Alternatívne ciele v boji proti Alzheimerovej chorobe: Zamerajte sa na astrocyty, časť 2

2.3. Rozvinutá proteínová odpoveď a defektná proteostáza

AD je neurologické ochorenie charakterizované všadeprítomnou asociáciou nesprávne poskladaných a agregovaných proteínov, ktorých úloha v patogenéze a progresii ochorenia je stále nejasná.

Nervový systém je riadiacim centrom ľudského mozgu. Ide o komplexný systém zodpovedný za fungovanie všetkých častí nášho tela. Tento systém zahŕňa naše myslenie, činy, emócie, pamäť atď. Zdravý nervový systém je nevyhnutný pre udržanie normálnej funkcie tela a zlepšenie pamäti.

Mnoho ľudí čelí neurologickým ochoreniam, ako je Alzheimerova alebo Parkinsonova choroba. Tieto choroby môžu ovplyvniť kvalitu života ľudí, ale to neznamená, že nemôžu mať zdravú pamäť. Existuje mnoho spôsobov, ako zlepšiť a zlepšiť pamäť, a to aj napriek týmto chorobám.

Po prvé, je veľmi dôležité trvať na zvýšení frekvencie a intenzity mozgových cvičení. Dá sa to dosiahnuť rôznymi kognitívnymi aktivitami, ako je čítanie kníh, riešenie hádaniek, učenie sa nového jazyka alebo hranie parkourových hier. Štúdie ukázali, že tieto aktivity môžu posilniť koordinačnú schopnosť mozgu, zlepšiť koncentráciu a zlepšiť mentálnu jasnosť, čím sa zlepší pamäť.

Po druhé, veľmi dôležitá je aj dobrá strava a spánok. Niektoré potraviny, ako sú ryby a chia semienka, sú bohaté na omega-3 mastné kyseliny, ktoré pomáhajú podporovať zdravie mozgu. Na druhej strane je spánok veľmi dôležitý pre zotavenie mozgu, pretože spánok pomáha podporovať prenos pamäte a uchovávanie špecifických informácií.

Nakoniec je dôležité udržať si pozitívne emócie. Dlhodobý stres, obavy, strach a iné emócie môžu ovplyvniť pamäť ľudí. Naopak, praktizovaním meditácie, jogy alebo iných relaxačných metód možno napätie a úzkosť znížiť, čo môže pomôcť zlepšiť pamäť.

Vo všeobecnosti nám neurologické ochorenia nemôžu zabrániť v zdravej pamäti. Prijatím série pozitívnych opatrení môžeme zlepšiť funkciu nášho mozgu a podporiť zdravý nervový systém, čím dosiahneme lepší život a lepšiu pamäť. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervový systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

Je však rozumné predpokladať, že dochádza k významnej dysfunkcii proteínovej homeostázy (proteostázy). Proteostáza je komplexná, pretože vyžaduje, aby proteíny boli v špecifickej lokalizácii, agregácii, koncentrácii a konformácii.

Predpokladá sa, že viaceré javy vyskytujúce sa pri AD pôsobia ako perturbátory proteostázy, vrátane NFT [86], neurozápalu [87], zmenenej vápnikovej signalizácie [88], mitochondriálnej energetickej nerovnováhy [89] a oxidačného stresu [90].

Väčšina z nich je spojená so stresom endoplazmatického retikula (ER) [91]. ER je esenciálna organela v eukaryotoch zodpovedná za syntézu a skladanie všetkých sekrečných a membránových proteínov [92].

Za fyziologických podmienok, keď sa syntetizujú aberantné proteíny, ich ER exportuje do cytosólu, kde sú nasmerované do systému ubikvitín-proteazóm na degradáciu [93].

Pri AD masívna aberácia aberantných chybne poskladaných proteínov na ER zapája rozbalenú proteínovú reakciu (UPR), komplexnú stresovú reakciu signálneho systému, ktorá riadi skladanie proteínov a iniciuje apoptózu alebo autofágiu v nevratne poškodených bunkách [94]. Rastúce dôkazy naznačujú, že ER stresové reakcie môžu tiež ovplyvniť metabolické dráhy, ktoré generujú A, čo naznačuje jeho priamu úlohu v etiológii AD.

Napríklad sa preukázalo, že UPR signalizačné udalosti zvyšujú hladiny BACE1, čo spôsobuje nadprodukciu A a podporuje transkripciu génu PSEN [95].

2.4. Doplniť kaskádu a neurozápal

Zápal bol uznaný ako kľúčový komponent patológie AD [96], ktorý pravdepodobne prispieva dokonca k progresii ochorenia [97,98]. Zistilo sa, že pri AD sa podieľa niekoľko transkripčných faktorov zapojených do zápalových reakcií.

Napríklad rodina transkripčných faktorov CCAAT/enhancer-binding protein (c/EBP) je v mozgoch pacientov s AD zvýšená v porovnaní so zdravými kontrolami [99] a zistilo sa, že podporuje mikrogliálnu neurozápalovú odpoveď [100]. Ďalším príkladom je dráha NF-kB, ktorá riadi produkciu cytokínov a prežitie buniek, čo je silne spojené s ADneurozápalom [101].

Klasické aj alternatívne dráhy komplementu sú indukované in vitro fibrilárnymi A [102] a NFT [103]. Senilné plaky sa kolokalizujú s mikrogliami a mnohými proteínmi komplementovej kaskády na zvieracích modeloch ochorenia a ľudskej AD [62,104–106]. Okrem toho ľudský AD mozog vykazuje známky aktivácie komplementu v rovnakých oblastiach, ktoré predstavujú senilné plaky a NFT [107].

Komplementárne faktory sú zvýšené počas progresie AD, pravdepodobne ako všeobecná reakcia na abnormálne ukladanie proteínov a iné cerebrálne poranenia, ktoré sa vyskytujú v mozgu AD [108–110].

To nie je prekvapujúce, pretože kaskáda komplementu je základným efektorom vrodeného imunitného systému, ktorý podporuje rýchle odstraňovanie patogénov, apoptotických buniek a ich zvyškov, ako aj rozsah a ukončenie zápalovej imunitnej odpovede [111]. Niektoré zložky komplementovej kaskády hrajú kľúčovú úlohu pri prerezávaní synapsií.

Tento proces je aktívny a základný počas vývoja nervového systému. V dospelom mozgu sa však sotva vyskytuje, keď sa jeho výskyt považuje za škodlivý, ako napríklad v mozgoch s AD. V skutočnosti boli na AD a zvieracích modeloch starnutia zaznamenané dôkazy o nadmernom komplementom sprostredkovanom prerezávaní synapsií [112–114].

Bez ohľadu na to, niektoré dôkazy u ľudí poukazujú na nekonzistentnosť medzi koncentráciou komplementových proteínov v krvi a cerebrospinálnej tekutine (CSF) [110], čo poukazuje na heterogenitu patológie, ktorá komplikuje cestu k používaniu komplementových proteínov ako diagnostických biomarkerov. Zložky komplementu by však mohli byť aj potenciálnymi novými terapeutickými cieľmi [111,115].

V predklinických modeloch neurodegeneratívnych porúch mala inhibícia špecifických komplementových proteínov priaznivé účinky [116,117]. Nanešťastie, hematoencefalická bariéra (BBB) ​​nie je prístupná súčasným terapeutikám zameraným na komplement, čo sťažuje návrh liekov [117]. Okrem toho molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom zápalového procesu pozorovaného pri AD, ešte neboli úplne objasnené.

To by mohlo vysvetľovať zlyhanie doteraz uskutočnených klinických štúdií s konvenčnými protizápalovými liekmi [118–122]. Neurozápal je komplexný obranný proces rozhodujúci pre zachovanie homeostázy mozgu, ktorý sa za určitých okolností stáva škodlivým, čo nie je celkom jasné.

V súčasnosti sa uznáva, že akékoľvek poškodenie mozgu spúšťa aktiváciu gliových buniek v obrannom, konzervačnom procese zameranom na obnovenie stratenej homeostázy. Morfologické aj funkčné modifikácie najmä, ale nie výlučne, mikroglií a astrocytov sa vyskytujú sprevádzané prozápalovým prostredím [19 ].

Mikrogliabunky, ako imunitné sentinely centrálneho nervového systému (CNS), sú prvými bunkami, ktoré reagujú silnou zápalovou odpoveďou, čo následne vedie k aktivácii iných typov gliových buniek vrátane astrocytov [123,124].

Ak sú stimuly, ktoré aktivujú gliové bunky, veľmi intenzívne a/alebo dlhotrvajúce a/alebo nie sú vyvážené signálom prerušenia, mohla by sa vytvoriť reaktívna glióza a normálne fungovanie mozgu by mohlo byť narušené, čo môže viesť dokonca k smrti neurónov [125]. Presné načasovanie a mechanizmy, ktoré menia neurozápal z fyziologického na patologický proces, sú však stále nedostatočne študované [126,127].

Preto by objasnenie základných molekulárnych a bunkových mechanizmov mohlo vedcom umožniť vyvíjať a testovať nové a dúfajme, že účinné farmakologické liečby. Napríklad nedávna štúdia identifikovala negatívny regulátor transkripčného faktora c/EBPb, ktorý je zodpovedný za neurozápal sprostredkovaný mikrogliami, čo by mohlo predstavovať nový terapeutický cieľ AD [100].

Je potrebné poznamenať, že c/EBPb je exprimovaný aj astrocytmi. Ďalšie štúdie by sa teda mali zaoberať možnosťami zacielenia na rôzne typy buniek zapojených do neurozápalového procesu.

2.5. Neuroenergetická hypotéza

Glukóza je hlavným energetickým palivom mozgu, ktoré prechádza cez BBB cez GLUT1, transportér glukózy viazaný na membránu. Starnutie aj AD sú spojené so znížením GLUT1 [128,129].

Okrem toho modely transgénnych myší ukazujú koreláciu medzi zníženou hustotou GLUT1 a akumuláciou peptidu A [129, 130]. U starších ľudí sa zistila súvislosť medzi hypometabolizmom glukózy a genotypom apoE [131]. Hlavnou signalizáciou, ktorá sprostredkúva príjem glukózy vo vnútri buniek, je interakcia pankreatického hormónu inzulínu s jeho receptorom.

Pacienti s AD demenciou vykazujú vysokú hladinu inzulínu v plazme, zatiaľ čo nízke hladiny inzulínu CSF a mozgových inzulínových receptorov. Inzulínová rezistencia však koreluje s demenciou a pacienti s diabetom -2typu majú oveľa vyššie riziko rozvoja AD [132]. Glukóza skutočne pôsobí ako zosilňovač pamäti, pretože neuronálna aktivita je úzko spojená s utilizáciou glukózy [133].

Použitím myší 5xFAD ako modelu AD Andersen a kol. ukázali, že neurónová syntéza GABA v mozgu je priamo ovplyvnená hypometabolizmom glukózy v astrocytoch [134]. Za normálnych podmienok astrocyty produkujú ATP a laktát, ktoré sa uvoľňujú, aby kŕmili susedné neuróny, v procese známom ako astrocyt-neurón laktátový raketoplán, ktorý energeticky podporuje neuróny vzhľadom na ich vysoké energetické požiadavky, ako je spaľovanie akčného potenciálu [135–137]. .

Tento presun je nevyhnutný pre dlhodobú potenciáciu [135]. Berchtold a kol. uviedli, že mnohé gény zapojené do mitochondriálnej bioenergetiky boli upregulované u starších jedincov s miernou kognitívnou poruchou (MCI), v porovnaní s vekovo zodpovedajúcimi kontrolami, ale zníženou reguláciou plne rozvinutých pacientov s AD [138]. Všetky tieto dôkazy prispeli k takzvanej neuroenergetickej hypotéze, ktorá predpokladá, že chronické postupujúce hladovanie mozgových buniek môže spôsobiť stres z nedostatku energie.

To znižuje neurónové spaľovanie a vyvoláva posun od dráh spojených s fyziologickým metabolizmom APP k patologickým, súvisiacim s A/tauprodukciou [139], čo v konečnom dôsledku vedie k AD.

3. Astrocyty ako ciele pre AD Therapeutics

Na začiatku záujem o gliové bunky pri AD vyplynul hlavne z úlohy, ktorú zohrávajú mikrogliové bunky v imunitnej odpovedi [140]. Potom sa ukázalo, že všetky typy gliových buniek sa pravdepodobne podieľajú na etiológii aj progresii ochorenia ako aktéri v kontexte imunitnej odpovede a kľúčové regulačné prvky zapojené do molekulárnych a bunkových procesov zmenených pri AD [141].

Transkriptomické zmeny špecifické pre bunkový typ v ľudských mozgoch s AD sú skutočne spojené s odlišnými molekulárnymi dráhami [142]. Gliové bunky sú heterogénna bunková populácia, ktorá vykonáva množstvo rôznych akcií potrebných na správne fungovanie mozgu [143]. Gliové bunky sa zvyčajne klasifikujú na mikroglie a mikroglie.

Posledne menované majú nervový pôvod a zahŕňajú astrocyty, oligodendrocyty a NG-2 glia, tiež známe ako synantocyty [144]. Mikroglie sú hlavné imunokompetentné bunky nervového systému neneurálneho pôvodu. Ako makrofágy plnia predovšetkým obranné funkcie [145]. Tieto bunky svojimi procesmi pravidelne skenujú okolité prostredie a prispôsobujú svoju morfológiu a funkcie v závislosti od toho, čo vnímajú.

Po aktivácii mikroglie prejavujú chemotaktické a fagocytárne vlastnosti, pohybujú sa tam, kde je to potrebné, a odstraňujú odpadové produkty, bunkové zvyšky a patogény [146]. Okrem týchto kľúčových obranných funkcií mikroglie vykonávajú mnoho ďalších kľúčových akcií súvisiacich s tvorbou synapsií, prerezávaním a fungovaním [147–149].

Mikrogliové bunky vykazujú rôzne aktivačné stavy a profily expresie v ľudských AD mozgoch aj na myších AD modeloch [150]. Analýza dráhy jednojadrových transkriptomických experimentov odhalila, že mikrogliálne gény väčšinou súvisiace s imunitnou odpoveďou boli rozdielne exprimované medzi ľudskými AD mozgami a kontrolnými subjektmi [142].

Navyše mutácia v TREM2, bunkovom povrchovom proteíne selektívne a vysoko exprimovanom mikrogliami v mozgu, bola spojená s trojnásobne vyšším rizikom rozvoja AD [151]. Oligodendrocyty pochádzajú z prekurzorových buniek (OPC) lokalizovaných hlavne v komorových zónach mozgu, z ktorého migrujú počas vývoja, cez ktorý sa z nich stávajú zrelé oligodendrocyty.

Tento proces začína počas tretieho trimestra tehotenstva a pokračuje počas celého života (152). Hlavnou funkciou oligodendrocytov je tvorba temyelínového obalu, ktorý je rozhodujúci pre efektívny neuronálny prenos akčných potenciálov [153].

Pod myelínovou pošvou, v internodálnom osobnom priestore, vytvárajú oligodendrocyty priame spojenie s axónmi prostredníctvom myelínových kanálov bohatých na cytoplazmu, v ktorých dochádza k obojsmernému pohybu makromolekúl medzi dvoma bunkami [152,154,155].

Poruchy tvorby a funkcií myelínu majú dôsledky v niekoľkých neurovývojových a neuropsychiatrických poruchách [156–160] a dozrievanie OPC na oligodendrocyty sa urýchľuje stratou myelínu v dôsledku zranení, starnutia alebo chorôb vrátane AD [157]. Astrocyty udržiavajú homeostázu CNS na molekulárnej, bunkovej, orgánovej a systémovej úrovni organizácie [161].

Bolo identifikovaných niekoľko morfologicky odlišných podtypov astrocytov, ktoré pravdepodobne zodpovedajú špecifickým funkciám [162]. V skutočnosti sú prítomné v bielej aj sivej hmote.

Astrocyty sú kľúčovými zložkami BBB, čím regulujú komunikáciu medzi CNS a perifériou [163]. Kontrolujú mikroprostredie CNS niekoľkými spôsobmi, vrátane tlmenia extracelulárnych iónov a pH, reguláciou prietoku krvi uvoľňovaním vazoaktívnych molekúl a odstraňovaním reaktívnych foriem kyslíka (ROS) [164].

Astrocyty sú zložkami takzvaného gliokrinného systému, ktoré uvoľňujú okolo 200 molekúl, najmä neurotrofických faktorov a energetických substrátov, ktoré sú zásadné pre udržanie homeostatických funkcií CNS [165].

Astrocyty majú primárnu úlohu v synaptickom prenose a spracovaní informácií nervovými obvodmi. Bola preukázaná schopnosť jediného astrocytu byť v kontakte s niekoľkými neurónmi a modulovať synaptický prenos vyladením hladín neurotransmiterov v synaptickej štrbine [162,163]. Synantocyty, pôvodne klasifikované ako OPC, sú hviezdicové bunky s veľkými procesnými arborizáciami, ktoré špecificky exprimujú nový typ proteoglykánu chondroitín sulfátu [166].

Nachádzajú sa v bielej aj sivej hmote a interagujú s inými typmi gliových buniek a neurónmi. Synantocyty predlžujú procesy pozdĺž myelínových pošiev, aby sa dostali do kontaktu aj s paranodózami a Ranvierovými uzlinami. Okrem toho sa zistilo, že sa zúčastňujú synaptickej kolísky, ale ich špecifická funkcia v synapsiách ešte nebola objasnená [167, 168].

Vzhľadom na základné a pleiotropné funkcie riadené gliovými bunkami záujem o zapojenie týchto buniek do patofyziológie niekoľkých neurologických a neuropsychiatrických porúch v posledných rokoch exponenciálne vzrástol [169].

Okrem toho môžu rôzne typy gliových buniek komunikovať a vzájomne ovplyvňovať svoj fenotyp a funkcie. Mechanizmy a dôsledky týchto krížových rozhovorov sa však ešte len začínajú objasňovať [124,170,171]. Nižšie sa zameriavame na dôkazy podporujúce úlohu narušeného fungovania astrocytov pri AD a potenciálny terapeutický prínos, ktorý by mohli mať prístupy zamerané na ich obnovu.

Úlohu astrocytov pri AD je ťažké dešifrovať, hlavne z dvoch dôvodov: po prvé, astrocyty vykonávajú v CNS obrovské množstvo rôznych funkcií, ktoré nie je ľahké oddeliť, a po druhé, astrocyty reagujú na akúkoľvek poruchu homeostázy CNS spôsobenú buď zranenia alebo choroby s rôznymi zmenami na štrukturálnej, transkripčnej a funkčnej úrovni.

Okrem toho sú zmeny špecifické pre lokalizáciu astrocytov a poškodenie CNS a dokonca aj pre rôzne štádiá ochorenia [125, 172 – 174]. Pokiaľ ide o AD, doteraz dostupné dôkazy naznačujú prítomnosť gliovej reaktivity a atrofyzície v počiatočných štádiách AD [97]. Okrem toho astrocyty v blízkosti amyloidných plakov vykazujú väčšie transkripčné zmeny ako tie, ktoré sú vzdialené od plakov [175].

Aby sa obraz skomplikoval, nedávne ľudské štúdie ukázali, že posmrtné mozgy AD obsahujú znížený podiel neuroprotektívnych astrocytov, ktoré sú spojené s recykláciou glutamátu a synaptickou signalizáciou v porovnaní s kontrolami [142].

Okrem toho sa čoraz viac presadzuje názor, že astrocyty sú v záverečných štádiách AD arestenické. Bez ohľadu na to, ako reaktívne, tak astenistrocyty fungujú nepravidelne, čím sa odlišne podieľajú na zhoršení ochorenia prostredníctvom poškodenia neurónov a smrti [176].

Preto sa zvyšuje obtiažnosť vývoja farmakologického prístupu zameraného na astrocyty, pretože liek zameraný na hypertrofické astrocyty v špecifickom štádiu AD by mohol byť škodlivý v inom štádiu, v ktorom sú astrocyty atrofické, a naopak.

Okrem toho by modulácia astrocytov mohla ovplyvniť fungovanie iných typov gliových buniek okrem neurónov [177, 178] a zmeniť normálnu komunikáciu medzi mozgovými bunkami. Ďalšou dôležitou výzvou, ktorú treba prekonať pri navrhovaní terapie zameranej na mozog, je nutnosť, aby prekročil BBB. Uvádza sa, že len 5 % z približne 7 000 liekov skrínovaných v databáze Comprehensive MedicalChemistry vstupuje do CNS a prechádza cez BBB [179,180].

Existuje rastúci počet správ, ktoré sa zaoberajú úlohou astrocytov pri AD, a bolo navrhnutých niekoľko prístupov zameraných na astrocyty (obrázok 1). V nasledujúcich častiach sú zhrnuté dôkazy in vitro aj in vivo, ktoré boli publikované za posledných päť rokov a ktoré sa farmakologicky zameriavali na astrocyty v modeloch AD (tabuľka 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com