pacientov bol nájdené do často byť robustný a porovnateľné alebo nadriadený do že z nie-kritický pacientov [14]. In doplnenie,vírus odbavenie a prežitie boli nie príslušného s T-bunka kinetika alebo rozsah z odpoveď [14]. Sugestívne z a patogénne úlohu pre T bunky, vyššie CD4 plusa CD8 plusT-bunka odozvy, oboje v podmienky šírky a rozsah, boli pozorované v ťažké prípady kedy porovnávané do mierne prípady [15]. Avšak, a vyššie pomer z a T-bunkové reakcie do SARS-CoV-2 štrukturálne bielkoviny boli prispel prostredníctvom CD8 plusT bunky v mierne prípady porovnávané do ťažké prípady, označujúci že CD8 plusT-bunka odpoveď možno byť beneficial, keďže a CD4 plusT-bunka odpoveď možno hrať a úlohu v patogenézy [15]. Zapnuté a Druhou rukou, Oja, et al., nájdené že kriticky chorý JIS pacientov mal a zmenšený CD4 plusT-bunka odpoveď v podmienky z čísla a kvalitu podľa merania podľa a cytokín profile [2]. Ďalší skupina adresovanie úlohu z T bunky nájdené že v rekonvalescentný pacientov >21 dni po nástupe, tam boli vyššie interferón c (IFN-c) odozvy do jadro-kapsid (N) alebo bodec (S) bielkoviny v mierne porovnávané s ťažké prípady[16].  Iní nájdené viac robustný T-bunka aktivácia,  obzvlášť na CD8 plusT bunky, v Žena pacientov porovnávané do Muž pacientov a našiel že T-bunka aktivácia negatívne koreloval s Vek a, u mužov iba,  bol príslušného s horšie choroba výsledky  [17].Avšak, Moderbacher, et al. nahlásené že SARS-CoV-2-špecfic CD4 plusa CD8 plusT-bunka odozvy boli príslušného s miernejšie nevoľnosť, ale že rušenie z koordinované T-bunka odozvy v jednotlivcov >65 rokov z Vek mohol prispieť do horšie výsledky [18].

Použitím prepis analýza z krvi lymfocytov,  to bolo nahlásené že  SARS-CoV-2-reaktívny  CD8 plusT  bunky s an  ''napr-vyčerpaný" profile boli zvýšená v frekvencia a zobrazené nižšia cytotoxicita a vflambulantný Vlastnosti v mierne porovnávané s ťažké prípady [19]. The bunky v a nie-vyčerpaný podmnožina z pacientov s ťažké choroba boli obohatený pre prepisy spojený do kostimulácia, pro-prežitie NFkB signalizácia, a anti-apoptotické cesty, navrhovanie robustný CD8 plusT Pamäť odozvy v a závažnejšie pacientov. Toto ďalej navrhuje že a rozsah a kvalitu z a CD8 plusT-bunka odpoveď smieť byť dôležité v obmedzujúce prebytočné tkanivo škody. The štúdium tiež nahlásené podstatné rozdiely na CD8 plusT bunky reaktívny do koronavírusy porovnávané s tie reaktívny do vfluenza alebo RSV [19].

o a tkaniva úrovni v a neprítomnosť z infekcia, rezident CD8 plus T-bunka čísla koreloval naopak s ACE2 mRNA vapľúca [20].Počas infekcia,  CD8 plusT  bunky boli viac hojný v  BAL  v mierne alebo mierne postihnutých porovnávané do ťažké prípady [20]. Podobne, mierny prípady boli zobrazené do mať vyššie úrovne z CD8 plusT bunky než ťažké prípady, a a CD8 plusT bunky boli viac klonálne rozšírené v a mierny prípady [21]. Títo pozorovania Navrhovať, že miestne  CD8 plusT  bunky mohol byť hranie a  beneficial úlohu v COVID-19 infekcia. In doplnenie, títo findings navrhnúť že jednotlivcov s vyššie ACE2 výraz a jeho príslušného nízka CD8 plus T-bunka čísla v a pľúc pre-infekcia smieť byť obzvlášť náchylné do ťažké infekcia. An analýza z rézus makakov experimentálne infikovaný s SARS-CoV-2 nájdené že oboje Th1 a Th2bunky v pľúca tkaniva zvýšená počas a neskoro etapa z infekcia,a a autorov pripísané pľúca patogenézy do toto miestne T-bunkovej odozvy. Avšak, dokonca zvierat s ťažké zápal pľúc preukázané rýchly zlepšenie [22].

s konkrétne ohľad do CD4 plusT bunky a patogenézy, Laing,et al. nájdené vážne vyčerpaný cd T bunky ako dobre ako CD4 plusTh17 bunky a Th1 bunky, obzvlášť v ťažké pacientov [23]. In doplnenie, CD4 plus T bunky, Páči sa mi to CD8 plusT bunky, mal znížený antivírusové cytokín výroby[11]. Vyššie CD4 plusT-bunka aktivácia možno byť príslušného s horšieoutcomes  [6],  whereas higher  IFN-c-producing ells have been associated with better outcomes [1,24]. Patients who died were more likely to show no response. Patient age and comorbidity cor- related to the frequency of interleukin-2-secreting CD4+ T cells but lower IFN-c-secreting cells [25]. In patients with a mild infection, CD4+ SARS-CoV-2-specific cells were Th1 and predominantly central memory (Tcm) with robust helper function and persisted for >2 mesiace [26]. Napokon, závažné ochorenie COVID{2}} bolo v jednej štúdii charakterizované neočakávane silnou imunitnou odpoveďou sprostredkovanou Th2- [27].

Niekoľko štúdií spájalo T bunky, najmä cirkulujúce T folikulárne pomocné bunky (Tfh) s hladinami protilátok špecifických pre SARS-CoV{1}} [15,28–30]. Gong a kol. zistili, že vážnejšie postihnutí jedinci mali vyššiu frekvenciu T-efektorových pamäťových buniek (Tem) a Tfh-em buniek, ale nižšiu frekvenciu Tcm, cirkulujúcich Tfh-cm a Tnaive buniek [28]. Cirkulujúce bunky Tfh-em korelovali s nižšími hladinami O2 v krvi, čo by mohlo vysvetliť vyšší pomer protilátok so zmenenou triedou v závažnejších prípadoch COVID{12}} [28]. Avšak SARS-CoV-2-reaktívne cytotoxické Tfh bunky, ktoré môžu zabíjať B bunky, negatívne korelovali s hladinami protilátok [29]. V inej štúdii bol nízky podiel cirkulujúcich CCR6 plus CXCR3- Tfh buniek spojený s aktivitou protilátok neutralizujúcich plazmu [30]. Je dôležité poznamenať, že dlhodobé údaje tam, kde sa uvádzajú, sú často založené na malej vzorke veľkosti [11,31]. Navyše, čas od infekcie nie je známy a dátum nástupu symptómov je medzi subjektmi dosť variabilný. Pri interpretácii výsledkov korelujúcich črty T buniek a patogenézy je teda potrebné postupovať opatrne a celkovo zostáva nejasné, či sú T bunky užitočné, škodlivé alebo oboje (v závislosti od jednotlivca). V každom prípade sa zdá, že u pacientov s COVID-19 existujú rôzne vzory odpovedí CD8 plus T-buniek a výsledky môžu závisieť od T-buniek alebo celkovej imunitnej koordinácie [6,18].

1.2. Ochranná imunita T buniek a antigénna špecifickosť

CD8 plus T bunky špecifické pre SARS-CoV{1}} sa indukujú do 1 týždňa od infekcie a sú prítomné u 70–100 percent infikovaných jedincov [7,14,15,18,32–34]. Jedna štúdia zistila, že reakcie CD4 plus T buniek boli namierené proti proteínom matrix (M), N a S, s porovnateľnou veľkosťou, proliferáciou a podielom reagujúcich pacientov, hoci anti-N bunky menej pravdepodobne produkovali IFN-c, IFN -b a TNF-a [25]. Iní výskumníci zistili, že SARS-CoV-2-špecifické CD4 plus T bunky boli väčšinou Tcm bunky a exprimovali CXCR5, marker cirkulujúcich Tfh buniek [26]. Uvádza sa, že CD8 plus T bunky sú prevažne RA45 plus efektorové pamäťové bunky [Temra] [26]. Okrem toho boli reakcie CD8 plus T buniek riadené niekoľkými imunodominantnými, HLA-obmedzenými epitopmi. T bunky dosiahli vrchol 1–2 týždne po infekcii a zostali detekovateľné niekoľko mesiacov [35]. Dôležité je, že sa pravdepodobne vyskytuje pamäť T-buniek, pretože CD4 plus a CD8 plus T bunky sa našli u 100 a 70 percent pacientov, ktorí sa zotavili [32]. M, S a N predstavovali 11 – 27 percent celkových odpovedí CD4 plus, pričom prispeli aj nsp3, nsp4, orf3a a orf8. CD8 plus T bunky rozpoznali S a M a niekoľko ďalších proteínov orf. Podobne vysoké miery detekcie SARS-CoV-2- špecifických T buniek našli Karen a kol. [34], opäť hlavne na vnútorné a neštrukturálne vírusové proteíny. Odpovede CD4 plus T-buniek na S korelovali s veľkosťou titrov protilátok IgG a IgA [32]. Tá istá štúdia zistila, že 40 – 60 percent neexponovaných jedincov malo reaktívne CD4 plus T bunky, primárne proti nsp14, nsp4, nsp6 a S. Zaujímavé je, že bola zistená marginálna alebo žiadna reaktivita proti N alebo M [32]. Podobne Braun a kol. zistili, že 35 percent neexponovaných jedincov malo CD4 plus T bunky reaktívne proti SARS-CoV-2 S proteínu [36]. S-reaktívne T bunky u neexponovaných subjektov reagovali primárne na C-terminálne S epitopy, ktoré vykazujú vyšší stupeň homológie s ľudskými CoV, ktoré spôsobujú bežnú nádchu. V súlade smyšlienka, že nachladnutie CoV indukuje T-bunky skrížene reaktívne so SARS-CoV-2, T-bunkové línie generované z S-reaktívnych T-buniek reagujú na C-koniec nachladnutia CoV 229E a OC42 S [36 ]. Okrem toho dlhotrvajúce pamäťové T bunky reaktívne proti N SARS-CoV{11}} vykazujú silnú krížovú reaktivitu s N SARS-CoV-2 [33]. V tejto štúdii jedinci, ktorí nemali SARS ani COVID{16}}, mali T bunky reaktívne s SARS-CoV-2 nsp7 a nsp13, pravdepodobne v dôsledku zvieracích CoV [33].

Podobné zistenia radu už existujúcich pamäťových CD4 plus T buniek, najmä proti S, pozorovali Mateus a kol. [37]. V inej štúdii sa zistilo, že ešte vyšší podiel neexponovaných jedincov (81 percent) má SARS-CoV-2-reaktívne T-bunkové reakcie reaktívne na epitopy prezentované MHC triedy I a II [38] po {{8} }}dňová stimulácia. Reaktivita protiSARS-CoV-2epitopy v orf1 a orf8 boli obzvlášť zaznamenané. Pri zoradení mali tieto epitopy podobnosti s bežnými CoV. Táto štúdia tiež uviedla, že 56 percent pacientov s negatívnymi protilátkami s diagnózou COVID-19 malo napriek tomu T odpovede (opäť po 12 dňoch stimulácie antigénom) a podobne ako vyššie, korelácia medzi HLA DR obmedzenou Boli zaznamenané reakcie T-buniek a protilátky. Rozmanitosť reakcií T-buniek, pokiaľ ide o mieru rozpoznávania epitopov, bola znížená u pacientov so závažnejšími symptómami. T bunky špecifické pre SARS-CoV{11}} boli zdokumentované u zotavených pacientov bez odpovedí protilátok. Z 13 infikovaných pacientov, ktorí nemali detekovateľný IgG pomocou ELISA proti S1 po strednej dobe 60 dní, malo 78 percent T-bunkové odpovede špecifické pre SARS-CoV [39]. Schulien a kol. preukázali SARS-CoV{20}}špecifické CD8 plus T bunky u ôsmich rekonvalescentných jedincov, ktorí boli negatívni na S a N IgG [40]. Podobné zistenia reakcií T-buniek v neprítomnosti cirkulujúcich protilátok opísali Sekine a kol. [12]. Ukázalo sa, že SARS-CoV-2-špecifické periférne Tfh bunky (najmä proti S) korelujú s neutralizáciou protilátky [41]. Osobitný záujem o vývoj vakcíny a pochopenie patogenézy bude určovať, či prítomnosť skrížene reagujúcich T buniek, pravdepodobne generovaných inými koronvírusmi, zohráva úlohu vo výsledku infekcie SARS-CoV-2.

2. Protilátkové reakcie proti SARS-CoV-2

Protilátkové reakcie na patogény možno merať pomocou testov, ktoré určujú schopnosť protilátky viazať sa na svoj príbuzný antigén, alebo funkčnými testami, ako sú tie, ktoré merajú neutralizačnú aktivitu. Väzbové testy IgG, IgM a IgA proti S (alebo rôznym segmentom S) alebo N možno merať pomocou ELISA, chemiluminiscenčných imunotestov a rôznych iných platforiem [42–47]. Neutralizačné testy využívajú infekčný SARS-CoV-2, ktorý vyžaduje úroveň biologickej bezpečnosti 3 (BSL3) alebo proteín SARS-CoV-2 S pseudotypizovaný buď retrovírusmi alebo vírusom vezikulárnej stomatitídy (VSV) [48, 49]. Testy na neutralizáciu infekčných vírusov, testy na neutralizáciu pseudotypových vírusov a testy na väzbu vo všeobecnosti navzájom korelovali [43,50–53]. Iné typy funkčných testov, ako napríklad tie, ktoré sa spoliehajú na interakcie medzi Fc segmentom protilátky a Fc receptormi na prirodzených zabíjačských bunkách alebo makrofágoch, sa tiež použili na štúdium reakcií protilátok SARS-CoV-2 [54, 55].

2. 1. Kinetika protilátok

Anti-S a anti-N viažuce IgM, IgA a IgG protilátky sa stanú detegovateľnými medzi 7. a 12. dňom po nástupe symptómov u približne 50 percent pacientov s COVID{5}} [47,56–58]. Zatiaľ čo väčšina vírusových infekcií vyvoláva merateľné IgM pred IgG, u niektorých pacientov s COVID-19 IgG predchádza IgM [47,57]. Je zaujímavé, že toto obrátenie obvyklého poradia IgM pred IgG bolo pozorované aj pri infekciách spôsobených SARS-CoV-1 [59,60].Hladiny protilátok IgM a IgA vrcholia približne 2–3 týždne po nástupe symptómov a v tom čase sú prítomné u väčšiny infikovaných jedincov [32,57,61]. U väčšiny pacientov klesá IgM na nízke alebo nedetegovateľné hladiny približne do 4–5 týždňov [62]. IgG protilátka je merateľná u 50 percent pacientov približne do 10 dní a vrchol dosahuje približne 21 dní po nástupe symptómov [58]. Takmer u všetkých infikovaných pacientov sa vyvinie odpoveď IgG [32,57,61]. Po tomto vrchole hladiny pomaly klesajú, ale zostávajú prítomné u väčšiny jedincov po dobu 5–7 mesiacov [63]. Je zaujímavé, že titre anti-N IgG klesajú rýchlejšie ako protilátky namierené proti doméne viažucej receptor (RBD) alebo S2 [63].

Neutralizačné protilátky sa vyvíjajú v podobnej časovej línii, vrcholia približne za 14–21 dní [58] a sú merateľné takmer u všetkých infikovaných jedincov [64]. Neutralizačné protilátky tiež klesajú o 8–12 týždňov, ale u väčšiny pacientov sú stále merateľné po 5–7 mesiacoch (ďalšia diskusia pozri nižšie) [63,65]. Hoci dlhotrvajúcimi neutralizujúcimi protilátkami sú nepochybne IgG, plazmové alebo sérové ​​IgM a, menej účinne, IgA1 anti-S protilátky môžu tiež neutralizovať vírus [66]. Je potrebné poznamenať, že jedinci s nízkymi titrami alebo dokonca nedetegovateľnými hladinami neutralizačných protilátok môžu byť stále chránení pred následnou infekciou, pretože u zotavených pacientov sú prítomné pamäťové B bunky [67,68]. Pamäťové B bunky naďalej podliehajú somatickej hypermutácii počas šiestich mesiacov, pravdepodobne v dôsledku pretrvávania antigénov v čreve [68]. Je pozoruhodné, že niekoľko štúdií preukázalo, že vážnejšie chorí pacienti vytvárajú vyššie hladiny protilátok, najmä IgG, proti S alebo N ako pacienti s miernejšími infekciami [56,69–72]. Zistilo sa, že avidita IgG voči RBD, S a N, ktorá sa časom zvyšuje, je vyššia u vážnejšie postihnutých jedincov [73,74]. Podobný vzťah medzi hladinami protilátok a závažnosťou bol zaznamenaný aj pri infekciách inými vírusmi, vrátane SARS-CoV-1 a MERS-CoV [75,76]. Pravdepodobným vysvetlením je, že väčšia expozícia antigénu spojená s vyššou alebo trvalejšou vírusovou záťažou vyvoláva väčšiu protilátkovú odpoveď. Je však tiež možné, že v patogenéze COVID-19 sa podieľajú protilátkové reakcie (pozri nižšie). Zdá sa, že protilátkové reakcie u detí sa líšia od reakcií u dospelých. V štúdii porovnávajúcej dospelých s miernou infekciou, dospelých s ťažkou infekciou, deti hospitalizované s multisystémovým zápalovým syndrómom (MIS-C) a deti s COVID-19, ale nie MIS-C (približne polovica z nich bola asymptomatická ), vyššie anti-S IgG, IgM a IgA odpovede boli zaznamenané u dospelých s ťažkou infekciou ako vo všetkých ostatných skupinách [77]. Titre protilátok anti-S sa nelíšili medzi dvoma pediatrickými kohortami a dospelými s miernou infekciou. Naopak, odpovede anti-N IgG boli významne nižšie v oboch pediatrických kohortách v porovnaní s dvoma dospelými kohortami. Tieto výsledky naznačujú, že anti-N odpoveď závisí od veku, ale nie od závažnosti ochorenia. Autori tiež pozorovali miernu negatívnu koreláciu medzi vekom a anti-S IgG u pediatrických pacientov bez MISC-C a pozitívnu koreláciu medzi vekom a anti-S IgG. -N IgG titre u dospelých s miernou infekciou [77]. Odpovede neutralizačných protilátok boli nižšie v oboch pediatrických skupinách v porovnaní s dvoma dospelými skupinami. Zatiaľ čo v pediatrickej skupine bez MIS-C došlo k významnému poklesu neutralizačnej aktivity s vekom pacienta, v žiadnej skupine dospelých nebola žiadna korelácia medzi aktivitou uvedomujúcou si neuvedomenie a vekom pacienta [77]. Celkovo tieto výsledky naznačujú odlišné imunitné reakcie, ako aj priebeh infekcie u detí a dospelých.

2.2. Ochranné protilátkové reakcie

Pre vývoj vakcín, ako aj pre imunoprofylaxiu a imunoterapiu je zaujímavé pochopiť tak epitopovú špecificitu, ako aj funkčnú aktivitu ochranných protilátkových odpovedí. Na základe zvieracích modelov, najmä myší, škrečkov a primátov (okrem človeka), je jasné, že neutralizačné monoklonálneprotilátky (mAb) namierené proti S alebo RBD S môžu modulovať infekciu SARS-CoV-2. Napríklad Hassan a kol. preukázali na myšiach transdukovaných adenovírusom kódujúcim ľudský ACE2 (hACE2), že infúzia chimérickej neutralizačnej mAb jeden deň pred intranazálnou stimuláciou SARS-CoV-2 by mohla znížiť vírusovú záťaž v pľúcach a znížiť zápal a stratu hmotnosti [78] . Iná štúdia preukázala podobnú ochrannú aktivitu ľudských mAb u hACE2-transgénnych myší vystavených SARS-CoV-2 a u myší divokého typu BALB/C vystavených kmeňu SARS-CoV adaptovaného na myši{{ 13}} [79]. Rovnaké mAb podané tri dni pred stimuláciou makakom rhesus neviedli k žiadnemu detegovateľnému vírusu vo výteroch z nosa ani v tekutine z bronchoalveolárnej laváže [79]. Profylaktické použitie neutralizačnej ľudskej mAb bolo tiež účinné pri znižovaní vírusovej záťaže pľúcneho tkaniva a úbytku hmotnosti u škrečkov [80]. Menší účinok sa pozoroval, keď sa mAb podala dve hodiny po stimulácii vírusom. Ďalšia štúdia na škrečkoch s odlišnou mAb tiež preukázala ochranu in vivo so zníženou záťažou pľúcnym vírusom a menšou stratou hmotnosti [81]. Niektoré neutralizačné mAb majú tiež in vitro aktivitu sprostredkovanú Fc receptorom [55,82]. Podľa našich vedomostí však neexistuje žiadny priamy dôkaz, že neneutralizujúce protilátky, ktoré by mohli viesť k bunkovej cytotoxicite závislej od protilátok (ADCC) alebo iným protilátkovým aktivitám sprostredkovaným Fc receptorom, môžu zabrániť infekcii alebo ju modulovať. U ľudí sa rekonvalescentná plazma získaná od jedincov, ktorí sa vyliečili z COVID-19, hodnotí z hľadiska prevencie aj liečby potvrdenej infekcie. Čo sa týka liečby, existujú signály z údajov získaných mimo randomizovaných štúdií, že pri včasnom podaní má rekonvalescentná plazma určitý vplyv na priebeh infekcie. Takáto plazma môže fungovať lepšie, keď sa podá skôr, a môže existovať korelácia medzi účinnosťou a neutralizačnou aktivitou plazmy [83]. Veľká, otvorená randomizovaná klinická štúdia vykonaná v Indii však nepodporila účinnosť rekonvalescentnej plazmy u hospitalizovaných pacientov so stredne ťažkým COVID-19 [84]. Ďalšie veľké prebiehajúce randomizované štúdie hodnotia využitie rekonvalescentnej plazmy v prevencii a liečbe. mAb s neutralizačnou aktivitou sú tiež hodnotené na liečbu mierneho a ťažkého COVID-19 v randomizovaných klinických štúdiách. Výsledky jednej z prebiehajúcich štúdií boli publikované a ukázali zníženie vírusovej záťaže a hospitalizácií u jedincov, ktorí dostávali mAb [85].

Zatiaľ čo čakáme na definitívnejšie informácie o úlohe neutralizačných protilátok pri ochrane ľudí pred COVID-19, je upokojujúce, že osoby s predchádzajúcimi neutralizujúcimi protilátkami, ktoré boli na rybárskej lodi vystavené SARS-CoV-2, neboli znovu -infikovaný [86]. Okrem toho sa ukázalo, že jeden pacient s reinfekciou nemá neutralizujúcu odpoveď na primárnu infekciu, čo naznačuje možnosť, že takáto nereakcia umožnila výskyt reinfekcie [87]. Napokon, v rodine dvoch rodičov so symptomatickou infekciou SARS-CoV-2 potvrdenou PCR mali všetky tri ich asymptomatické, opakovane PCR-negatívne deti protilátky anti-CoV{14}} v slinách (predovšetkým IgA) [ 88]. To naznačuje, že deti môžu vyvolať imunitnú odpoveď, ktorá zabráni vzniku SARS-CoV-2 [88]. Vzhľadom na sľubné údaje o zvieratách je pravdepodobné, že vakcíny, ktoré môžu vyvolať dostatočné hladiny neutralizačných protilátok, prinajmenšom zlepšia výsledky po infekcii SARS-CoV{20}}.

2.3. Neutralizujúce protilátkové epitopy

Vzhľadom na výhodu pasívnej infúzie neutralizujúcich mAb na zvieracích modeloch je dôležité charakterizovať epitopy, ktoré sa viažu na takéto mAb. Bolo zdokumentované, že niekoľko epitopov v S sa viaže na neutralizačné protilátky. Inhibícia väzby RBD na hACE2 je mechanizmus, ktorým väčšina neutralizujúcich protilátok inhibuje SARS-CoV-2 [55,89]. Avšak neutralizácia epiboli identifikované topy, ktoré neblokujú ACE2 alebo sa viažu mimo RBD [90–94]. Pravdepodobne niektoré z týchto protilátok stéricky inhibujú interakcie RBD-hACE2 alebo sprostredkovávajú konformačné zmeny, ktoré obmedzujú väzbu. mAb by tiež mohli neutralizovať vírusy inhibíciou fúzie, čo je proces, ktorý je sprostredkovaný oblasťou S2 spike proteínu. Hoci neutralizačná aktivita nastáva pri protilátkach niekoľkých zárodočných génov, existuje silná preferencia pre tri variabilné gény s ťažkou zmenou Ig [89].

2.4. Zosilnenie infekcie závislé od protilátky (ADE)

ADE označuje fenomén, kedy protilátky zvyšujú replikáciu vírusu, často prostredníctvom Fc alebo komplementových receptorov, a bol opísaný in vitro pre mnohé vírusy [95]. In vivo môže byť ADE zodpovedná za väčšinu prípadov závažných infekcií vírusom dengue [96,97]. Okrem toho sa ADE podieľa na patogenéze koronavírusového vírusu infekčnej peritonitídy mačiek [98,99]. Údaje in vitro a niektoré údaje in vivo poukazujú na možnú úlohu ADE pri MERS a SARS [100–102]. Pokiaľ ide o COVID-19, ADE sa objavila ako problém týkajúci sa vakcín a navrhovanej rekonvalescentnej liečby plazmou alebo mAb a ako možný prispievateľ k patogenéze. Doteraz však neboli zaznamenané žiadne horšie výsledky medzi príjemcami vakcín a ani klinické štúdie, ani rozšírené používanie rekonvalescentnej plazmy alebo mAb neodhalili nežiaduce udalosti súvisiace s ADE. Okrem jednej štúdie u škrečkov, kde sa zdá, že liečba protilátkami viedla k štatisticky nevýznamne väčšiemu úbytku hmotnosti ako u neliečených zvierat, v súčasnosti neexistuje in vivo dôkaz o výskyte ADE pri infekcii SARS-CoV{10}} [81]. Okrem obáv z vakcín alebo terapeutického použitia protilátok má de novo protilátková odpoveď potenciál sprostredkovať ADE alebo prispieť k patogenéze nejakým iným spôsobom. To by bolo v súlade so skutočnosťou, že závažné prejavy COVID{12}} sa často objavujú po prvom týždni choroby, v čase, keď sú protilátky rozpoznateľné a keď vírusová záťaž klesá [4,103,104]. Ako je uvedené vyššie, pozitívna korelácia medzi hladinami protilátok a závažnosťou ochorenia je tiež v súlade s úlohou patogenézy v de novo protilátkovej odpovedi proti SARS-CoV-2. V tejto súvislosti jeden nedávny dokument, ktorý ešte nebol recenzovaný, našiel súvislosť medzi protilátkami proti epitopu v N a závažnosťou ochorenia [45]. Napokon, hoci údaje chýbajú, už existujúce protilátky proti iným CoV by mohli tiež ovplyvniť výsledok COVID{21}} škodlivým (alebo prospešným) spôsobom.

3. Závery

Počas krátkeho obdobia kratšieho ako jeden rok sa veľa naučilo o špecifickej adaptívnej imunite SARS-CoV-2-. V mnohých ohľadoch sa zdá, že imunita je podobná imunite vyvolanej inými vírusovými infekciami. V tomto ohľade je pravdepodobné, že ochrana sprostredkovaná vakcínou sa bude opierať o neutralizačné protilátky a že adekvátna a trvalá odpoveď si bude vyžadovať pomoc T-buniek. Okrem toho budú T bunky pravdepodobne prispievať ku kontrole zavedenej infekcie. Kritické otázky však zostávajú nezodpovedané. Hoci neutralizačné protilátky sú veľmi pravdepodobne dostatočné na prevenciu infekcie, alebo ak sú podané skoro po infekcii, sú schopné modifikovať priebeh ochorenia, ich potenciálna úloha v patogenéze zostáva nejasná. Podobne, či nieSARS-CoV-2-Špecifické T bunky môžu zabrániť infekcii alebo hrať úlohu v patogenéze nie je známa. Keďže vírusy sa vyvíjajú pod imunitným tlakom, je dôležité dávať pozor na kmene SARS-CoV-2, ktoré sa vyhýbajú humorálnej alebo bunkovej imunite vyvolanej infekciou alebo vakcínou. Zostávajú fascinujúce neistoty týkajúce sa toho, či imunita voči iným koronavírusom prispieva k COVID-19 a či expozícia SARS-CoV-2 môže viesť k imunitnej odpovedi pri absencii preukázateľnej replikácie vírusu. Nakoniec, trvanlivosť humorálnej a T-bunkovej imunity získanej po infekcii je nevyhnutne neistá vzhľadom na krátke obdobie skúseností s patogénom.