Haploinsuficiencia ASH1L vedie k autistickým fenotypom u myší a spája gén receptora Eph s poruchou autistického spektra
Mar 23, 2022
joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yuze Yan, Miaomiao Tian, Meng Li, Wei Xiong, Shiguo Liu, Ji-Song Guan
Úvod
Metylácia skupinových proteínov sa používa ako zjavný genetický mechanizmus, ktorý hrá dôležitú úlohu pri génovej expresii a umlčaní, diferenciácii buniek a prenose génov. Histón metyltransferáza ASH1L úzko súvisí s intelektuálnymi poruchami,autizmus. Zjavný genetický regulačný faktor môže upraviť synaptický vývoj a synaptickú plasticitu, aby sa podieľali na kognitívnych funkciách vyššej úrovne. Sukcesia a strih (nadmerné alebo príliš málo synaptické) z abnormálneho nervového kruhu sa stali hlavným patologickým mechanizmom autizmu.
Cistancheje známa tradičná čínska medicína. Chráni pečeň, vyživuje obličky a chráni náš neurón. Skvele pôsobí pri anti-Alzheimerovej chorobe a Parkinsonovej chorobe. Je to skrátka dobré na ochranu neurónov. Preto to tiež robí dobreautizmus.
čerstvévýhody púštnej cistanche
Výsledok
Knokautované myši Ash1l zomreli v embryách, ale myši s haploidným mutantom (Ash1l plus /-) prežili. Prostredníctvom série behaviorálnych experimentov sa zistilo, že myši Ash1l plus /- mali poruchy autistického správania, ako je porucha opakovaného správania, sociálna porucha a vývojová porucha, ako aj úzkostné správanie.
costanche v neuroprotekcii
In situ hybridizácia ukázala, že Ash1l sa exprimoval hlavne vneuróny. V porovnaní s normálnymi myšami je hustota dendritických tŕňovneurónyv oblastiach kortikálneho a dorzálneho striata u 1-mesačných myší Ash1l plus /- bola významne zvýšená, čo môže byť spôsobené zníženou funkciou synaptického prerezávania.
Na potvrdenie tejto hypotézy sa in vitro kultiváciou zistilo, že rýchlosť eliminácie uzla zadného axónu vo fotoaktivovanýchneurónyAsh1l plus /- myšací pôvod bol nižší. Po aAV-HSYN-Cre a AAV-EF1A-Dio-EYFP špecifických knockout neurónoch, Ash1l bol injikovaný do sluchovej kôry, rýchlosť eliminácie axónového uzla u knockoutovaných myší bola tiež nižšia po sluchovom tréningu. To naznačuje, že v kôre myší Ash1l plus /- existuje synaptická porucha závislá od neuronálnej aktivity.
Aby sme zistili molekulárny mechanizmus synaptickej poruchy prerezávania sprostredkujúci Ash1l, zistili sme, že gén EphA7 mal časopriestorovú spoločnú diferenciálnu expresiu medzi mnohými odlišne exprimovanými génmi pomocou jednobunkového sekvenovania. 1. Regionálna zhoda: znížená expresia v sluchovej kôre a dorzálnom striatu; 2. Časová veková zhoda: Ash1l plus /- bola znížená u 1-mesačných aj 12-mesačných myší.
cistanche tcm v Neuroprotekcii
Receptor tyrozínkinázy EphA7, člen podrodiny efrínových receptorov, hrá úlohu pri kortikálnom vývoji a synaptickej funkcii. Pomocou fluorescenčne aktivovaného triedenia buniek vedci zistili, že neuróny aktivované normálnymi myšami exprimovali vysoké hladiny EphA7, zatiaľ čoneurónyneaktivovaný exprimoval nízke hladiny EphA7.
Zhrnutie
Gény spojené s ASD sú obohatené o synaptické proteíny a epigenetické regulátory. Ako tieto modulátory chromatínu vytvárajú vlastnosti ASD, zostalo neznáme. Zisťujeme haploinsuficienciuAsh1lkauzálne vyvoláva úzkosť a autistické správanie vrátane opakovaného správania a mení sociálne správanie. Špecifické vyčerpanieAsh1lv prednom mozgu vyvoláva podobné poruchy správania spojené s ASD. Zatiaľ čo schopnosť učiť sa zostáva nedotknutá, rozlišovacia schopnosťAsh1lmutantných myší je znížená. Mechanicky, vymazanieAsh1lvneurónyindukuje nadmerné synapsie v dôsledku deficitov orezávania synapsií, najmä počas obdobia po učení. Dysregulácia synaptických génov sa zisťuje vAsh1lmutantný mozog. Konkrétne je Eph receptor A7 downregulovaný v Ash1lplus /-myšiam prostredníctvom akumulácie EZH2-sprostredkovanej H3K27me3 vo svojom génovom tele. Dôležité je zvýšenie aktivácieEphA7v Ash1lplus /-myšiam dodávaním svojho ligandu, efrínu-A5, silne podporuje prerezávanie synapsií a zachraňuje deficity diskriminácie. Naše výsledky tomu nasvedčujúAsh1lhaploinsuficiencia je vysoko penetračným rizikovým faktorom pre ASD, ktorý je výsledkom deficitov synapsie.
