Alternatívne ciele v boji proti Alzheimerovej chorobe: Zamerajte sa na astrocyty, časť 4

Nedávne štúdie identifikovali dráhu Janus kinázy 2-prevodník signálu a aktivátor transkripcie 3 (JAK2-STAT3) ako kľúčovú dráhu pre indukciu a udržiavanie reaktivity astrocytov.

Transkripčné aktivátory sú triedou proteínov, ktoré podporujú génovú expresiu a hrajú dôležitú úlohu v oblasti neurovedy. Čoraz viac štúdií ukázalo, že v našej pamäti hrajú dôležitú úlohu aj aktivátory transkripcie.

Po prvé, aktivátory transkripcie môžu pomáhať mozgovým bunkám pri vytváraní a posilňovaní nových synaptických spojení. Tieto synaptické spojenia sú základom prenosu nervových informácií a základným kameňom nášho učenia a pamäti. Úloha transkripčných aktivátorov nám preto môže pomôcť lepšie zvládnuť nové poznatky a skúsenosti.

Po druhé, aktivátory transkripcie nám môžu tiež pomôcť udržať si spomienky. Štúdie ukázali, že aktiváciou aktivátorov transkripcie môžeme niektoré spomienky urobiť stabilnejšími a ľahšie si ich vybaviť. Je to veľmi dôležité pre informácie, ktoré si musíme pamätať v každodennom živote, ako sú telefónne čísla, trasy atď.

Napokon, aktivátory transkripcie môžu tiež pomôcť pri prevencii a zmiernení niektorých porúch pamäti, ako je napríklad Alzheimerova choroba. Tieto ochorenia často vedú k apoptóze mozgových buniek a synapsií, čo vedie k strate pamäti. Aktiváciou aktivátorov transkripcie môžeme pomôcť mozgovým bunkám a synapsiám lepšie udržiavať vitalitu, čím predchádzame a zmierňujeme tieto poruchy pamäti.

Preto môžeme vidieť, že aktivátory transkripcie a pamäť sú neoddeliteľné. Ich aktivitu môžeme zvýšiť niektorými metódami, ako je cvičenie a diéta, aby sme si zlepšili pamäť. Postavme sa k tomuto problému pozitívne a verím, že v tomto smere dosiahneme väčší pokrok. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičná čínska medicína s mnohými unikátnymi účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinok Cistanche deserticola pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu mnohými spôsobmi.

Kliknite na položku Poznať krátkodobú pamäť, ako sa zlepšiť

Použitím techník adenovírusového podávania autori buď downregulovali alebo upregulovali dráhu JAK2-STAT3 špecificky v hipokampálnych astrocytoch. Zistili, že dráha JAK2-STAT3 je nevyhnutná a dostatočná na spustenie reaktivity astrocytov v hipokampe transgénnych APP myší, pričom kontroluje aj génovú expresiu rôznych génov, z ktorých mnohé zahŕňajú zápalový proces.

Zníženie regulácie tejto dráhy tiež znížilo vklady A a zlepšilo priestorové učenie myší, ale nie vyhľadávanie pamäte. Na druhej strane, zvýšená regulácia dráhy JAK{0}}STAT3 viedla k opačným a škodlivým výsledkom [207].

Astrocyty sa podieľajú na produkcii aj odstraňovaní ROS, čo je v súlade s oxidačným stresom vyskytujúcim sa pri AD, ktorého redukcia bola testovaná ako potenciálny terapeutický cieľ. Je zaujímavé, že rádiofrekvenčné elektromagnetické polia mobilných telefónov (EMF) preukázateľne znižujú produkciu ROS v ľudských a potkaních primárnych astrocytoch 2-indukovanú A aj H2O, ako aj spoločnú lokalizáciu medzi cytosolickými (p47-}phox ) a membránové (gp91-phox) podjednotky NADPH oxidázy, čo naznačuje potlačenie jej aktivity [212].

Nedávno boli skúmané ďalšie antioxidačné antokyanínové zlúčeniny [277]. Medzi nimi pelargonidín, ktorý pôsobí ako agonista estrogénového receptora, bol testovaný na potkanoch, ktoré dostali intrahipokampálnu injekciu A (25–35).

Liečba pelargonidínom viedla k zlepšeniu výkonnosti testu Morrisovho vodného bludiska. Boli zistené vyššie aktivity hipokampálnej katalázy a acetylcholínesterázy sprevádzané nižšou expresiou proteínu GFAP, ale žiadna zmena v indukovateľnej syntáze oxidu dusnatého (iNOS) v porovnaní s kontrolnými zvieratami [213]. Nedávno sa zistilo, že zlúčenina monascín aktivuje expresiu niekoľkých antioxidačných génov ako sú SOD-1, SOD-2, SOD-3 a HSP16.2 a znižujú toxicitu A u kmeňa C. elegans [214], čo naznačuje jeho antioxidačný potenciál.

Okrem toho resveratrol [278], tokotrienol [279], epikatechíny [280], H-1, 2-ditiol-3-tión [281], kurkumín, andepigalokatechín-3-galát [282] preukázali in vitro a in vivo anti/oxidačné vlastnosti na niekoľkých modeloch toxicity sprostredkovanej A a AD. Ako základné regulátory mozgovej homeostázy regulujú astrocyty aj intracelulárnu koncentráciu Ca2+ prostredníctvom strednej vodivosti aktivovanej vápnikom draslíkový kanál, KCa3.1.

Tento kanál sa aktívne podieľa na fenotypovej zmene astrocytov počas astrogliózy pozorovanej pri AD. Použitím KCa3.1 knockout myší sa v porovnaní s kontrolnými zvieratami zlepšili deficity pamäte, strata neurónov, aktivácia glií, fosforylácia tau a deficity inzulínovej signalizácie, čím sa tento kanál stal zaujímavým farmakologickým cieľom pri AD [215].

Počas neurozápalového procesu sa okolo plakov uvoľňujú ATP a ADPare, čo vedie k aktivácii metabotropných purinoreceptorov P2Y1 (P2Y1Rs) exprimovaných astrocytmi, čo zvyšuje rýchlosť spontánnych kalciových udalostí [283].

Chronická intracerebroventrikulárna infúzia inhibítorov P2Y1R viedla k štrukturálnej a funkčnej obnove astrocytov a k zachovaniu pamäťových deficitov [216]. Keďže pacienti s AD vykazujú zvýšené hladiny inastrocytov adenozínového receptora A2A spojeného s Gs, Orr a kol. študovali in vivo abláciu astrocytárnych A2A receptorov, čo dokazuje, že zlepšuje dlhodobú pamäť (284).

Adenozínový tonus na astrocytických A2Areceptoroch bol tiež modulovaný prostredníctvom nového BBB-permeabilného ekvilibračného nukleozidového transportéra (ENT) inhibítora, J4, testovaného na APP/PS1 myšiach.

Najmä J4 inhiboval recykláciu adenozínu z extracelulárneho priestoru vykonávanú ORL, čo viedlo k prevencii poklesu priestorovej pamäte, čo je spoločný znak u pacientov s AD [217]. Okrem toho istradefylín, selektívny antagonista receptorov A2A, zvýšil výkonnosť v behaviorálnych testoch u transgénnych myší APP [218].

3.7. Modulácia astrocytov podľa ich morfofunkčného stavu: Prípad palmitoyletanolamidu

Pri AD, ako aj pri iných neurodegeneratívnych poruchách, astrocyty podliehajú morfologickým, biochemickým, metabolickým a transkripčným zmenám, ako aj fyziologickej prestavbe.

Všetky tieto preskupenia by mohli viesť buď k zisku alebo strate jednej alebo viacerých funkcií [126]. Patologické zmeny v astrocytoch by sa teda nemali vzťahovať len na hypertrofiu. V skutočnosti by tiež morfologická atrofia mohla prispieť k skorým synaptickým zlyhaniam AD a kognitívnym deficitom [126, 285]. Z týchto dôvodov môžu byť molekuly schopné modulovať morfológiu a funkcie astrocytov podľa ich reaktívneho alebo atrofického stavu potenciálne cennými terapeutikami.

Pokiaľ je nám známe, jedinou molekulou, ktorá doteraz vykazovala určité náznaky prejavovať takéto účinky, je palmitoyletanolamid (PEA). PEA je prirodzene sa vyskytujúci amid etanolamidu a kyseliny palmitovej, najprv izolovaný zo sójového lecitínu, vaječného žĺtka a arašidovej múčky. Pôsobí ako lipidový posol, ktorý napodobňuje niekoľko endokanabinoidných účinkov, aj keď sa neviaže na kanabinoidné receptory [286].

My a ďalšie skupiny sme ukázali, že PEA má protizápalové a neuroprotektívne vlastnosti v niekoľkých predklinických modeloch A-indukovanej toxicity a AD [287]. PEA in vitro zoslabuje A-indukovanú astrocytovú expresiu GFAP a S100B a uvoľňovanie prozápalových molekúl [273,288]. V chirurgickom modeli neurotoxicity A liečba PEA znížila hypertrofiu astrocytov a markery zápalu vrátane iNOS, cyklooxygenázy (COX)-2, IL-1 a TNF- [289].

PEA tiež demonštrovala schopnosť chrániť A-indukovanú neurónovú zníženú životaschopnosť a stratu in vitro, ex vivo a in vivo [208,209,286,289,290]. Tieto výsledky boli potvrdené aj v primárnych astrocytoch odvodených z prefrontálneho kortexu 3xTg-AD myší, u ktorých PEA podporovala životaschopnosť obličiek [210]. Všetky tieto správy sa zhodovali v tom, že preukázali, že PEA má tieto účinky prostredníctvom PPAR použitím selektívnych antagonistov, čo bolo potvrdené experimentmi na modeloch, kde bol receptor geneticky odstránený [291–293].

Štúdie však ukázali, že účinky PEA by mohli zahŕňať aj receptor spojený s orphan G-proteínom55 [294] a vaniloidný kanál typu 1 s potenciálom prechodného receptora [295].

Okrem toho PEAcan vykazuje nepriamu aktiváciu kanabinoidných receptorov prostredníctvom takzvaného entourage efektu [296], ktorý funguje ako falošný substrát pre hydrolázu amidu mastnej kyseliny, enzýmu zapojeného do metabolizmu endokanabinoidného anandamidu (AEA) [297]. V dôsledku zníženia jeho katabolizmu sa hladiny AEA skutočne zvyšujú. AEA by sa teda mohla viazať na kanabinoidné receptory.

Jednou ďalšou zvláštnou črtou PEA je jej schopnosť pôsobiť ako autakoidný antagonista lokálneho poškodenia, čím tlmí žírne bunky, ktoré sa teraz považujú za kritické efektory počas progresie AD [298].

Týmto spôsobom PEA prispieva k ochrane neurónov pred excitotoxicitou [297]. Je zaujímavé, že modulácia cross-talk medzi žírnymi bunkami a gliovými bunkami sa objavuje ako hodnotný prístup k liečbe niekoľkých neurozápalových mozgových patológií vrátane AD [299]. Niektoré články uvádzajú rozsiahly prehľad PEAbiologických funkcií v CNS [296,297,300].

Na zlepšenie jeho biologickej dostupnosti a účinnosti boli syntetizované rôzne formulácie PEA, vrátane ultramikronizovaných (um-PEA) a PEA-oxazolínových foriem, ako aj kombinácie PEA s luteolínom (Lut), antioxidačnou zlúčeninou, spolu ultramikronizované (co-ultra PEA/ Lut). Predbežné ošetrenie um-PEA rezov potkanieho hipokampu akútne stimulované A42 významne znížilo expresiu iNOS a GFAP [301].

Tiež obnovil životaschopnosť buniek gliómu a neuroblastómu narušenú liečbou lipopolysacharidmi a interferónom-gama, čím sa znížila expresia proteínov iNOS aj COX-2 [211]. Um-PEApreukázaná perorálna biologická dostupnosť a jeho chronické podávanie znížilo neurozápalové markery a ukázalo neuroprotektívne účinky u myší s 3xTg-AD [210,219,302,303].

Pri porovnaní hipokampov 6-mesačných a 12-mesačných myší 3xTg-AD mladšie zvieratá nevykazovali hypertrofiu astrocytov (meranú ako zvýšenie imunoreaktivity GFAP), ale vykazovali pokračujúci intenzívny neurozápalový proces s vysoké hladiny iNOS, TNF-, chemokínov a interleukínov, zatiaľ čo staršie myši vykazovali významnú atrofiu astrocytov bez zvýšenia neurozápalových markerov.

Chronická subkutánna predbežná liečba um-PEA počas 3 mesiacov zabránila zavedeniu flogistického procesu v hipokampoch 6-mesačných myší 3xTg-AD v porovnaní s myšami liečenými vehikulom. Um-PEA tiež zabránila zmenenému výkonu v kognitívnych úlohách a znížená tvorba A a fosforylácia tau proteínu v hipokampe [219].

Hypertrofia astrocytov bola detegovaná v kôre 6-mesačných myší liečených vehikulom a chronická liečba um-PEA znížila expresiu mRNA GFAP aj proteínu [210]. Je zaujímavé, že myši 3xTgAD, ktoré dostávali subkutánne podávanie um-PEA počas 3 mesiacov pred testovaním vo veku 12 mesiacov, vykazovali obnovenú imunoreaktivitu GFAP astrocytov na úroveň kontrol bez Tg, čo tiež zlepšilo ich výsledok v behaviorálnom hodnotení krátkodobej pamäte [219]. .

Súhrnne tieto správy ukazujú, že um-PEA pôsobil tak, aby zabránil hypertrofii alebo atrofii astrocytov. To naznačuje, že PEA sa správal ako modulátor morfológie astrocytov a stavu bunkovej reaktivity. Súčasný pohľad na reaktivitu astrocytov vidí ako na vyvíjajúci sa a reverzibilný proces spôsobený vonkajšími spúšťačmi [126,304].

Ďalšia formulácia, ktorá kombinuje vyššie uvedené účinky PEA s antioxidačnými účinkami Lut, bola testovaná na predklinických modeloch AD. Co-ultra PEA/Lut preukázali protizápalové a antiapoptotické účinky v A 42-infikovaných potkaních hipokampálnych rezoch a bunkách neuroblastómu [301].

In vivo, ko-ultra PEA/Lut podávanie počas dvoch týždňov potkanom, ktorí dostali jednu intrahipokampálnu infúziu A42, zabránilo A-indukovanej hypertrofii astrocytov, ako aj zvýšenej regulácii génovej expresie prozápalových cytokínov a enzýmov nájdených u potkanov liečených vozidlo. Okrem toho ko-ultra PEA/Lut zabránil A-sprostredkovanému zníženiu génovej expresie neurotrofínov odvodených od glií aj neurotrofínov odvodených z mozgu [35].

Napriek týmto sľubným vlastnostiam ešte žiadne štúdie neobjasnili synergické mechanizmy pôsobenia asociácie PEA s Lut. Bez ohľadu na to, keďže ko-ultra podávanie PEA/Lut začalo v rovnaký deň chirurgickej infúzie, aby sa modelovala úplne prvá fáza A 42 akumulácia ako v prodromálnom štádiu AD, vyššie uvedená štúdia napodobňovala potenciálny terapeutický zásah v najskoršom štádiu ochorenia. Výsledky podporujú tézu, že zacielenie na astrocyty na začiatku patológie by mohlo mať pozitívny vplyv.

Iné veľmi nedávne štúdie podporujú tento názor. Správy od skupiny Dr. Escartina modulovali aktiváciu astrocytov u 9-mesačných myší s 3xTg-AD. Znížená regulácia dráhy JAK2-STAT3 úplne obnovila u myší včasné synaptické a dlhodobé potenciačné zmeny [207], zlepšila krátkodobú pamäť a znížila úzkostné správanie [176], čím podporila hypotézu, že zacielenie na astrocyty vo veľmi skorých štádiách AD by mohlo byť prospešné.

Potenciálna translačná hodnota ultramikronizovaného alebo komikronizovaného PEA ako preventívnej terapeutickej stratégie pri AD je potvrdená jeho bezpečnosťou a znášanlivosťou, keďže sa už nachádza na humánnom a veterinárnom trhu ako potravina na osobitné medicínske účely a ako doplnkové krmivo.

Uskutočnilo sa niekoľko jednorazových alebo niekoľko prípadových štúdií na ľuďoch, ktoré preukázali priaznivé výsledky pri zlepšovaní MCI a frontotemporálnej demencie [305, 306], pri zotavovaní sa z mŕtvice [307] a pri zvládaní neuropatickej bolesti spojenej s neurozápalom (308).

4. Závery

Napriek kŕčovitému základnému a lekárskemu výskumu a existencii schválených terapií existuje obrovská neuspokojená klinická potreba účinných terapií AD, najmä terapií, ktoré sú určené na riešenie biologického základu patológie s cieľom priaznivo modifikovať jej dlhodobý priebeh. V súčasnosti schválené lieky nie sú zamerané na základnú patológiu AD, pretože poskytujú len mierne priaznivé účinky malej podskupine pacientov.

Okrem toho nie sú dostupné žiadne spôsoby liečby AD v jej najskoršom štádiu, čo by mohlo predstavovať najlepší čas na začatie liečby. Ukladanie do amyloidných plakov, po ktorom nasledujú markery neurodegenerácie, patológie tau a redukcie objemu mozgu, začína desaťročia pred nástupom pozorovateľných klinických príznakov.

Dysfunkcie astrocytov sú spojené s molekulárnymi zmenami pozorovanými pri AD, čo predstavuje sľubný cieľ pre manažment ochorenia. Morfofunkčné zmeny vyskytujúce sa v astrocytoch sa však líšia v závislosti od štádia patológie. Preto by molekuly schopné korigovať dysfunkcie astrocytov mohli predstavovať sľubnú farmakologickú stratégiu.

Po preskúmaní literárnych zistení sa zatiaľ zdá, že jedinou zlúčeninou, ktorá má tento účinok, je PEA.

Naša predchádzajúca štúdia skutočne ukázala schopnosť PEA normalizovať zmeny astrocytov pozorované v experimentálnom modeli AD, myši 3xTg-AD, obdarené tvárovými, konštruktívnymi a prediktívnymi platnosťami, čím ich privádzajú späť do homeostatického stavu. Toto a ďalšie možnosti nových terapeutických prístupov predstavujú dôležitý odrazový mostík pre vývoj terapií pre stále nevyliečiteľnú chorobu, akou je AD.

Autorské príspevky: Conceptualization, CS; zdroje, CS a LS; príprava pôvodného návrhu, RF, MV a CS; príprava obrázkov a tabuliek, GM, RF a MV; písomná recenzia a úprava, MV, LS a CS Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Konflikty záujmov: Marta Valenza zverejňuje predchádzajúcu pracovnú zmluvu (2019–2020) so spoločnosťou Epitech Group SpA, ktorá už bola uzavretá v čase prípravy tohto prehľadového článku. Ostatní autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. FDA. Zasadnutie Poradného výboru pre lieky na periférny a centrálny nervový systém (PCNS). 2020. Dostupné online: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (prístup 6. novembra 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; a kol. Protilátka aducanumab znižuje Abeta plaky pri Alzheimerovej chorobe. Príroda 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amyloid: Známe neznáme. Ageing Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. Fakty a čísla Alzheimerovej choroby 2020. Alzheimerova demencia. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Alzheimerova choroba s neskorým nástupom vs nemendeliánsky skorý nástup: Rozdiel bez rozdielu? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Haťa, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; a kol. Inzulínová rezistencia je spojená s patológiou Alzheimerovej choroby: Štúdia Hisayama. Neurológia 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Zhoršené uvedomenie si deficitov pri Alzheimerovej chorobe. Alzheimer Dis. Doc. Porucha. 1996, 10, 68-76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Intervencie životného štýlu na prevenciu kognitívnych porúch, demencie a Alzheimerovej choroby. Nat. Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Zhoršená expresia a signalizačné mechanizmy inzulínu a inzulínu podobného rastového faktora pri Alzheimerovej chorobe – ide o diabetes 3. typu? J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Žeriav, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Craft, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al. Hladiny glukózy a riziko demencie. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com