Predná talamická stimulácia zlepšuje presnosť úsudkov pracovnej pamäte

Pre viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

abstraktné

Pozadie: Predné jadro talamu (ANT) bolo navrhnuté ako rozšírený hipokampálny systém. Ukázalo sa, že okruh ANT a hipokampu je spojený s pamäťovou funkciou. Poškodenie pracovnej pamäte môže spôsobiť poškodenie každej oblasti a narušenie medziregionálneho informačného toku. Úloha tohto obvodu v presnosti pracovnej pamäte však zostáva neznáma.

Cieľ: Na testovanie úlohy hipokampálno-prednej talamickej dráhy v presnosti pracovnej pamäte sme do ANT dodali intrakraniálnu elektrickú stimuláciu. Predpokladáme, že stimulácia ANT môže zlepšiť presnosť pracovnej pamäte.

Metódy: Pacienti s predchirurgickou epilepsiou s hĺbkovými elektródami v ANT a hipokampe boli prijatí na vykonanie úlohy pracovnej pamäte na vyvolanie farby. Účastníci boli inštruovaní, aby poukázali na farbu, ktorú si mali vybaviť kliknutím na bod na farebnom koliesku, zatiaľ čo údaje intrakraniálneho EEG sa synchrónne zaznamenávali. Pre náhodne vybrané polovičné pokusy bola do elektród ANT dodaná bipolárna elektrická stimulácia.

Výsledky: Zistili sme, že v porovnaní s nestimulačnými štúdiami sa úsudok presnosti pracovnej pamäte výrazne zlepšil pri stimulačných štúdiách. Elektrická stimulácia ANT významne zvýšila spektrálny výkon gama (30e100 Hz) oscilácií a znížila interiktálne epileptiformné výboje (IED) v hipokampe. Okrem toho zvýšený výkon gama počas obdobia pred stimulom a vyhľadávaním predpovedal zlepšenie úsudkov presnosti pracovnej pamäte.

Záver: Elektrická stimulácia ANT môže zlepšiť úsudok presnosti pracovnej pamäte a modulovať aktivitu gama hipokampu, čo poskytuje priamy dôkaz o úlohe prednej talamickej osi ľudského hipokampu v presnosti pracovnej pamäte.

Úvod

Pracovná pamäť je kritickou kognitívnou funkciou [1] pri podpore množstva každodenného správania vrátane učenia [2], rozhodovania [3] a porozumenia jazyka [4]. Nedávne štúdie naznačujú, že hipokampus sa podieľal na pracovnej pamäti [5e8]. Podľa modelu multiplexnej vyrovnávacej pamäte sú obsahy pracovnej pamäte reprezentované neurónovými zostavami synchronizovanými v gama osciláciách viazaných na špecifické fázy nízkofrekvenčných oscilácií [9e11]. V súlade s tým niekoľko štúdií zistilo zvýšenú aktivitu gama v hipokampe so zaťažením pracovnej pamäte [6,7] a výraznú theta-gama väzbu v hipokampe, keď sú zadržané viaceré položky [5]. Štúdia na hlodavcoch uvádza, že úspešná pracovná pamäť bola spojená so synchronizovanými gama osciláciami v hipokampálnej formácii [8]. Štúdia intrakraniálneho EEG u ľudí navyše odhalila, že gama sila hipokampu počas získavania pamäte bola prediktívna pre presnosť pamäte [12].

Kliknutím zobrazíte výhody a vedľajšie účinky cistanche tubulosa pre pamäť

Vďaka hustým a recipročným spojeniam s hipokampom [13e15] a jeho zapojeniu do kognitívnych funkcií [15e17] sa predné jadro talamu (ANT) považuje za rozšírený hipokampálny systém [18e20]. Štúdia na hlodavcoch zistila, že narušenie toku informácií medzi hipokampom a ANT zhoršuje výkon priestorovej pracovnej pamäte [21]. Elektrická stimulácia priamo zameraná na hipokampus môže narušiť pamäťovú výkonnosť [22,23]. Vzhľadom na dôkazy, že stimulácia kritického uzla vo funkčnej sieti môže modulovať funkciu siete [24], môže byť zacielenie na hipokampálne aferentné projekcie efektívnejšou stratégiou na riadenie downstream štruktúry s cieľom modulovať výkon pamäte [25]. Je teda možné modulovať výkon pracovnej pamäte elektrickou stimuláciou ANT.

Jiali Liu a, b, 1, Tao Yu c, d, 1, Jinfeng Wu a, b, Yali Pan a, Zheng Tan a, b, Ruobing Liu a, b, Xueyuan Wang c, d, Liankun Ren c, d, Liang Wang a, b, *

a Kľúčové laboratórium duševného zdravia CAS, Inštitút psychológie, Peking, Čína b Katedra psychológie, Univerzita Čínskej akadémie vied, Peking, Čína c Pekinský inštitút funkčnej neurochirurgie, nemocnica Xuanwu, Capital Medical University, Peking, Čína d Komplexná epilepsia Centrum v Pekingu, Kľúčové laboratórium neuromodulácie v Pekingu, Neurologické oddelenie, nemocnica Xuanwu, Capital Medical University, Peking, Čína

Súčasná štúdia mala preskúmať, či priamo elektrická stimulácia ANT môže modulovať presnosť pracovnej pamäte. Klasická paradigma vyvolávajúca farbu [26,27] bola vykonaná u pacientov s farmakorezistentnými epileptmi s implantovanými hĺbkovými elektródami, zatiaľ čo v polovici štúdií bola na elektródy ANT aplikovaná bipolárna elektrická stimulácia. Vzhľadom na dôkazy, že rozsiahle funkčné a anatomické spojenia medzi hipokampom a ANT a hipokampom hrajú dôležitú úlohu v pracovnej pamäti, sme predpokladali, že elektrická stimulácia ANT môže zlepšiť úsudky presnosti pracovnej pamäte.

Materiály a metódy

Účastníci

Do aktuálnej štúdie bolo zaradených osem pacientov s medicínsky refraktérnou epilepsiou temporálneho laloku, ktorí stereotakticky implantovali hĺbkové elektródy stereo elektroencefalografie (SEEG) na identifikáciu epileptogénnych zón v nemocnici Xuanwu. Demografické informácie pre každého pacienta sú uvedené v tabuľke 1. Všetci pacienti hlásili normálnu alebo upravenú na normálnu zrakovú ostrosť a normálne farebné videnie. Od všetkých subjektov bol získaný informovaný súhlas a postupy štúdie boli schválené etickou komisiou nemocnice Xuanwu, Capital Medical University.

Lokalizácia elektród

Pooperačné CT bolo zaregistrované na predoperačnej MRI pomocou FreeSurfer Software Suite [28] (http://surfer.nmr.mgh. harvard.edu) a FMRIB Software Library [29]. Implantované elektródy boli rekonštruované pomocou stereotaktického lokalizačného softvéru [30]. Potom boli všetky elektródy mapované na štandardný priestor MNI. Všetky hipokampálne kontakty (56 kontaktov od 8 pacientov, červené krúžky) v priestore MNI boli vizualizované pomocou prehliadača BrainNet [31].

Elektrofyziologické záznamy a predspracovanie údajov

Údaje o intrakraniálnom EEG boli počas experimentu zaznamenané záznamovým systémom Blackrock Neuroport so vzorkovacou frekvenciou 2000 Hz. Obdobia artefaktov sa identifikovali vizuálnou kontrolou a vylúčili sa z nespracovaných signálov. Bipolárna opätovná referencia sa použila na zníženie objemového vedenia, ako aj mätúcich interakcií medzi susednými kontaktmi. Výsledné údaje boli rozdelené do epoch súvisiacich s udalosťami na ďalšiu analýzu.

Elektrická stimulácia

Elektrická stimulácia bola dodávaná extra operatívne externým stimulátorom (CereStim R96, Blackrock Microsystems), zatiaľ čo účastníci vykonávali úlohu. Stimulácia bola zadaná do spárovaných susedných kontaktov v ANT pomocou dvojfázových pravouhlých impulzov so šírkou 300 ms a amplitúdou 0,2 mA pri frekvencii 5{ {20}} Hz (obr. 1B). Pat2 dostáva 50 Hz stimuláciu s amplitúdou 0,5 mA (tabuľka 1). Experimentálna paradigma Úloha pracovnej pamäte bola prezentovaná na 14-monitore prenosného počítača pri pozorovacej vzdialenosti asi 60 cm so sivým pozadím. Pokus sa začal zobrazením bieleho fixačného kríža (0,3 ) v strede obrazovky, ktorý trval 4,2 e 5,2 s (obr. 1A). Centrálne a postupne sa zobrazili dva farebné štvorce, z ktorých každý trval 0,3 s a po ňom nasledoval interval 0,4e0,5 s, v ktorom bol centrálne zobrazený iba fixačný kríž. Tieto dve farby boli vybrané náhodne z deviatich vopred vybraných farieb, z ktorých každá bola rozmiestnená najmenej 40 na farebnom kruhu obsahujúcom kruhovo gradientnú podmnožinu farieb. Potom sa na 0,55 s rovnomerne zobrazila arabská číslica (1 alebo 2), ktorá označuje, ktorá farba sa má potom vyvolať. Po tágo nasledoval ďalší interval 2,5e3 s len s fixačným krížom. Potom sa zobrazilo farebné koliesko, ktoré pozostávalo zo súvislých farieb (hrúbka 1,5 a polomer 9,5 ). Účastníci boli poučení, aby poukázali na farbu, ktorú si mali zapamätať, kliknutím myši na bod na farebnom koliesku. Aby sa eliminoval príspevok priestorovej pamäte, farebné koliesko sa náhodne otáčalo cez pokusy. Jedna sekundová elektrická stimulácia bola realizovaná v náhodne vybraných skúškach vo všetkých 10 blokoch (90 pokusov pre stimulačné pokusy, 90 pokusov pre nestimulačné pokusy). Každý blok pozostával z 18 pokusov a počas intervalu blokov si účastníci mohli oddýchnuť. Prvý a posledný 4 pokus (8 pokusov) z celých 180 pokusov neobsahoval stimuláciu. Predchádzajúce štúdie využívajúce stimuláciu počas úloh vo všeobecnosti narušujú pamäť [22e24]. Exogénna stimulácia môže narušiť prebiehajúce organizované kognitívne aktivity v mozgu. Viaceré štúdie ukázali, že pre nasledujúcu úlohu je dôležitá predstimulačná nervová aktivita [32e36]. Preto bola elektrická stimulácia aplikovaná počínajúc 2,2 e2,7 s pred začiatkom prvého farebného štvorca s cieľom modulovať mentálny stav počas fixácie pred stimulom, ako sa uvádza v nedávnej štúdii [25]. Subjekty neboli informované o tom, ktoré pokusy obsahovali stimuláciu a tiež nemôžu hlásiť výskyt stimulácie. Pred formálnym experimentom sme na začiatku testovali použitý parameter elektrickej stimulácie. Opýtali sme sa pacientov, či pociťovali nejaké rozdiely, keď bola elektrická stimulácia dodaná ticho alebo nie. Žiadny z pacientov neuviedol, že po aplikovaní elektrickej stimulácie cíti niečo iné.

Obr. 1. Návrh úlohy. (A) Pokusy sa začali bielym fixačným krížom v strede obrazovky. Postupne sa zobrazili dva farebné štvorce. Potom sa rovnomerne a náhodne zobrazila arabská číslica (1 alebo 2), ktorá označuje, ktorá farba sa má neskôr vyvolať. Po určitej prestávke boli účastníci poučení, aby poukázali na farbu, ktorú si mali zapamätať, kliknutím myši na bod na farebnom koliesku. Elektrická stimulácia bola aplikovaná počínajúc 2,2 e2,7 s pred začiatkom prvého farebného štvorca (červený pruh). (B) Príklad elektródy (čierne vyplnené kruhy) je zobrazený pre Pat 3. Najstrednejší kontakt sa nachádza v ANT (čierna šípka). (C) Vzorová odozva (čierny pruh) bola znázornená na farebnom koliesku. (D) Swap model bol použitý na prispôsobenie výkonu, v ktorom existujú tri možné zdroje odozvy: Von Misesova distribúcia sústredená na cieľovú farbu, iná von Misesova distribúcia s rovnakou koncentráciou, ale sústredená na necieľovú farbu a pevnou pravdepodobnosťou jednoducho uhádnuť na náhodný. (Interpretáciu odkazov na farbu v tejto legende obrázku nájdete vo webovej verzii tohto článku.)

Spracovanie údajov a štatistická analýza

Presnosť pracovnej pamäte Presnosť pracovnej pamäte sme odhadli na základe modelu Swap, v ktorom sa merali tri odpovede: cieľová odpoveď, keď účastníci správne uviedli farbu skúmanej položky s určitou variabilitou, necieľová odpoveď, keď subjekty omylom uviedli farbu, ktorá bola nie je možné vyvolať (napr. keď bola vyvolaná druhá farba, vyvolala sa prvá farba) a odpoveď hádania pre položku sondy úplne nie je v pamäti [37]. Cieľové odpovede aj necieľové odpovede zodpovedajú Von Misesovmu rozdeleniu sústredenému na farebnú hodnotu skúmaných a nesprávne nahlásených položiek s rovnakou štandardnou odchýlkou, pretože cieľové a necieľové farby budú v priemere uložené s rovnakou presnosťou [37]. . Predpokladalo sa, že odpoveď hádania je rovnomerná, pretože subjekty môžu odpovedať náhodne, keď si nezapamätali žiadnu informáciu o farbe (obr. 1C a D).

Oscilačná sila

Výkon pred začiatkom stimulu vypočítame nasledovne. Vytvorili sme časový bod simulovanej stimulácie (2,2 e2,7 s pred prvým farebným štvorcom) pre pokusy bez stimulácie podľa začiatku elektrickej stimulácie v pokusoch so stimuláciou. Simulovaná stimulácia mala rovnaké časové okno ako skutočná stimulácia. Merali sme oscilačný výkon v signáloch lokálneho poľného potenciálu (LFP) pomocou Morletových vĺn (číslo vlny ¼ 5) pri 40 logaritmicky rozložených frekvenciách medzi 1 a 200 Hz pomocou Sada nástrojov Fieldtrip [38]. Výkon (P) na frekvenciu v každom časovom bode sa log-transformoval a korigoval na priemerný základný výkon (P0) vo všetkých štúdiách (1,5 až 0,5 s pred začiatkom elektrickej stimulácie alebo začiatok simulovanej elektrickej stimulácie) a čas 10 na získanie normalizovaného výkonu (dB) (tj 10 log10(P/PO)). Gama výkon (30e100Hz) sa meral v časovom okne 0,8 s (tj 0,2 se1 s po stimulácii offset pre pokusy so stimuláciou, 0,2 sel s po simulovanom stimulačnom offsete pre pokusy bez stimulácie).

Ďalej sme skúmali aktivitu hipokampu počas prvého kódovania, druhého kódovania a obdobia vyhľadávania. Vopred spracované hipokampálne údaje boli zoskupené do epoch súvisiacich s udalosťami. Potom sme urobili časovo-frekvenčný rozklad a korekciu základnej línie presne rovnakým spôsobom, ako je uvedené vyššie. Časové okno korekcie základnej línie bolo 1,5 až 0,5 s pred začiatkom elektrickej stimulácie pre pokusy so stimuláciou, 1,5 až 0,5 s pred začiatkom simulovanej elektrickej stimulácie pre pokusy bez stimulácie. Gama výkon (30e100Hz) bol extrahovaný pre prvé kódovanie (tj 0.25e0.7 s po prvom nástupe farby ), druhé kódovanie (tj 0.25e0.7 s po nástupe druhej farby) a vyhľadávanie (tj 0,5e1,5 s po začiatku narážky). Začiatok kódovacieho okna bol založený na zistení, že aktivita vyvolaná stimulom sa objavila v hipokampe 0,25 s po nástupe externého stimulu [12,39,40]. Časové okno vyhľadávania sme zvolili podľa nedávnej štúdie, ktorá naznačuje, že k obnoveniu pamäte došlo medzi 0,5 s a 1,5 s po prezentácii narážky [41].

Analýza interiktálnych epileptiformných výbojov Abnormálna elektrická aktivita počas interiktálnych intervalov, tj interiktálne epileptiformné výboje (IED), bola zistená v hipokampe u pacientov s epilepsiou temporálneho laloku [42], ktorá môže zhoršiť pamäťovú funkciu [43,44]. V súčasnej štúdii sa na identifikáciu IED pre všetkých pacientov použil automatický detekčný algoritmus vyvinutý v predchádzajúcej štúdii [45]. Stručne povedané, predspracované údaje boli prevzorkované na 200 Hz a potom filtrované pásmovou priepustou od 10 Hz do 60 Hz. Okamžitá obálka každého kanála bola získaná výpočtom absolútnej hodnoty Hilbertovej transformácie filtrovaných dát. Obálka signálu bola segmentovaná pomocou posuvných okien so šírkou 5 s a presahom 80 percent . Časovo sa meniaci prah k (režim þ medián) sa použil na detekciu IED, kde k bolo v tejto štúdii 5 a režim a medián sa získali odhadom maximálnej pravdepodobnosti logaritmicko-normálneho štatistického rozdelenia obálky signálu v každej z nich. segment. Každý kanál mal teraz svoju vlastnú obálku a vlastnú prahovú krivku. Lokálne maximá v priesečníkoch medzi obalovými a prahovými krivkami boli označené ako zistené IED. Pôvodne bol výkon automatického detektora hodnotený skúsenými neurofyziológmi, ktorí vykazovali vysokú detektívnu citlivosť a nízku mieru falošne pozitívnych výsledkov [45]. Aby sme sa vyhli možnosti, že stimulačné artefakty (v testoch stim) ovplyvnili variabilitu signálov LFP, čo môže následne znížiť citlivosť detekcie IED, odstránili sme okamžitú obálku, keď bola implementovaná elektrická stimulácia. Odstránené časové okno bolo od 0,2 s pred začiatkom stimulácie do 0,2 s po odsadení stimulácie. V súčasnej štúdii, aby sme preskúmali vplyv stimulácie ANT na mieru výskytu hipokampálnych IED počas úlohy pracovnej pamäte, sme detekovali IED počas celého záznamu. Potom sa počet detekovaných IED od začiatku prvého farebného štvorca až do akcie odozvy sčítal a potom sa vydelil dĺžkou času na výpočet frekvencie IED (počet/s). Potom sa frekvencia IED porovnávala medzi štúdiami so stimuláciou a bez nej.

Štatistická analýza

Štatistická analýza bola spracovaná pomocou vlastných skriptov kombinovaných s open-source toolboxmi vyvinutými v MATLAB (Math-Works, Natick, MA, USA). Wilcoxonov test so znamienkom bol vykonaný na meranie účinku stimulácie: rozdiel v presnosti pamäte skúmanej farby pre pokusy so stimuláciou a bez nej. Porovnanie gama výkonu a rýchlosti IED hipokampu medzi elektrickou stimuláciou a nestimulačnými pokusmi sa uskutočnilo pomocou modelu lineárneho zmiešaného efektu (LME). Model LME je akýmsi regresným modelom, v ktorom sa variácia závislej premennej modeluje ako funkcia fixných aj náhodných efektov [46]. Model LME je pre náš súbor údajov veľmi vhodný, pretože ho možno použiť na úrovni skupiny pri zohľadnení opakovaných meraní z jednej vzorky, ku ktorým došlo, keď sme testovali stimulačné účinky pri rovnakom kontakte. Okrem toho model LME môže zodpovedať za nerovnomerné vzorkovanie v rôznych podmienkach a skupinách. Táto charakteristika bola dôležitá pre našu analýzu, pretože účastníci mali rôzny počet kontaktov v hipokampe.

Výsledky

Elektrická stimulácia zlepšila presnosť úsudkov pracovnej pamäte

Pre každý subjekt sa vypočítala SD spamätania pomocou prispôsobenia distribúcie chýb pomocou modelu Swap, v ktorom menšie pamäťové SD naznačovali lepšiu presnosť pamäte [37] (obr. 1D). Aby sme určili behaviorálne účinky stimulácie, porovnali sme SD pamäť medzi pokusmi, v ktorých subjekty dostali a nedostali stimuláciu pomocou Wilcoxonovho testu so znamienkom. Zistili sme, že elektrická stimulácia významne zlepšila pamäťový výkon (z ¼ 2,240, p ¼ 0,025) (obr. 2A). Okrem toho zlepšenia presnosti pracovnej pamäte boli medzi subjektmi vysoko konzistentné (7/8) (obr. 2B). Tieto výsledky ukázali, že stimulácia dodaná do ANT počas fixácie pred kódovaním môže zlepšiť posúdenie presnosti pracovnej pamäte.

Zvýšená aktivita gama hipokampu

Vzhľadom na to, že hipokampus bol navrhnutý ako zapojený do spracovania presnosti pamäte [12], analyzovali sme nervové zmeny 56 hipokampálnych kontaktov (obr. 3A) súvisiace so stimuláciou ANT. Nedávne štúdie zistili, že elektrická stimulácia umožnila vyvolať vysokofrekvenčnú aktivitu a že indukovaná gama aktivita bola spojená s pamäťovou výkonnosťou [47]. V súčasnej štúdii sa predstimulačný výkon gama (3{{10}}}e100Hz) v stimulačných testoch porovnával s výkonom v nestimulačných testoch pomocou LME model. Analýza ukázala zvýšený výkon gama v hipokampe po stimulácii ANT počas fixácie pred stimulom (b ¼ 0.155, t(110) ¼ 3.447, p < 0.{101}="" {39}}01)="" (obr.="" 3b="" a="" c).="" zistili="" sme="" tiež,="" že="" výkon="" gama="" hipokampu="" bol="" vyšší="" počas="" prvého="" kódovania="" (b="" ¼="" 0,101,="" t(110)="" ¼="" 2,990,="" p="" ¼="" 0,003,="" doplnkový="" obrázok="" 1b),="" druhého="" kódovania="" (b="" ¼="" 0,101,="" t(110,5)="" ¼="">< 0,001,="" doplnkový="" obrázok="" 1d)="" a="" vyhľadávanie="" (b="" ¼="" 0,104,="" t(110)="" ¼="" 3,471,="" p="">< 0,001)="" v="" skúške="" so="" stimuláciou="" (obr.="" 3f).="" avšak="" sila="" theta,="" alfa="" a="" beta="" nebola="" žiadnym="" významným="" rozdielom="" medzi="" skúškami="" so="" stimuláciou="" a="" bez="" nej="" počas="" rôznych="" štádií="" (všetky="" hodnoty="" p=""> 0,05, doplnkové obrázky 1AeD).

Znížená frekvencia IED v hipokampe

IED bolo uznané ako biomarker epileptogénneho tkaniva a hipokampálne IED môže spôsobiť kognitívne poruchy [42,43]. Vzhľadom na to, že subjekty zaradené do súčasnej štúdie boli pacienti s epilepsiou temporálneho laloku, ďalej sme skúmali, či elektrická stimulácia zlepšila presnosť pamäte znížením epilepsie. Vypočítali sme výskyt IED pre každý hipokampálny kontakt v štúdiách so stimuláciou a bez nej. Pomocou modelu LME sme zistili štatisticky spoľahlivé zníženie frekvencie IED v dôsledku elektrickej stimulácie (b ¼ 0.010, t(110) ¼ 2,782, p ¼ 0,006) (obr. 4).

Korelácia medzi elektrofyziologickou aktivitou a behaviorálnym výkonom

Ďalej sme vykonali korelačnú analýzu medzi elektrofyziologickou aktivitou (gama výkon a IED) a behaviorálnym výkonom. Nezistili sme, že by zmena frekvencie hipokampálnych IED súvisela so zmenou presnosti pracovnej pamäte (IED: r ¼ {{0}}.262, p ¼ 0.536). Avšak korelácia medzi zmenou výkonu hipokampu pred stimulom a zmenou presnosti pracovnej pamäte bola významná (rho ¼ 0,738, p ¼ {{10}}.046) (obr. 3D). Ďalej, zvýšený výkon gama počas obdobia vyhľadávania tiež koreloval so zlepšením pracovnej pamäte (rho ¼ 0,881, p ¼ 0,007) (obr. 3E). Zvýšený výkon gama počas prvého kódovania a druhého kódovania nekoreloval so zlepšením pracovnej pamäte (všetky p > 0,05).

Diskusia

Súčasná štúdia odhalila, že elektrická stimulácia zameraná na ANT bola účinná pri zlepšovaní presnosti pracovnej pamäte. Zistili sme, že stimulácia ANT môže zvýšiť výkon hipokampu gama a znížiť mieru výskytu IED v hipokampe. Zvýšená hipokampálna gama sila významne korelovala s úsudkami presnosti pracovnej pamäte, čo poskytlo kauzálnu úlohu hipokampálnej-prednej talamickej osi v presnosti pracovnej pamäte.

Obr. 3. Stimulácia ANT zvyšuje aktivitu gama hipokampu. (A) Všetky hipokampálne kontakty (56 kontaktov od 8 pacientov) sú vyznačené v priestore MNI. (B) Sila gama pred stimulom (skúšky so stimuláciou verzus pokusy bez stimulácie). Výpadok (0e1 s) je trvanie elektrickej stimulácie. (C) Výkon gama (30e100Hz) bol významne vyšší v štúdiách so stimuláciou ako v štúdiách bez stimulácie počas fixácie pred stimulom na základe modelu LME (b¼ {{ 21}},155, t(110) ¼ 3,447, p < 0.001)="" (d)="" korelácia="" medzi="" zmenou="" výkonu="" gama="" (tj="" gama="" výkon="" pri="" pokusoch="" s="" elektrickou="" stimuláciou="" –="" gama="" výkon="" pri="" pokusoch="" bez="" elektrickej="" stimulácie)="" počas="" fixácie="" pred="" stimulom="" a="" vyvolania="" pamäte="" zmena="" sd="" (tj="" sd="" pri="" pokusoch="" s="" elektrickou="" stimuláciou="" –="" sd="" pri="" pokusoch="" bez="" elektrickej="" stimulácie)="" (rho="" ¼="" 0="" 0,738,="" p="" ¼="" 0,046).="" (e)="" významná="" korelácia="" medzi="" zmenou="" gama="" výkonu="" počas="" vyhľadávania="" (tj="" gama="" výkon="" pre="" pokusy="" s="" elektrickou="" stimuláciou="" -="" gama="" výkon="" pre="" pokusy="" bez="" elektrickej="" stimulácie)="" a="" pamäťovou="" zmenou="" sd="" (tj="" sd="" pre="" pokusy="" s="" elektrickou="" stimuláciou="" -="" sd="" pre="" pokusy="" bez="" elektrickej="" stimulácie="" stimulácia)="" (rho="" ¼="" 0,881,="" p="" ¼="" 0,007).="" každý="" farebný="" kruh="" označuje="" jedného="" pacienta.="" (f)="" sila="" gama="" sa="" významne="" zvýšila="" počas="" vyhľadávania="" v="" štúdiách="" so="" stimuláciou="" na="" základe="" modelu="" lme="" (b="" ¼="" 0,104,="" t(110)="" ¼="" 3,471,="" p="">< 0,001).="" ***p=""><>

Obr. 4. Stimulácia ANT znižuje frekvenciu hipokampálnych IED. (A) Priemerná frekvencia IED od začiatku prvého farebného štvorca po reakciu je výrazne znížená pri pokusoch s elektrickou stimuláciou v porovnaní s pokusmi bez elektrickej stimulácie (b ¼ 0.010, t(110) ¼ 2,782, p=0,006). (B) Dva príklady IED (označené červenými krúžkami) sú detekované automatickým detekčným algoritmom. (C) Rastrový graf zistených IED naprieč skúškami bez stimulácie (horná) a so stimuláciou (dolná) pre pacienta 2. Každý zvislý červený pruh označuje IED detekované v konkrétnom čase. (Interpretáciu odkazov na farbu v tejto legende obrázku nájdete vo webovej verzii tohto článku.)

Veľký počet štúdií sa pokúšal zlepšiť pamäť prostredníctvom elektrickej stimulácie aplikovanej do štruktúr súvisiacich s hipokampom a priniesli nekonzistentné výsledky [22,23,25,48]. Súčasná štúdia aplikovala elektrickú stimuláciu na ANT, jednu z primárnych komponentov v okruhu Papez. Ako anatomický základ pamäti bol navrhnutý Papezov okruh [49]. Výskumníci navrhli, že modulácia nervovej aktivity v tomto okruhu môže ovplyvniť aktivitu hipokampu a tým zmeniť výkon pamäte. V súlade s tým sme zistili, že elektrická stimulácia zlepšila presnosť pracovnej pamäte, čo možno predpovedať zvýšeným výkonom gama v hipokampe. Naše výsledky podporili rastúci konsenzus, že priama elektrická stimulácia môže modulovať aktivitu distribuovanej siete pripojenej k miestu stimulácie [24,50]. Tento záver bol v súlade s perspektívou neinvazívnej stimulácie použitej na skúmanie dynamiky a organizácie mozgovej siete [51].

Dodali sme elektrickú stimuláciu ANT a zistili sme, že stimulácia zlepšuje presnosť pracovnej pamäte. Keďže tento výsledok naznačuje zapojenie hipokampálno-prednej talamickej osi, existujú dve možnosti, ktoré zodpovedajú za zlepšenie presnosti pracovnej pamäte. Po prvé, samotná stimulácia ANT môže priamo zlepšiť pamäť, pretože je kritickou zložkou rozšíreného hipokampálneho systému podporujúceho pamäť [19,20]. Okrem toho sa uvádza, že ANT hrá dôležitú úlohu v pamäti riadenej pozornosti [16,17,52]. Nedávna štúdia navyše odhalila spoločné nervové mechanizmy medzi pozornosťou a pracovnou pamäťou [53]. Po druhé, presnosť pracovnej pamäte sa zlepšila modulovanou aktivitou v hipokampe. ANT je husto napojený na hipokampus [13,15]. Nedávna štúdia naznačuje, že je nevyhnutné modulovať kognitívne funkcie stimuláciou jedného z pripojených uzlov obsahujúcich funkčnú sieť [24]. Zistili sme, že stimulácia ANT môže zvýšiť výkon gama hipokampu a zvýšený výkon gama predpovedal zlepšenú presnosť pracovnej pamäte. Predpokladá sa, že hipokampus je zapojený do spracovania pracovnej pamäte buď pri udržiavaní viacerých položiek, alebo pri postupnom prezentovaní objektov [5,54]. Štúdie na ľuďoch aj na zvieratách ukázali, že pracovná pamäť je spojená s gama aktivitou v hipokampe [5,6,8]. Modulovaná aktivita v hipokampe teda môže prispieť k zlepšeniu pracovnej pamäte.

Bolo možné, že elektrická stimulácia dodaná do ANT môže zmeniť duševný stav pacienta zvýšením bdelosti alebo pozornosti pred vstupom stimulu. Viaceré štúdie ukázali, že predstimulačná nervová aktivita môže vysvetliť variabilitu percepčnej a kognitívnej výkonnosti medzi jednotlivými pokusmi [32e35]. V súlade s tým zvýšená gama sila hipokampu pred stimulom korelovala so zlepšením pamäte. Navyše, gama výkon počas obdobia kódovania a získavania bol tiež posilnený elektrickou stimuláciou. Zvýšený výkon gama počas vyhľadávania tiež predpovedal zlepšenie pamäte. Naše výsledky boli v súlade s predchádzajúcou štúdiou, že výkon gama hipokampu bol potrebný na spustenie pracovnej pamäte [8]. Celkovo je možné, že elektrická stimulácia dodaná do ANT môže zvýšiť bdelosť alebo pozornosť pacienta počas štádia pred stimulom a ďalej ovplyvniť následné kódovanie a vyhľadávanie pamäte.

Tiež sme pozorovali, že stimulácia ANT môže potlačiť hipokampálny patologický výboj, čo je v súlade s našou predchádzajúcou klinickou štúdiou [14]. Zníženie IED však nemôže predpovedať zlepšenie pracovnej pamäte, hoci viaceré štúdie preukázali, že hipokampálne IED bolo spojené s výkonnosťou pamäte [43,44,55]. Je možné, že IED môže primárne ovplyvniť skôr dlhodobú pamäť ako pracovnú pamäť.

Táto štúdia má štyri obmedzenia. Po prvé, veľkosť vzorky bola relatívne malá. Potvrdenie pozorovaného stimulačného účinku si vyžadovalo ďalšie skúmanie náborom veľkého počtu účastníkov. Táto malá veľkosť vzorky nás tiež obmedzila na ďalšie skúmanie laterálneho účinku stimulácie ANT. Po druhé, všetci jedinci v tejto štúdii boli pacienti s epilepsiou rezistentnou na lieky. Preto so zovšeobecnením súčasných výsledkov na iné skupiny treba zaobchádzať opatrne. Na druhej strane, veľa pacientov s epilepsiou hlásilo deficity pamäti a zlepšenie pamäte je pre nich v podstate terapeutickým cieľom. Po tretie, táto štúdia zistila, že stimulácia ANT môže zlepšiť presnosť pracovnej pamäte u ľudí. Nie je však známe, či iné parametre stimulácie, ako je intenzita, trvanie a doba stimulácie, môžu tiež modulovať výkon pracovnej pamäte. Po štvrté, je možné, že elektrická stimulácia dodaná do ANT môže zvýšiť bdelosť alebo pozornosť pacienta počas štádia pred stimulom a ďalej ovplyvniť následné kódovanie a vyhľadávanie pamäte. V tejto štúdii však nevieme určiť, ktorá fáza je dôležitejšia pre zlepšenie pracovnej pamäte. Budúce štúdie to môžu priamo otestovať poskytnutím elektrickej stimulácie počas rôznych štádií oddelene.

Záver

Táto štúdia ukázala, že intrakraniálna elektrická stimulácia predného jadra talamu môže zlepšiť presnosť pracovnej pamäte a zvýšiť aktivitu hipokampu gama. Zvýšená hipokampálna gama aktivita počas predstimulu a vyhľadávania predpovedala zlepšenie presnosti pracovnej pamäte. Tieto výsledky naznačujú kritickú úlohu hipokampálnej-prednej talamickej osi v presnosti pracovnej pamäte.