Asociácia medzi cirkulujúcim GDF-15 a kardiorenálnymi výsledkami a účinkom kanagliflozínu: výsledky zo štúdie CANVAS
Mar 03, 2022
Štúdia CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) ukázala, že inhibítor sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) kanagliflozín znížil riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhanie (SZ) a spomalil progresiufunkcie obličiekpokles u pacientov s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom.1 Základné mechanizmy týchto účinkov nie sú úplne pochopené. Predpokladá sa, že je zapojených niekoľko mechanizmov, vrátane obnovenia tubuloglomerulárnej spätnej väzby, zníženia krvného tlaku a zlepšenia vaskulárnej funkcie, čo vedie k zníženiu afterloadu, ako aj zníženiu srdcového aobličkyzápaly a fibrózy.2–7
CISTANCHE ZLEPŠÍ ZLYHAVOVANIE OBLIČIEK/RENÁL
Rastový diferenciačný faktor-15 (GDF{1}}) je stresom indukovaný cytokín uvoľňovaný v reakcii na poranenie alebo oxidačný stres v rôznych orgánoch a je členom nadrodiny transformujúcich rastových faktorov.8 GDF{{5 }} sa uvoľňuje v kardiomyocytoch a bunkách zberného kanálika.8,9 Vyššie hladiny GDF-15 v systémovom obehu sa pozorujú u pacientov s diabetom 2. typu, chronickýmochorenie obličiek,a SZ alebo iných kardiovaskulárnych ochorení.8,10–14 Observačné štúdie tiež ukázali, že zvýšená GDF-15 je spojená s vyšším rizikom rozvoja SZ azlyhanie obličieku pacientov s cukrovkou 2. typu s chronickou alebo bez nejochorenie obličiek.8,15,16 Mendelovská randomizačná štúdia naznačila, že GDF-15 môže byť kauzálne zapojený do progresie kardiovaskulárneho ochorenia.17 Okrem toho u diabetických GDF-15 knock-out myší 2. typu sa expresia SGLT2 v proximálny tubulus je znížený, čo naznačuje možnú interakciu medzi SGLT2 a GDF{10}}. , aobličkyvýsledky. Po druhé, skúmali sme účinok liečby kanagliflozínom na hladiny GDF{0}} a či východisková hodnota GDF v plazme-15 alebo skoré zmeny v GDF-15 sprostredkovali pozorovaný priaznivý účinok kanagliflozínu na kardiovaskulárne, SZ aobličkyvýsledky.
Kľúčové slová:kanagliflozín; GDF-15; renálne a kardiovaskulárne výsledky; SGLT2 inhibítor; funkcia obličiek;
METÓDY
Pacienti a návrh štúdieNa túto post hoc analýzu sme použili uložené vzorky plazmy získané počas štúdie CANVAS. Dizajn, výsledky a výsledky tejto štúdie boli publikované už skôr.1 Stručne povedané, štúdia CANVAS bola randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia, ktorá hodnotila účinok kanagliflozínu na kardiovaskulárne,obličkové,výsledky bezpečnosti a účinnosti u pacientov s diabetom 2. typu, ktorí mali v anamnéze kardiovaskulárne ochorenie alebo viaceré markery kardiovaskulárneho rizika. Počas štúdie boli vzorky krvi a moču uložené na prieskumný výskum biomarkerov. Účastníci vhodní na zaradenie boli náhodne pridelení v pomere 1:1:1 k liečbe 100 mg kanagliflozínu, 300 mg kanagliflozínu alebo placeba. Celkovo bolo zaradených 4330 účastníkov z 24 krajín s diabetom 2. typu. Skúška sa uskutočnila v súlade so zásadami Helsinskej deklarácie a bola schválená potrebnými regulačnými orgánmi a etickými komisiami. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas. Skúška je registrovaná na ClinicalTr ials.gov (identifikátor NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 antihypertenzívum, v súčasnosti fajčenie, mikro- alebo makroalbuminúria alebo hladina cholesterolu lipoproteínov s vysokou hustotou<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/min na 1,73 m² a spĺňajú ďalšie kritériá na zaradenie.
Hodnotenie biomarkerovUchované vzorky krvnej plazmy získané počas štúdie CANVAS na začiatku a v 52., 156. a 312. týždni sa použili na meranie GDF-15 pomocou elektrochemiluminiscenčného imunotestu Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Švajčiarsko). Všetky merania GDF-15 sa uskutočnili medzi 27. februárom 2019 a 8. augustom 2019. Celkovo sa meralo 405 vzoriek duplicitne, aby sa posúdila variabilita meraní. Variačný koeficient týchto duplikátov bol<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
výsledkyKardiovaskulárny výsledok bol definovaný ako zložený z nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody alebo smrti, ktorú možno pripísať kardiovaskulárnej príčine. Výsledok SZ bol definovaný ako hospitalizácia pre SZ, vrátane subjektov so SZ na začiatku. Kompozitobličkyvýsledok bol definovaný ako trvalý 40-percentný pokles eGFR v konečnom štádiuochorenie obličiek(definované ako eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">transplantácia obličky) aleboobličkovésmrť. Tieto parametre posudzovala nezávislá komisia pre posudzovanie s použitím vopred definovaných a presných definícií sledovaných parametrov.
CISTANCHE ZLEPŠÍ INFEKCIU OBLIČIEK/OBLIVÍN
Štatistická analýzaVýchodiskové spojité premenné s normálnym rozdelením boli uvedené ako priemery s SD. Východiskové premenné so skreslenými distribúciami boli uvedené ako mediány s medzikvartilovým rozsahom. Premenné so šikmým rozdelením boli pred analýzou prirodzene logaritmicky transformované. Premenné v kategorických poradiach boli uvedené v percentách. Pomery rizika na zdvojnásobenie základnej línie GDF-15 boli odhadnuté pomocou regresie rizika podielu podľa Coxa s viacerými premennými. Okrem toho boli základné úrovne GDF-15 kategorizované do kvartilov a pomer rizika (HR) v každom kvartile sa odhadol pomocou prvého kvartilu ako spoločnej referencie. Boli vytvorené štyri po sebe idúce modely, z ktorých každý pridával rôzne kovariáty na posúdenie vplyvu postupného pridávania kovariát na asociáciu medzi GDF-15 a výsledkami. V prvom modeli boli zahrnuté vek, pohlavie, rasa a randomizovaná liečba (canagliflozín alebo placebo). V druhom modeli bola pridaná anamnéza kardiovaskulárneho ochorenia (áno alebo nie), hemoglobín A1c, systolický a diastolický krvný tlak, index telesnej hmotnosti a lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou. Tretí model zaviedol eGFR (vypočítané s úpravou stravy vOchorenie obličiekvzorec) a v konečnom modeli sa k vyššie uvedeným kovariátom pridal prirodzený logaritmický pomer albumínu ku kreatinínu v moči (UACR). Plne upravený model sa použil aj na odhad HR asociácie medzi GDF 15 a výsledkami v podskupinách definovaných randomizovanou liečbou, základným vekom, pohlavím, eGFR, UACR a anamnézou kardiovaskulárnych ochorení. Hodnotili sme C-štatistiku na posúdenie rozlišovacej schopnosti GDF-15.
Málo pacientov (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">obličkyvýsledky podľa základnej línie GFD-15 boli skúmané v Coxových modeloch proporcionálnej regresie rizika. Interakčné termíny medzi plazmatickou GDF-15 tertilnou skupinou a randomizovaným priradením liečby boli prispôsobené v relevantných Coxových modeloch na testovanie heterogenity. Účinok kanagliflozínu oproti placebu na koncentrácie GDF-15 v priebehu času sa hodnotil výpočtom rozdielu medzi skupinami v zmene oproti východiskovej hodnote v GDF-15 pomocou lineárnych modelov zmiešaných účinkov. Modely zahŕňali pridelenie liečby a čas ako faktory, interakčný člen medzi pridelením liečby a časom, a boli upravené pre východiskovú hodnotu GDF-15 a interakčný člen medzi časom a východiskovou hodnotou GDF-15. Predpokladalo sa, že matica rozptylu a kovariancie je neštruktúrovaná (tj čisto závislá od údajov). Analýzy podskupín podľa základnej línie (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Pre každý výsledok sme tiež poskytli popisné hodnotenie percenta odstráneného účinku randomizovanej liečby s úpravou na zmenu hladín plazmatických biomarkerov, ako sa to urobilo predtým v štúdii CANVAS.19 Pre každý výsledok bolo percento vysvetleného účinku liečby vyjadrené pomocou rovnice: 100 percent ×([HR−HRupravená]/[HR−1]). Všetky analýzy sa uskutočnili v SAS, verzia 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) a Stata, verzia 16.1 (StataCorp College Station, TX, USA).
VÝSLEDKY
Študijná populáciaCelkovo malo 3549 (82.0 percent ) zo 4330 účastníkov štúdie CANVAS na začiatku dostupnú plazmu. Základné charakteristiky týchto účastníkov sú uvedené v tabuľke 1. Základné charakteristiky boli dobre zhodné medzi randomizovanými skupinami a boli reprezentatívne pre celkovú populáciu štúdie. Celkovo bol priemerný vek populácie 62,8 rokov, 33,1 percenta tvorili ženy, 13,3 percenta malo v anamnéze SZ, 59,5 percenta malo v anamnéze kardiovaskulárne ochorenie, priemerný index telesnej hmotnosti bol 32,7, priemerný hemoglobín A1c bol 65,7 mmol/mol ( 8,2 percenta), priemerné trvanie diabetu bolo 13,5 roka, priemerný eGFR bol 77,0 ml/min na 1,73 m² a stredná hodnota GDF-15 na začiatku bola 1774 pg/ml. Pearsonove korelačné koeficienty ukázali vo všeobecnosti slabé korelácie medzi východiskovými hodnotami GDF-15 a markermi kardiovaskulárneho rizika, s výnimkou východiskového eGFR, UACR a veku (obrázok S1).
Asociácia základnej GDF-15 s kardiovaskulárnymi, HF, obličkovými a mortalitnými výsledkami zo všetkých príčinÚčastníci boli sledovaní počas mediánu 6,1 (interkvartilné rozmedzie, 5,8 až 6,3) rokov. Počas sledovania 555 (15,6 percenta), 129 (3,6 percenta) a 137 (3,9 percenta) účastníkov zažilo kardiovaskulárne, SZ aobličkyvýsledky, resp. Coxova proporcionálna regresia rizika s prispôsobením demografickým údajom pacientov a randomizovanej liečbe ukázala, že každé zdvojnásobenie GDF-15 významne súviselo s kardiovaskulárnymi, SZ aobličkyvýsledky (tabuľka 2). Tieto asociácie zostali štatisticky významné po ďalšej úprave pre rizikové markery, vrátane eGFR a UACR, so zodpovedajúcimi HR na zdvojnásobenie základnej hodnoty GDF-15 v plne upravenom modeli 1,2 (95 percent CI, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (95 percent CI, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">obličkyvýsledky (tabuľka 2). Podobné výsledky sa získali v analýzach podskupín podľa pridelenia liečby, veku, pohlavia, UACR, eGFR a anamnézy kardiovaskulárnych ochorení pre kardiovaskulárne, SZ aobličkyvýsledky (obrázok 1). Keď bol základný GDF-15 analyzovaný ako kategorická premenná, najvyšší kvartil GDF-15 bol spojený s 2- a 3-násobne zvýšeným rizikom HF aobličkyv plne upravenom modeli (tabuľka 2). V ďalšej analýze sme pozorovali, že každé zdvojnásobenie základnej hodnoty GDF-15 bolo spojené s mortalitou zo všetkých príčin so zodpovedajúcou HR 1,3 (95 percent CI, 1,1‒1,5) v plne upravenom modeli s podobnými výsledkami pre podskupiny (Tabuľka S1 a obrázok S2). Hodnotenie C-štatistik modelov pre každý výsledok ukázalo stredný až dobrý prognostický výkon (tabuľka S2).
Účinok kanagliflozínu na kardiovaskulárne, HF a obličkové výsledky podľa základnej plazmatickej hladiny GDF-15V tejto kohorte účastníkov CANVAS s dostupnými koncentráciami GDF-15 kanagliflozín znížil rizikoobličkyvýsledok o 44 percent (HR, 0,56 [95 percent CI, 0,40‒0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">obličky outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Obrázok 2).
Účinok kanagliflozínu na plazmatický GDF-15 V skupine s placebom GDF-15koncentrácie sa časom zvyšovali (obrázok 3). Kanagliflozín zmiernil tento nárast, čo viedlo k miernemu strednému rozdielu v GDF-15 −3,4 percenta (95 percent CI, −6,5 percenta až −0,3 percenta; P{{1{{ 32}}}}.032) po 3 rokoch a -7,1 percenta (95 percent CI, -11,6 percenta až -2,4 percenta; P=0,004) po 6 rokoch (obrázok 3). Priemerný rozdiel najmenších štvorcov počas sledovania medzi kanagliflozínom a placebom, berúc do úvahy všetky merania, bol -3,7 percenta (95 percent CI, -6,3 percenta až -1,0 percenta; P=0,007). Účinok kanagliflozínu v porovnaní s placebom na rozdiel v GDF-15 nadčase bol konzistentný v podskupinách definovaných východiskovým UACR<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Podiel účinku liečby vysvetlený zmenou GDF-15Analýzy podielu účinkov liečby na kardiovaskulárne, SZ aobličkyvýsledky, vysvetlené zmenou plazmatických biomarkerov, ukázali, že zmeny v GDF{{0}} nevysvetľujú účinky kanagliflozínu na tieto výsledky (podiel účinku vysvetlený 0,1 percenta, 2,3 percenta a 2,3 percenta pre kardiovaskulárne, HF aobličkyvýsledky).
DISKUSIACirkulujúci GDF-15 je marker zápalu a poškodenia buniek a je zvýšený u pacientov s cukrovkou 2.ochorenie obličieka HF. V tejto post hoc analýze zo štúdie CANVAS demonštrujeme, že u pacientov s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom sú zvýšené hladiny cirkulujúceho GDF-15 spojené s kardiovaskulárnymi, SZ aobličkyvýsledky. Preukázali sme tiež, že kanagliflozín zmiernil nárast GDF-15 v priebehu času, hoci podiel ochranného účinku kanagliflozínu na 3 vopred špecifikované výsledky nebolo možné vysvetliť pozorovaným miernym znížením GDF-15. Predchádzajúce štúdie už skúmali súvislosť medzi GDF-15 a kardiovaskulárnymi aobličkyvýsledky u pacientov s diabetom 2. typu s alebo bez nehoochorenie obličiek.8,16 Tieto zistenia potvrdzujeme a rozširujeme na veľkú, heterogénnu populáciu pacientov rôznych etník s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorí boli liečení podľa súčasných odporúčaní. Tiež sme ukázali, že tieto asociácie boli konzistentné v rôznych podskupinách pacientov definovaných základnými demografickými a klinickými laboratórnymi parametrami. Porovnateľnosť našich výsledkov s predchádzajúcimi zisteniami v rôznych populáciách zdôrazňuje prognostickú hodnotu východiskovej GDF-15 pre nepriaznivé kardio-obličkyvýsledky.
Predchádzajúca experimentálna štúdia na modeli GDF{0}} knock-out diabetických myší hlásila zvýšenú glykozúriu v dôsledku zníženej tubulárnej expresie SGLT2, čo naznačuje, že pri nízkych hladinách GDF-15 môže byť aktivita SGLT2 znížená.18 či majú tieto experimentálne zistenia terapeutické dôsledky, hodnotili sme účinok kanagliflozínu podľa východiskových hladín GDF-15 a pozorovali sme konzistentné účinky kanagliflozínu na kardiovaskulárne, SZ aobličkybez ohľadu na východiskové úrovne GDF-15. Zatiaľ čo zníženie relatívneho rizika bolo konzistentné, absolútne výhody kanagliflozínu v prevencii kardiovaskulárnych, SZ aobličkyvýsledky boli vyššie v najvyššom tertile základnej úrovne GDF{0}} z dôvodu vyššieho absolútneho rizika medzi týmito účastníkmi.
Mechanizmy vysvetľujúce, ako inhibítory SGLT2 znižujú kardiovaskulárne aobličkyudalosti sú oblasťou veľkého výskumného záujmu. Ako všeobecný stresový marker zápalu a poškodenia tkaniva je zaujímavé, že hladiny GDF-15 boli mierne znížené kanagliflozínom. Tieto účinky sa prejavili po 3 rokoch liečby a boli konzistentné u pacientov so zachovanými a poškodenými stavmifunkcie obličiek. Tieto výsledky kontrastujú s predchádzajúcou štúdiou empagliflozínu, v ktorej sa uvádzalo, že empagliflozín zvýšil hladiny GDF-15.20 Medzi našou štúdiou a štúdiou empagliflozínu však existujú dôležité rozdiely. Po prvé, naša štúdia bola oveľa väčšia a zahŕňala 3549 pacientov v porovnaní s iba 72 v predchádzajúcej štúdii. Okrem toho sme porovnávali účinok kanagliflozínu s placebom, zatiaľ čo predchádzajúca štúdia nezahŕňala kontrolnú skupinu. Hoci kanagliflozín mierne znížil GDF-15, úprava liečebného účinku kanagliflozínu na zmeny v GDF-15 preukázala, že GDF-15 nevysvetľuje ochranný účinok kanagliflozínu na kardiovaskulárne, HF aobličkyvýsledky. Hoci je teda GDF-15 prognostickým markerom, je nepravdepodobné, že by priaznivé účinky kanagliflozínu boli sprostredkované molekulárnymi dráhami reprezentovanými GDF-15.
CISTANCHE ZLEPŠÍ OCHORENIE OBLIČIEK/OBLIVÍN
Následné signálne dráhy o tom, ako GDF-15 súvisí s nepriaznivými kardiovaskulárnymi aobličkyvýsledky nie sú úplne pochopené, ale predpokladá sa, že účinok môže byť sprostredkovaný rôznymi cestami, ako je napríklad receptor neurotrofického faktora odvodený z gliových buniek, endoteliálna syntáza oxidu dusnatého, SMAD 2 a 7 a jadrový faktor kappa B.21 –23 Niektoré štúdie naznačujú, že GDF-15 sa uvoľňuje pri poškodení a môže pôsobiť preventívne prostredníctvom tlmenia intersticiálnej fibrózy vobličkya zabraňuje hypertrofii a znižuje tvorbu srdcových lézií.23–27 Nie je jasné, či zvýšenie cirkulujúceho GDF-15 pri rôznych ochoreniach je reakciou na zranenie, aby sa zabránilo ďalšiemu poškodeniu, alebo či znamená zlyhanie ochrany srdca aobličky.GDF-15 je zvýšený pri rôznych chronických ochoreniach vrátane cukrovky, rakoviny, kardiovaskulárnych ochorení a autoimunitných ochorení, čo naznačuje, že sa podieľa na patofyziológii viacerých ochorení.10,28–31 Pretože GDF-15 je zvýšený pri rôznych klinická užitočnosť GDF-15 ako diagnostického markera je obmedzená. Ukázalo sa však, že GDF-15 predpovedá klinické koncové body pri týchto rôznych ochoreniach, čo ilustruje jeho užitočnosť ako markera prognostického rizika.
Táto štúdia má určité obmedzenia. Po prvé, pretože dizajn štúdie bol post hoc, nemožno vyvodiť žiadnu kauzalitu medzi GDF-15 a výsledkami. Je pravdepodobné, ako ukazujú analýzy sprostredkovania, že GDF-15 odráža iné molekulárne dráhy, ktoré sprostredkujú účinky na prevenciu kardiovaskulárnych, SZ aobličkydiania. Po druhé, hoci sme merali vzorky získané počas veľkej multicentrickej klinickej štúdie, výsledky možno použiť iba na pacientov s podobnými charakteristikami ako kohorta štúdie CANVAS. Konzistentnosť analýz podskupín a konzistentné zistenia v literatúre však podporujú zovšeobecnenie GDF-15 ako rizikového markera kardiovaskulárnych, SZ aobličkyvýsledky. A napokon, zoslabenie GDF-15 v skupine s kanagliflozínom v porovnaní so skupinou s placebom po 3 rokoch sledovania by mohlo byť skôr výsledkom zlepšeného stavu ochorenia než liečebného účinku kanagliflozínu per sé. Na záver potvrdzujeme prognostickú asociáciu GDF-15 s kardiovaskulárnymi, SZ aobličkyvýsledky u pacientov s diabetom 2. typu a preukázaným kardiovaskulárnym ochorením alebo u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Okrem toho liečba kanagliflozínom časom zmiernila zvýšenie GDF-15. Tento účinok bol konzistentný v podskupinách hospitalizovaných pacientov, ale nevysvetľoval ochranný účinok kanagliflozínu na kardiovaskulárne, SZ aleboobličkyvýsledky.
