Zmenené hladiny kyseliny močovej v sére pri poruchách obličiek Ⅱ

2. Hyperurikémia a obličky

Vzhľadom na rozpustnosť kyseliny močovej možno hyperurikémiu definovať ako hladinu kyseliny močovej v sére > 7.0 mg/dl, bez ohľadu na pohlavie [11]. Pretožeobličkysú hlavnou cestou vylučovania kyseliny močovej, zníženie GFR môže viesť k hyperurikémii. Obrázok2 ukazuje koreláciu medzi odhadovanou GFR (eGFR) a hladinou kyseliny močovej v sére v kórejskej kohorte [12]. Zvýšenie proximálnej tubulárnej reabsorpcie kyseliny močovej môže tiež spôsobiť hyperurikémiu. Spojenie hyperurikémie s izvýšené kardiovaskulárne rizikomožno čiastočne vysvetliť aktiváciou systému renín-angiotenzín (RAS). Keď bola u potkanov vyvolaná mierna hyperurikémia podávaním kyseliny oxónovej v potrave, krvný tlak sa zvýšil a expresia juxtaglomerulárneho renínu sa zvýšila.13]. Plazmatická renínová aktivita a plazmatická koncentrácia aldosterónu boli tiež zvýšené u potkanov s hyperurikémiou [14], ale tieto asociácie boli nejasné u dospelých s esenciálnou hypertenziou [15]. Intrarenálna aktivita RAS môže byť ovplyvnená hyperurikémiou u ľudí [16].

Obrázok 2. Hladiny kyseliny močovej v sére podľa zmien eGFR. Keďže eGFR klesá u pacientov schronické ochorenie obličiek, hladina kyseliny močovej v sére má tendenciu stúpať. Skratka: eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Upravené z článku Oh a kol. [12] podľa Creative Commons Attribution 4.0 Medzinárodná licencia.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE PRÍRODNÉ BYLINKY NA LIEČBU CKD

Zaujímavé je, že febuxostat môže mať určité priaznivé účinky na progresiu obličiek Febuxostat spomalil pokles eGFR počas 6 mesiacov u 45 pacientov s CKD štádia 3 a 4 v porovnaní so 48 v skupine s placebom (22. U pacientov po kardiochirurgickom zákroku s aneGFR < 60 ml/min /1,73 m2, funkcia obličiek bola viac zachovaná febuxostatom ako alopurinolom (23).Na porovnanie účinkov febuxostatu a alopurinolu sú potrebné väčšie klinické štúdie.

Ďalšou otázkou, ktorú treba zvážiť, je, či hyperurikémia zvyšuje výskyt observačných štúdií konzistentne uvádzajú, že hyperurikémia predpovedá rozvoj CKD (24). Patogénna úloha kyseliny močovej pri novovzniknutom CKD je však nejasná a kol. nedávno skúmala súvislosť medzi liečbou znižujúcou hladinu kyseliny močovej a incidenciou CKD vo veľkej kohorte amerických veteránov bez preexistujúceho CKD a zistila, že u pacientov s CKDfunkcie obličiekv referenčnom rozsahu, eGFR > 60 ml/min/1,73 m liečba na zníženie kyseliny močovej nebola spojená so zachovaním funkcie obličiek. U pacientov s východiskovými hladinami kyseliny močovej v sére<8 mg/dL, uric-acid-lowering therapy was paradoxically associated with a higher risk of incident CKD, indicated by the development of an eGFR < 60 mL/min/1.73 m% or new-onset albuminuria (25 Therefore, evidence for the causal effect of uric acid on CKD is currently lacking. Properly powered randomized clinical trials in patients with no pre-existing CKD are necessary.

2.2. Diabetické ochorenie obličiek (DKD)

Hyperurikémia je často spojená s diabetes mellitus (DM) (11) a zdá sa, že inzulínová rezistencia koreluje s hladinami kyseliny močovej v sére a nepriamo koreluje s renálnym klírensom kyseliny močovej 26. Okrem toho môže byť hyperurikémia spojená so zvýšeným rizikom DKD u pacientov s DM 2. typu (27]. Kauzálny vzťah medzi hyperurikémiou a DM alebo DKD však nebol zdokumentovaný. Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) sú terapeutikami prvej línie v DKD kvôli ich kardiorenálnej ochrane. Majú účinok znižujúci hladinu kyseliny močovej, čo potvrdila metaanalýza 62 klinických štúdií (28). Liečba inhibítorom SCLT2 konzistentne znižovala koncentrácie kyseliny močovej v sére u celkovo 34 941 pacientov s DM 2. typu. hladiny kyseliny močovej boli v rámci normálneho limitu, inhibítory SGLT2 typicky znížili koncentrácie kyseliny močovej v sére o 0.60-0.75 mg/dl v štúdiách trvajúcich 6-12 mesiacov. Toto zníženie kyseliny močovej účinok sa rýchlo navodil v priebehu niekoľkých dní a pretrvával počas štúdií s 2-stredným trvaním [29].

Inhibítory SGLT2 znižujú koncentrácie kyseliny močovej v sére zvýšením tvorby obličkovej kyseliny močovej. Molekulárne mechanizmy, ktorými inhibítory SCIT2 vykonávajú urikozurický účinok, sú však nejasné. Zdá sa pravdepodobné, že inhibítory SGLT2 indukujú hyperurikozúriu skôr znížením reabsorpcie než zvýšením sekrécie kyseliny močovej v proximálnom tubule Obrázok 3). Ako je opísané vyššie, URAT1 a GLUT9 sú hlavné transportéry kyseliny močovej na reabsorpciu. GLUT9 má dve izoformy, GLUT9a a GLUT9b, ktoré transportujú glukózu aj kyselinu močovú v proximálnom tubule (30). Na rozdiel od GLUT9a sa predpokladá, že GLUT9b sa nachádza v apikálnej membráne a je premožený nadmernou glukozúriou, keď je SGLT2 inhibovaný. kapacita reabsorpcie kyseliny močovej sa výrazne znížila (29. Na druhej strane, úloha URAT1 v urikozurickom účinku inhibície SGLT2 bola navrhnutá u myší [31]. To sa predpokladalo aj u ľudí, pretože urikozúria vyvolaná kombinovanou liečbou empagliflozínom a benzbromarónom sa nelíšila od monoterapie benzbro.Marone (32). Zdá sa teda, že URAT1 je cieľom inhibítorov SGLT2 na vyvolanie hyperurikozúrie.

Obrázok 3. Možné mechanizmy, ktorými inhibítory SGLT2 zvyšujú urikozúriu v proximálnom tubule. URAT1 a GLUT9 sú hlavné cesty reabsorpcie kyseliny močovej. Keď je SGLT2 inhibovaný inhibítormi SGLT2, GLUT9b je premožený nadmernou glukózou a jeho kapacita pre transport kyseliny močovej je znížená. Inhibítory SGLT2 môžu tiež inhibovať URAT1, čím ďalej zvyšujú urikozúriu. Skratky: GLUT9, transportér glukózy 9; SGLT2, sodno-glukózový kotransportér 2; URAT1, transportér urátov 1

2.3. ADTKD

ADTKD je zriedkavégenetické ochorenie obličiekcharakterizované tubulárnym poškodením a intersticiálnou fibrózou, ktorá môže progredovať do konečného štádia ochorenia obličiek. Presnejšie povedané, ADTKD je skupina stavov s autozomálne dominantnou dedičnosťou. Mutácie v UMOD a MUC1 sú typickými príčinami ADTKD, ale boli opísané aj iné zriedkavejšie (REN, SEC61A1), atypické (DNAJB11) alebo heterogénne (HNF1B) podtypy [33]. UMOD kóduje uromodulín, najhojnejší proteín vylučovaný normálnym močom, ale s neidentifikovanými viacnásobnými úlohami vo fyziológii a patofyziológii obličiek. MUC1 kóduje transmembránový epitelový mucín-1 a zohráva úlohu pri ochrane epitelovej bariéry. REN kóduje preprorenín, ktorý sa premieňa na prorenín a renín a má úlohu pri regulácii krvného tlaku a rovnováhy elektrolytov. HNF1B kóduje hepatocytový nukleárny faktor 1 (HNF1) obsahujúci transkripčný faktor obsahujúci homeodoménu, ktorý má úlohu vo vývoji niekoľkých orgánov vrátane obličiek. Kvôli zvýšenému povedomiu a genetickému testovaniu sa ADTKD stala treťou najčastejšou dedičnou monogénnou chorobou obličiek v západných krajinách po autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek a mutáciách kolagénu typu IV [34]. Až do jej nedávnej definície ako odlišnej chorobnej entity sa na opis tejto poruchy používali tieto rôzne výrazy: uromodulínochorenie obličiekochorenie obličiek súvisiace s uromodulínom,mucínové-1 ochorenie obličiekfamiliárna juvenilná hyperurikemická nefropatia, medulárne cystické ochorenie obličiek typu 1, medulárne cystické ochorenie obličiek typu 2 a ochorenie obličiek spojené s renínom. Pretože tieto pojmy boli mätúce alebo zavádzajúce, došlo k medzinárodnému konsenzuOchorenie obličiekDospelo sa k zlepšeniu globálnych výsledkov (KDIGO) použitím termínu „autozomálne dominantné tubulointersticiálne ochorenie obličiek“ so subklasifikáciou založenou na základných genetických defektoch [34].

Typickí pacienti s ADTKD môžu mať asymptomatickú azotémiu náhodne zistenú pri rutinnom laboratórnom testovaní [35]. Na túto diagnózu treba mať podozrenie, keď je pomaly progresívne CKD sprevádzané absenciou významnej proteinúrie s nevýrazným močovým sedimentom, normálnym alebo mierne zvýšeným krvným tlakom, normálnymi alebo malými obličkami a pozitívnou rodinnou anamnézou progresívneho CKD [33,34]. . Presná diagnóza môže byť stanovená geneticky a biopsia obličky je zvyčajne zbytočná, pretože ukazuje nešpecifickú intersticiálnu fibrózu a tubulárnu atrofiu [35].

Dôležitými klinickými kľúčmi na diagnostiku ADTKD sú najmä hyperurikémia a sekundárna dna. U pacientov s ADTKD-UMOD a ADTKD-REN sa hyperurikémia často vyskytuje v detstve a dna so skorým nástupom sa môže prejaviť v období dospievania hypourikosurickou hyperurikémiou [34,36]. Hoci molekulárne mechanizmy, ktorými je hyperurikémia indukovaná, nie sú jasne definované, sú možné adaptácie proximálnych tubulov v reakcii na kontrakcie objemu plazmy vyvolané nefropatiou so stratou soli pri ADTKD-UMOD a anémiou a hypotenziou pri ADTKD-REN. Kompenzačná odpoveď v proximálnom tubule môže sprevádzať zvýšenú reabsorpciu kyseliny močovej a viesť k hyperurikémii [37]. Staršie uromodulínové knockout myši mali okrem hyperurikémie a hypertenzie zvýšenú reguláciu transportéra kyseliny močovej URAT1 a sodíkovo-vodíkového výmenníka 3 (NHE3) v proximálnom tubule [38].

Naopak, ADTKD-MUC1 má prevalenciu hyperurikémie a dny podobnú prevalencii iných pokročilých ochorení obličiek [39]. Rovnako ako v iných prípadoch CKD sú alopurinol a febuxostat indikované na zníženie hladín kyseliny močovej v sére. Hyperurikémia a hypomagneziémia sú charakteristické laboratórne znaky pri ADTKD-HNF1B. Hyperurikémia bola hlásená najmä u 37 % pediatrických pacientov so skorým nástupom v detstve [40] a u 20 % dospelých pacientov [41]. Je potrebné vysvetliť dôvod, prečo je hyperurikémia častejšie hlásená u dojčiat. Renálny úbytok horčíka pri ADTKD-HNF1B môže súvisieť so zistením, že transkripcia FXYD2, -podjednotky Na+/K+ -ATPázy, je regulovaná HNF1 v distálnom tubule [42]. V distálnom stočenom tubule je transcelulárne vychytávanie Mg2+ riadené aktivitou Na+/K+ -ATPázy, ktorá riadi membránový potenciál na apikálnej membráne [34]

2.4. Tiazidové a slučkové diuretiká

Hyperurikémia je často komplikovaná užívaním diuretík a tiazidové a slučkové diuretiká sú hlavnou príčinou sekundárnej hyperurikémie [43]. Diuretikom indukovaná hyperurikémia sa môže objaviť v priebehu niekoľkých dní po začatí liečby, zdá sa, že je závislá od dávky a pretrváva počas obdobia podávania [43,44].

Tiazidové a slučkové diuretiká môžu priamo a nepriamo zvýšiť reabsorpciu kyseliny močovej v proximálnom tubule. Môže dôjsť k priamej interakcii diuretík s transportérmi kyseliny močovej, reabsorpciou alebo sekréciou, a deplécia objemu vyvolaná diuretikami nepriamo zvyšuje reabsorpciu kyseliny močovej proximálnym tubulom (45). Obrázok 4 znázorňuje sekrečnú dráhu tiazidových a slučkových diuretík na dodávanie do tubulárnych miest účinku a potenciálnu inhibíciu alebo stimuláciu transportérov kyseliny močovej v proximálnom tubule. Tiazidové a slučkové diuretiká vstupujú do proximálnej tubulárnej bunky cez bazolaterálne umiestnené organické aniónové transportéry OAT1 a OAT3 a môžu vystupovať cez apikálne umiestnené URAT1 alebo NPT4 (46) Na druhej strane URAT1 je hlavným transportérom pre reabsorpciu kyseliny močovej a OAT1 a NPT4 sú hlavné cesty sekrécie kyseliny močovej. Preto by kompetitívna väzba medzi diuretikami a kyselinou močovou pre bazolaterálny OAT1 a OAT3 a apikálny NPT4 znížila sekréciu kyseliny močovej proximálnym tubulom. Apikálne umiestnený URAT1 pôsobí ako aniónomenič a môže reabsorbovať kyselinu močovú výmenou za sekréciu tiazidových alebo slučkových diuretík (471 Zníženie sekrécie kyseliny močovej, ako aj zvýšenie reabsorpcie kyseliny močovej proximálnym tubulom viesť k hyperurikémii vyvolanej diuretikami.

Obrázok 4. Možné mechanizmy, ktorými tiazidové a slučkové diuretiká znižujú urikozúriu v proximálnom tubule. URAT1 je hlavným transportérom pre reabsorpciu kyseliny močovej a OAT1 a NPT4 sú hlavnými cestami sekrécie kyseliny močovej. Tiazidové a slučkové diuretiká vstupujú do proximálnej tubulárnej bunky bazolaterálne cez OAT1 a OAT3 a vystupujú cez apikálne umiestnený URAT1 alebo NPT4. Kompetitívna väzba medzi diuretikami a kyselinou močovou pre bazolaterálny OAT1 a OAT3 a apikálny NPT4 by znížila sekréciu kyseliny močovej proximálnym tubulom. Apikálne umiestnený URAT1 pôsobí ako aniónomenič a môže reabsorbovať kyselinu močovú výmenou za sekréciu tiazidových alebo slučkových diuretík. Zníženie sekrécie kyseliny močovej, ako aj zvýšenie reabsorpcie kyseliny močovej proximálnym tubulom teda povedie k diuretikám. - indukovaná hyperurikémia. Skratky: GLUT9, glukózový transportér 9NPT4, sodík-dependentný, anorganický fosfátový transportér 4; OAT1, transportér organických aniónov 1OAT3, transportér organických aniónov 3; URAT1, transportér urátov 1.

3. Hypourikémia a obličky

Hypourikémia, definovaná ako hladina kyseliny močovej v sére < 2.0 mg/dl (11], môže byť spôsobená plytvaním kyseliny močovej obličkami. Berúc do úvahy normálne hodnoty frakčného vylučovania kyseliny močovej (~10 %) podstatná úloha obličiek je bližšia skôr konzervácii ako eliminácii kyseliny močovej. Zhoršená funkcia transportu kyseliny močovej v proximálnom tubule teda vedie k hypourikémii. V mnohých prípadoch môže hypourikémia zostať nepovšimnutá, pretože zvyčajne prebieha bez príznakov Je potrebné preskúmať jej klinické dôsledky.

3.1. Renálna hypourikémia

Hypourikémia spôsobená renálnym tubulárnym defektom sa nazýva „renálna hypourikémia“ a mutácie súvisiace so stratou funkcie génov SLC22A12 a SLC2A9 sa nazývajú renálna hypourikémia typu 1 a typu 2 [48]. Gény SLC22A12 a SLC2A9 kódujú apikálne umiestnený URAT1, respektíve bazolaterálne umiestnený GLUT9, hlavné reabsorpčné transportéry kyseliny močovej v proximálnom tubule. Pri renálnej hypourikémii typu 1 alebo 2 sa frakčné vylučovanie kyseliny močovej zvyšuje na oveľa viac ako 10 % napriek veľmi nízkej hladine kyseliny močovej v sére. Pacienti s renálnou hypourikémiou môžu mať hematúriu, urolitiázu a námahou indukovanú AKI.

Spomedzi rôznych mutácií v géne SLC22A12 prevládal W258X (rs121907892) u pacientov s renálnou hypourikémiou 1. typu v správach z Japonska [49] a Kórey [50]. Zatiaľ čo renálna hypourikémia typu 1 sa vyskytuje hlavne u ázijských detí, prípady renálnej hypourikémie typu 2 boli hlásené v rôznych častiach sveta, vrátane Ázie, Stredného východu a Európy. Pacienti s renálnou hypourikémiou 2. typu boli často diagnostikovaní v dospelosti [51].

AKI vyvolaná cvičením je dôležitým klinickým prejavom renálnej hypourikémie. Možno ju odlíšiť od AKI spojenej s rabdomyolýzou kvôli absencii zvýšených hladín kreatinínkinázy a myoglobinúrie. Údaje o moči sú kompatibilné s prerenálnou azotémiou afunkcie obličiekpostupne sa zlepšuje hydratáciou. Charakteristickým nálezom počítačovej tomografie je nerovnomerná renálna vazokonstrikcia alebo viacnásobné nerovnomerné klinovité zosilnenie oneskoreného kontrastu v obličkách [52]. Dôvod, prečo sa AKI vyvolaný cvičením môže vyskytnúť u pacientov s renálnou hypourikémiou, nie je jasný. V patogenéze renálnych poranení sa sledovali dva rôzne aspekty: nízka hladina kyseliny močovej v sére a vysoká hladina kyseliny močovej v moči. Je zaujímavé, že kyselina močová môže fungovať ako antioxidant v plazme a môže pôsobiť ako prooxidant v bunke [53]. U pacientov s hypourikémiou je antioxidačná aktivita kyseliny močovej premožená masívnou koncentráciou reaktívnych foriem kyslíka produkovaných vyčerpávajúcim cvičením. Strata antioxidačnej aktivity v plazme teda môže viesť k vaskulárnej konstrikcii a poškodeniu endotelu s progresiou do AKI [54]. Z iného hľadiska môže byť v obličkách pri renálnej hypourikémii po namáhavom cvičení intenzívny zápal stimulovaný vysokou intraluminálnou koncentráciou kyseliny močovej v proximálnom priamom tubule a hrubom vzostupnom ramene Henleovej slučky [55]. Signál zápalu zápalu 3 (NLRP3) s oligomerizačnou doménou podobného receptora rodiny nukleotidov spojený s cvičením indukovaným AKI u URAT1-urikázy u myší s dvojitým knockoutom bol oslabený terapiou znižujúcou hladinu kyseliny močovej s použitím alopurinolu alebo topiroxostat [56].

3.2. Fanconiho syndróm

Fanconiho syndróm je spôsobený generalizovanou dysfunkciou proximálnych tubulov a prejavuje sa fosfatúriou, renálnou glukozúriou, aminoacidúriou, tubulárnou proteinúriou a proximálnou renálnou tubulárnou acidózou [57]. V mnohých prípadoch je sekundárna k systémovému ochoreniu a pri obmedzení obličiek sa nazýva renálny Fanconiho syndróm (RFS). Pretože proximálny tubulus je jediným segmentom nefrónu schopným zvládnuť kyselinu močovú v obličkách, hypourikémia a hyperurikozúria sú tiež dôležitými kľúčmi pre diagnózu Fanconiho syndrómu.

Etiológia RFS zahŕňa dedičné a získané poruchy a RFS, ak je diagnostikovaná u dospelých, je najčastejšie spojená s toxicitou lieku [58]. Medzi často implikované látky patrí cisplatina, ifosfamid, tenofovir, valproát sodný a aminoglykozidové antibiotiká [59]. Keď sa tieto lieky akumulujú v proximálnych tubulárnych bunkách v dôsledku dopravnej zápchy medzi bazolaterálnym vstupom a apikálnym výstupom, dochádza k deplécii mitochondriálnej DNA a dysfunkcii, čo môže v konečnom dôsledku spôsobiť určitý druh proximálnej tubulopatie charakterizovanej AKI a Fanconiho syndrómom [60].

S pokrokom v molekulárnej genetike boli identifikované tri genetické formy RFS: Fanconiho renotubulárny syndróm (FRTS) typu 1, 2 a 3 [57]. Tieto sa predtým považovali za idiopatický Fanconiho syndróm, ale prípady idiopatického RFS s nástupom v dospelosti sú stále hlásené [61]. FRTS1 sa dedí autozomálne dominantným spôsobom a je spojený s progresívnym zlyhaním obličiek. Gén a génový produkt zmenený vo FRTS1 neboli identifikované, ale génový lokus pre toto ochorenie bol zmapovaný na ľudskom chromozóme 15q15.3 [62]. FRTS2 je charakterizovaný plytvaním fosfátmi a rachitídou a je spôsobený mutáciou v SLC34A1, ktorá kóduje fosfátový transportér NaPi-IIa [63]. FRTS3 je prototyp RFS, ktorý sa vyznačuje absenciou zlyhania obličiek [57] a autozomálne dominantnou dedičnosťou heterozygotnej missense mutácie v géne EHHADH [64].

3.3. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Postihnutie obličiek u pacientov s COVID-19 je bežné a môže sa pohybovať od abnormalít moču až po AKI vyžadujúce substitučnú liečbu obličiek. AKI súvisiace s COVID-19-sú spojené s vysokou úmrtnosťou a slúžia ako nezávislý rizikový faktor pre všetky príčiny úmrtia v nemocnici u pacientov s COVID-19 [65]. Podľa biopsií obličiek a pitevných sérií je akútne tubulárne poškodenie dominantnou renálnou patológiou, hoci sa našli glomerulárne patológie, ako je kolapsujúca glomerulopatia a trombotická mikroangiopatia [66].

Hoci poškodenie obličiek môže byť výsledkom hemodynamických faktorov a dysfunkčných imunitných odpovedí u pacientov s COVID-19 [67], existujú aj určité dôkazy o priamej infekcii obličiek spôsobenej ťažkým akútnym respiračným syndrómom koronavírusom 2 (SARS-CoV{{4 }}). SARS-CoV-2 sa zistil v obličkách pacientov s COVID-19 pomocou imunohistochémie, imunofluorescencie, reverznej transkripcie – polymerázovej reťazovej reakcie v reálnom čase, hybridizácie in situ a elektrónovej mikroskopie [68]. Pretože cieľ receptora angiotenzín konvertujúceho enzýmu 2 SARS-CoV-2 je vysoko exprimovaný v bunkách proximálneho tubulu, Werion et al. skúmali špecifické prejavy dysfunkcie proximálneho tubulu u pacientov s COVID-19 [69]. V súbore 49 pacientov vyžadujúcich hospitalizáciu bola zistená nízkomolekulárna proteinúria, neutrálna aminoacidúria a chybná manipulácia s kyselinou močovou alebo fosfátom. Medzi týmito znakmi dysfunkcie proximálnych tubulov bola hypourikémia s neprimeranou urikozúriou nezávisle spojená so závažnosťou ochorenia a významným zvýšením rizika respiračného zlyhania, čo si vyžadovalo invazívnu mechanickú ventiláciu. Autori tiež zdokumentovali výrazné poškodenie proximálneho tubulu so stratou kefkového lemu, akútnu tubulárnu nekrózu, intraluminálny odpad a výrazné zníženie expresie megalínu v kefovom lemu. Transmisnou elektrónovou mikroskopiou boli v proximálnych tubulárnych bunkách identifikované častice pripomínajúce koronavírusy [69].

Tieto výsledky potvrdili dve nezávislé kohorty zahŕňajúce 192 a 325 pacientov hospitalizovaných s COVID-19 v Bruseli v Belgicku [70]. Dospelo sa k rovnakému záveru, že u pacientov s COVID{4}} vyžadujúcich hospitalizáciu je hypourikémia bežná a súvisí so závažnosťou ochorenia a progresiou do respiračného zlyhania. Podobné nálezy boli hlásené u pediatrického pacienta [71] a čínskej kohorty zahŕňajúcej 1854 pacientov [72].

3.4. Hyponatrémické poruchy: SIAD, RSW a hyponatrémia vyvolaná tiazidmi

Niekoľko hyponatremických porúch je spojených so zmenenými hladinami kyseliny močovej v sére. Zatiaľ čo hladina kyseliny močovej v sére je pri hypovolemickej hyponatriémii normálna alebo zvýšená, hypourikémia je typicky spojená so SIAD, CSW/RSW a hyponatriémiou vyvolanou tiazidmi.

3.4.1. SIAD

Pri diagnostike SIAD sú veľmi užitočné dva doplnkové znaky retencie vody, sérová kyselina močová < 4 mg/dl a dusík močoviny v krvi (BUN) < 10 mg/dl [73]. Hypourikémia pri SIAD je výsledkom zvýšeného klírensu kyseliny močovej súvisiaceho so znížením proximálnej tubulárnej reabsorpcie kyseliny močovej [74]. Korekcia hyponatriémie obmedzením vody normalizuje klírens kyseliny močovej napriek pretrvávajúcej neprimeranej sekrécii arginín-vazopresínu [75]. Mechanizmus zníženej tubulárnej reabsorpcie kyseliny močovej pri SIAD je však nejasný. U jedincov s hyponatriémiou vyvolanou dezmopresínom nebolo frakčné vylučovanie kyseliny močovej zvýšené, na rozdiel od hyponatrémických pacientov so SIAD [76]. Tieto výsledky naznačujú úlohu stimulácie receptora vazopresínu V1 (V1R) pri zvýšení renálneho klírensu kyseliny močovej. O dvadsať rokov neskôr Taniguchi a spol. skúmali túto hypotézu na úrovni renálnych transportérov kyseliny močovej [77] a ukázali, že potkany liečené terlipresínom mali downreguláciu GLUT9 (pre reabsorpciu kyseliny močovej) a upreguláciu ABCG2 a NPT1 (pre sekréciu kyseliny močovej) v spojení s hypourikémiou a zvýšené frakčné vylučovanie kyseliny močovej. Je tiež možné, že paracelulárna reabsorpcia kyseliny močovej môže byť potlačená signalizáciou V1R v proximálnom tubule.

3.4.2. CSW/RSW

CSW bol prvýkrát opísaný v roku 1950 u troch pacientov s hyponatriémiou, klinickými dôkazmi o deplécii objemu (napr. hypotenzia, nevysvetliteľná tachykardia, nízky centrálny venózny tlak, prerenálna azotémia, hemokoncentrácia alebo metabolická alkalóza) a renálne plytvanie sodíkom v prostredí rôznych foriem mozgových chorôb [78]. Okrem toho sa predpokladalo, že intrakraniálne patológie narúšajú eferentné nervové cesty do obličiek, čo vedie k plytvaniu soľou a hypovolémii. Presné posúdenie stavu objemu je však klinicky nedostupné a dosiahnutie diferenciálnej diagnózy medzi CSW a SIAD je ťažké. Oba stavy sa prejavujú hyponatriémiou s nízkou osmolalitou plazmy, neprimerane zvýšenou osmolalitou moču, koncentráciou sodíka v moči zvyčajne > 40 mmol/l a nízkou koncentráciou kyseliny močovej v sére v dôsledku zvýšeného frakčného vylučovania kyseliny močovej [79]. Pacienti s CSW majú teda nezvyčajnú kombináciu hypovolémie a hypourikémie.

Kontroverzia týkajúca sa existencie a prevalencie CSW pretrváva [80]. Napriek siedmim desaťročiam výskumu patofyziologický základ natriurézy a urikozúrie CSW ešte nie je dokázaný. Všeobecným názorom je, že CSW sa vyskytuje zriedkavo a môže byť podtypom SIAD [81]. Avšak Maesaka a spol. uviedli, že CSW nie je zriedkavý a častejšie sa vyskytuje u pacientov bez cerebrálnych ochorení ako u pacientov s cerebrálnymi ochoreniami [82] a navrhli zmenu terminológie z CSW na RSW [83]. Okrem toho títo autori zdôraznili charakteristiky CSW/RSW v porovnaní so SIAD; konkrétne hypourikémia a zvýšené frakčné vylučovanie kyseliny močovej pretrvávajú po úprave hyponatrémie [84] a tento defekt proximálneho tubulu je často sprevádzaný zvýšeným frakčným vylučovaním fosfátov [85]. Na potvrdenie diagnostického významu týchto parametrov sú potrebné prospektívne štúdie väčších skupín pacientov.

3.4.3. Tiazidmi indukovaná hyponatrémia

Ako je opísané vyššie, hyperurikémia môže byť vyvolaná použitím tiazidových a slučkových diuretík. Pri hyponatriémii vyvolanej tiazidovými diuretikami je však charakteristickým laboratórnym nálezom hypourikémia. Predchádzajúce štúdie ukázali, že pacienti s hyponatriémiou vyvolanou tiazidmi majú klinické znaky SIADH vrátane nízkej koncentrácie kyseliny močovej v sére a nízkej hladiny BUN [86] a mechanizmus hyponatriémie vyvolanej tiazidmi možno vysvetliť nefrogénnou antidiuréza [87]. Zostáva odpovedať na to, ako je transport kyseliny močovej narušený tiazidmi indukovanou renálnou retenciou vody.

4. Závery

Hladiny kyseliny močovej v sére sú zmenené zmenami v renálnom vylučovaní kyseliny močovej. Hoci hyperurikémia a CKD sú často spojené, patogénne úlohy hyperrurikémie pri výskyte a progresii CKD sú stále nejasné. Pri DKD majú inhibítory SGLT2 urikozurický účinok inhibíciou transportérov kyseliny močovej v proximálnom tubule. Hyperurikémia a dna sú hlavnými klinickými prejavmi pri ADTKD, ochorení obličiek, ktoré bolo nedávno označené ako dedičné. Renálna hypourikémia spôsobená mutáciami straty funkcie URAT1 alebo GLUT9 je citlivá na AKI vyvolanú cvičením, pravdepodobne v dôsledku nadmerného vylučovania kyseliny močovej močom. Hypourikémia spôsobená plytvaním obličkovou kyselinou močovou je súčasťou Fanconiho syndrómu, ktorý môže byť dedičný alebo získaný. Renálny Fanconiho syndróm vyvolaný liekmi možno vysvetliť mitochondriálnym poškodením v proximálnom tubule. Hypourikémia je spojená s poškodením proximálnych tubulov pri COVID-19 a súvisí so závažnosťou ochorenia vrátane respiračného zlyhania. Spomedzi hyponatrimických porúch je hypourikémia charakteristickým laboratórnym nálezom pri SIAD, CSW/RSW a hyponatriémii vyvolanej tiazidmi. Je potrebné objasniť molekulárne mechanizmy, ktorými je dysregulovaný transport kyseliny močovej pri poruchách objemu alebo vodnej rovnováhy.

Referencie

1. Álvarez-Lario, B.; Macarrón-Vicente, J. Kyselina močová a evolúcia.Reumatológia2010, 49, 2010–2015. [CrossRef] [PubMed] 

2. Koo, BS; Jeong, HJ; Syn, CN; Kim, SH; Kim, HJ; Kim, GH; Jun, JB Distribúcia hladín kyseliny močovej v sére a prevalencia hyper- a hypourikémie v kórejskej všeobecnej populácii 172 970.Kórejčan J. Intern. Med.2021, 36, S264–S272. [CrossRef] [PubMed] 

3. Halperin Kuhns, VL; Woodward, OM Pohlavné rozdiely v manipulácii s urátmi.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 4269. [CrossRef] [PubMed] 

4. Cho, SK; Chang, Y.; Kim, I.; Ryu, S. Asociácia v tvare písmena U medzi hladinou kyseliny močovej v sére a rizikom úmrtnosti: kohortová štúdia.Artritída Reumatol.2018, 70, 1122–1132. [CrossRef] [PubMed] 

5. Yanai, H.; Adachi, H.; Nakashima, M.; Katsuyama, H. Molekulárne biologické a klinické chápanie patofyziológie a liečby hyperurikémie a jej asociácie s metabolickým syndrómom, kardiovaskulárnymi ochoreniami a chronickým ochorením obličiek.Int. J. Mol. Sci.2021, 22, 9221. [CrossRef] [PubMed] 

6. Chung, S.; Kim, GH Urátové transportéry v obličkách: Čo potrebujú lekári vedieť.Elektrolytový krvný lis.2021, 19, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

7. Tan, PK; Ostertag, TM; Miner, JN Mechanizmus vysokoafinitnej inhibície ľudského urátového transportéra URAT1.Sci. Rep.2016, 6, 34995. 

8. Hamada, T.; Ichida, K.; Hosoyamada, M.; Mizuta, E.; Yanagihara, K.; Sonoyama, K.; Sugihara, S.; Igawa, O.; Hosoya, T.; Ohtahara, A.; a kol. Urikozurický účinok losartanu prostredníctvom inhibície urátového transportéra 1 (URAT 1) u pacientov s hypertenziou.Am. J. Hypertens.2008, 21, 1157–1162. [CrossRef] 

9. Sun, H.; Qu, Q.; Qu, J.; Lou, XY; Peng, Y.; Zeng, Y.; Wang, G. Polymorfizmy génu URAT1 ovplyvňujú urikozurický účinok losartanu u hypertonikov s hyperurikémiou.Farmakogenomika2015, 16, 855–863. [CrossRef] 

10. Wu, L.; Fan, Y.; Wang, Y.; Li, Z.; Mao, D.; Zhuang, W. Vplyv polymorfizmu URAT1 na liečbu hypertenzie a hyperurikémie losartanom.J. Clin. Lab. Anal.2021, 35, e23949. [CrossRef]

Podporná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop