Asociácia medzi hladinou sérového rezistencie a výsledkami u príjemcov transplantácie obličky

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Krištof Nagy,¹Akos Ujszaszi,²Maria E. Czira,³Adam Report,¹Csaba P. Kóvesdy,^4,5Zoltan Mathe,¹Connie M. Rhee,⁶Ištvan Mucsi⁷a Mikloš Z. Molnár⁴

Zhrnutie

Resistin je adipocytokín, ktorý sa spája so zápalom, ochorením koronárnych artérií a inými typmi kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s normálnouobličkyfunkciu. Málo sa však vie o spojení rezistínu s výsledkami vobličkypríjemcovia transplantátu. Zhromaždili sme sociodemografické a klinické parametre, lekársku a transplantačnú históriu a laboratórne údaje od 988 prevládajúcich príjemcov transplantovanej obličky zaradených do štúdie Malnutrition-Inflammation in Transplant-Maďarsko (štúdia MINIT-HU). Hladiny rezistínu v sére sa merali na začiatku. Asociácie medzi hladinou rezistínu v sére a smrťou s funkčným štepom počas 6-ročného obdobia sledovania sa skúmali na neupravených a upravených modeloch. Priemerný SD vek sledovanej populácie bol 51 - 13 rokov, z ktorých 57 percent tvorili muži a 21 percent diabetici. Stredné koncentrácie rezistínu v sére boli významne vyššie u pacientov, ktorí zomreli s funkčným štepom, v porovnaní s tými, ktorí nezomreli počas obdobia sledovania (medián [IQR]: 22[15–26] vs. 19[14–22] ng /ml, v tomto poradí; P < 0.001).="" vyššia="" hladina="" rezistínu="" v="" sére="" bola="" spojená="" s="" vyšším="" rizikom="" úmrtnosti="" v="" neupravených="" aj="" plne="" upravených="" modeloch:="" hr="" (95="" percent="" ci):="" 1,33="" (1,16–1,54)="" a="" 1,21="" (1,01–1,46).="" u="" prevládajúcich="" príjemcov="" transplantovanej="" obličky="" bol="" sérový="" rezistín="" nezávislým="" prediktorom="" smrti="" s="" funkčným="">

Kľúčové slová:strata štepu,obličkytransplantácia, mortalita, sérový rezistín.

Cistanchedeserticola zabraňujeobličkychoroba, kliknite sem a získajte vzorku

Úvod

Resistin je hormón špecifický pre tukové tkanivo, ktorý bol objavený v poslednom desaťročí tromi nezávislými výskumnými skupinami [1]. Je to 12,{3}}kDa proteín bohatý na cysteín, ktorý má rôzne izoformy cirkulujúce v krvnom obehu [2–4]. Resistin je spojený s inzulínovou rezistenciou, odtiaľ názov.

Resistin tiež hrá dôležitú úlohu v imunitnom systéme. Vo veľkej miere sa syntetizuje v bunkách makrofágov; indukuje produkciu zápalových cytokínov; zvyšuje expresiu bunkových adhéznych molekúl, ako je vaskulárna bunková adhézna molekula (VCAM), intracelulárna bunková adhézna molekula (ICAM) a monocytový chemotaktický proteín (MCP); a podporuje proliferáciu hladkého svalstva ciev a vaskulárnu infiltráciu monocytov [5–7].

Resistin môže ovplyvniť výsledky pacienta prostredníctvom viacerých rôznych biologických ciest. Hoci sú kontroverzné, údaje o ľuďoch naznačujú, že rezistín je spojený s inzulínovou rezistenciou a obezitou [8–10]. Iné štúdie zistili, že rezistín funguje ako prozápalový cytokín a jeho sérová hladina koreluje s hladinami sérového tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-alfa) a interleukínu 6 (IL-6) [11]. Vyššie hladiny rezistínu sú tiež spojené s chronickými zápalovými ochoreniami, ako je reumatoidná artritída alebo zápalové ochorenie čriev, a môžu hrať úlohu v patofyziológii aterosklerózy a poškodenia endotelových buniek [12,13]. Na základe týchto údajov môže byť rezistín biomarkerom a potenciálne patofyziologickým faktorom pri rozvoji kardiovaskulárnych ochorení a smrti [14–17].

Zatiaľ čo existuje množstvo predchádzajúcich štúdií skúmajúcich rezistín u pacientov schronickýobličkychoroba(CKD), medzi nimi bola doteraz vykonaná iba jedna štúdiaobličkypríjemcovia transplantátu [18]. V tejto štúdii bol vyšší odpor v sére spojený s markermi chronického zápalu (napr. vysoko citlivý C-reaktívny proteín [CRP] a počtom bielych krviniek), ako aj s poruchou funkcie obličiek. Na základe týchto výsledkov môže byť rezistín rizikovým faktorom mortality u pacientov s CKD. Aby sme túto oblasť ďalej informovali, naším primárnym cieľom bolo analyzovať súvislosť medzi hladinami rezistínu v sére a výsledkami u prevládajúcich príjemcov transplantácie obličky. Predpokladali sme, že vyššie hladiny rezistínu boli spojené s vyšším rizikom smrti a straty štepu.

výhody púštnej cistanche: liečenieobličkychoroba

Metódy

Študijná populácia a zber údajov

Prevládali sme nábor všetkýchobličkypríjemcovia transplantátu (n=1214), ktorí boli sledovaní na jedinej transplantačnej ambulancii na Klinike transplantácie a chirurgie Lekárskej fakulty Semmelweisovej univerzity v Budapešti, Maďarsko, počas zaraďovacieho obdobia od 31. decembra 2006 do 31. december 2007 (Štúdia Malnutrition-Inflammation in Transplant—Madary Study [MINIT-HU Study]) [19–25]. Základné charakteristiky boli definované ako údaje zistené v čase zaradenia kohorty. Vylúčili sme pacientov, ktorí v čase vstupu do štúdie zaznamenali akútne odmietnutie počas posledných 4 týždňov, boli hospitalizovaní pri vstupe do štúdie, dostaliobličkytransplantácii v predchádzajúcich 3 mesiacoch alebo mali akútnu infekciu alebo krvácanie. Algoritmus študijnej kohorty je znázornený na obrázku S1 a výsledkom bolo 988 pacientov.

Lekárska anamnéza a socio-demografické údaje boli zhromaždené na začiatku, vrátane informácií o veku, pohlaví a etiológiichronickýobličkychorobakomorbidity (modifikovaný Charlsonov index komorbidity (CCI)) a údaje súvisiace s transplantáciou vrátane imunosupresív [26]. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) sa vypočítala pomocouChronickýObličkyChorobaRovnica Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [27].

Štúdiu schválila Etická komisia Univerzity Semmelweis (49/2006). Pred zaradením dostali pacienti podrobné písomné a verbálne informácie týkajúce sa cieľov a protokolu štúdie a dali písomný súhlas s účasťou.

výhody púštnej cistanche: chronickéobličkychoroba

Laboratórne údaje

Všetky laboratórne údaje sa zhromaždili a zmerali pri základnej návšteve kliniky a zahŕňali rezistín, TNF-alfa, IL-6, krvný hemoglobín (Hb), sérový CRP, sérový kreatinín, dusík močoviny v krvi (BUN) a hladiny sérového albumínu . Koncentrácia rezistínu v sére sa merala pomocou súprav na imunoanalýzu založenú na sendvičovej imunoanalýze s enzýmom spojeným s tuhou fázou (ELISA) (R&D Systems, Min-Neapolis, MN, variačný koeficient<>

Údaje súvisiace s transplantáciou obličky a charakteristiky darcu

Údaje súvisiace s transplantáciou sa získali zo zdravotných záznamov a zahŕňali lieky (vrátane súčasnej imunosupresívnej liečby), ročník transplantácie (tj čas, ktorý uplynul od dátumu transplantácie), dĺžku času na dialýze pred transplantáciou, typ aloštepu, históriu akútne odmietnutie (rejekcie), ktoré bolo liečené po transplantácii, nesúlad ľudského leukocytového antigénu (HLA), titer panelových reaktívnych protilátok (PRA), čas studenej ischémie (CIT), vek a pohlavie darcu a anamnézu oneskorenej funkcie štepu. Celkový čas s konečným štádiom renálneho ochorenia (ESRD) bol definovaný ako celkový čas na akomkoľvek type renálnej substitučnej terapie vrátane akéhokoľvek typu dialýzy aleboobličkytransplantácia.

Imunosupresívna terapia

Štandardná imunosupresívna liečba zahŕňala prednizolón buď s mikroemulznou formuláciou cyklosporínu (CsA) A (Neoral), alebo takrolimus v kombinácii s mykofenolátmofetilom (MMF) alebo azatioprínom alebo sirolimom.

Zisťovanie výsledku

Pacienti boli sledovaní počas mediánu (IQR) obdobia 76 (46–79) mesiacov. Primárnym výsledkom záujmu bola smrť zo všetkých príčin s funkčným štepom. Ako sekundárny výsledok sme tiež hodnotili súvislosť medzi východiskovou hladinou sérového rezistínu a stratou štepu cenzurovanou smrťou. Úmrtia a opätovné začatie udržiavacej dialýzy boli zistené z nemocničných lekárskych záznamov. Úmrtia boli potvrdené krížovým odkazom na maďarskú centrálu administratívnej a elektronickej verejnej služby, čo je vládna agentúra, ktorá uchováva oficiálne údaje o životnom stave.

Štatistická analýza

Štatistické analýzy sa uskutočňovali pomocou softvéru STATA 13 (Stata- Corp, College Station, TX, USA). Opisné údaje boli zhrnuté pomocou pomerov, priemerov (štandardná odchýlka, SD) alebo mediánov [IQR] podľa potreby. Kategorické premenné sa porovnávali pomocou chí-kvadrát testov a spojité premenné sa porovnávali pomocou Studentovho t-testu alebo Mann-Whitneyho U-testu podľa potreby a P pre trendový test. Korelácie medzi kovariátmi boli hodnotené pomocou Pearsonových korelačných koeficientov. Vo všetkých analýzach sa použili obojstranné testy a výsledky sa považovali za štatisticky významné, ak bola P-hodnota<>

Súvislosť medzi východiskovou hladinou sérového odporu a úmrtiami s funkčným štepom sa hodnotila pomocou Cox-proporcionálnej regresnej analýzy a Kaplanových-Meierových grafov s log-rank testom. Analogické analýzy sa vykonali aj pre stratu štepu cenzurovanú smrťou ako sekundárny výsledok. Predpoklady proporcionálnych rizík boli testované pomocou škálovaných Schoenfeldových zvyškov. Premenné zadané do modelov upravených o viacero premenných boli vybrané na základe teoretických úvah; do modelov sme zahrnuli prediktory, o ktorých bolo známe, že sú spojené s hladinami rezistínu aj s úmrtnosťou na základe vedeckých dôkazov a ktoré boli dostupné v našej databáze. Skúmalo sa päť Coxových regresných modelov s prírastkovými úrovňami úpravy viacerých premenných: (i) neupravený model; ii) model 1 bol upravený z hľadiska veku a pohlavia; (iii) model 2 bol upravený pre premenné v modeli 1, ako aj východiskové hodnoty eGFR, CCI, čas ESRD a diuretická liečba na začiatku; (iv) model 3 bol upravený na premenné v modeli 2, ako aj hladinu sérového albumínu a index telesnej hmotnosti (BMI); (v) model 4 bol upravený pre premenné v modeli 3 a čas studenej ischémie, úroveň PRA, nesúlad HLA, počet transplantácií, hladiny TNF-alfa, IL-6 a CRP.

V analýzach citlivosti sme tiež hodnotili súvislosť medzi východiskovými hladinami rezistínu a mortalitou zo všetkých príčin. Pretože smrť s funkčným štepom a strata štepu súperia o udalosti, na lepšiu analýzu rizika úmrtia s funkčným štepom sa použil model konkurenčného rizika pomocou modelu Fine and Gray [28]. Našou udalosťou bola smrť s funkčným štepom a súťažnou udalosťou bolo zlyhanie štepu. Vykonali sme tiež analýzy podskupín v klinicky relevantných podskupinách pacientov a vypočítali sa P-hodnoty interakčných podmienok.

V našom konečnom modeli chýbalo iba 6 percent údajov; preto sme mali všetky premenné od 933 pacientov (tabuľka S6). Chýbajúce hodnoty neboli imputované v primárnych analýzach, ale boli nahradené v našich analýzach citlivosti použitím viacerých imputačných postupov (vytvorením 5 súborov údajov) pomocou sady príkazov STATA "mi" v analýzach citlivosti (tabuľka S3). Postupovali sme podľa pokynov STROBE v našom článku (tabuľka S7).

extrakt z cistanche deserticola: chronickýobličkychoroba

Výsledky

Demografické a základné charakteristiky

Základné charakteristiky sú uvedené v tabuľke 1. Priemerný vek TSD populácie bol 51 T 13 rokov, 57 percent boli muži, 21 percent malo diabetes mellitus, 9 percent malo koronárnu chorobu srdca a medián času od transplantácie obličky bol 72 mesiacov.

Pacienti s najvyšším rezistínovým tertilom mali významne nižšiu reziduálnu funkciu štepu, vyššie hladiny zápalových markerov, nižšie BMI a hladiny triglyceridov a strávili viac času na akomkoľvek type renálnej substitučnej terapie (tj dlhší čas ESRD) ako pacienti s nižšími rezistínovými tertilmi (Stôl 1).

Hladiny rezistínu v sére vykazovali silnú negatívnu koreláciu s eGFR (obr. 1); slabšie negatívne korelácie s BMI, obvodom brucha a hladinami triglyceridov; a mali pozitívne korelácie s adiponektínom, zápalovými a demografickými parametrami, ako je uvedené v tabuľke S1.

Úmrtnosť

Obrázok 2 ukazuje súvislosť medzi vyššími hladinami rezistínu v sére v prírastkoch 10 ng/ml a výsledkami. Východiskové hladiny rezistínu v sére boli významne vyššie u pacientov, ktorí zomreli s funkčným štepom v porovnaní s pacientmi, ktorí žili s funkčným štepom na konci obdobia štúdie (medián [IQR]: 22[15–26] a 19[14– 22] ng/ml. Pacienti s nižším tertilom rezistínu v sére mali skorú separáciu v krivkách prežitia od ich náprotivkov s vyššími tertilmi rezistínu v sére (obr. 3 panel a). Počas stredného obdobia sledovania 76 mesiacov došlo k 182 úmrtiam; miera úmrtia s funkčným štepom bola 36/1000 pacientorokov (95 percent CI: 31–42). Hrubé miery úmrtnosti podľa rezistínových tertilov a výsledky sú uvedené v tabuľke S2.

Obrázok 4 panel A ukazuje silnú lineárnu pozitívnu asociáciu sérového rezistínu ako kontinuálnej premennej a rizika úmrtia pomocou frakčných polynómov a kubických splajnov. Táto analýza odhalila, že každá vyššia hladina rezistínu v sére o 10 ng/ml bola spojená s o 33 percent vyšším rizikom úmrtnosti (HR [95 percent CI]: 1,33 [1,16–1,54]) a táto silná asociácia zostala kvalitatívne rovnaká aj po úprava pre zmätok v našom plne upravenom modeli: HR (95 percent CI): 1,21 (1,01–1,46) (obr. 2, tabuľka S3).

V porovnaní s pacientmi s najnižším tertilom rezistínu v sére mali pacienti v strednom tertile podobné riziko úmrtnosti (HR [95 percent CI]: 1.01 [0 0,68–1,49]), zatiaľ čo pacienti ktorí boli v najvyššom tertile, vykazovali trend k vyššiemu riziku úmrtnosti v modeli upravenom pre viaceré premenné: HR (95 percent CI): 1,22 (0,82–1,84) (tabuľka S4). Hodnotili sme tiež súvislosť medzi hladinou rezistínu v sére v prírastkoch 10 ng/ml a rizikom úmrtnosti v rôznych podskupinách pacientov s použitím Coxových regresných analýz upravených na viacero premenných (obrázok S2 panel A). Podobné súvislosti medzi zvýšenými hladinami rezistínu v sére a vyšším rizikom úmrtnosti sa zistili takmer vo všetkých podskupinách, hoci testy interakcií boli v niektorých podskupinách štatisticky významné, čo naznačuje modifikáciu účinku vekom, BMI a hladinami sérového albumínu.

V analýze citlivosti sme hodnotili súvislosť medzi hladinami rezistínu v sére a mortalitou zo všetkých príčin. Kvalitatívne podobné asociácie sa našli pri použití úmrtnosti zo všetkých príčin ako alternatívneho výsledku (obr. 2, 3-panel b, panel S2 b a tabuľky S2–S4). Podobné výsledky boli zistené po viacnásobných imputáciách (tabuľka S3). Podobné trendy boli zistené v našich konkurenčných modeloch regresie rizika (tabuľka S5).

Strata štepu

Pacienti s najnižším tertilom sérového rezistínu mali skorú separáciu v krivke prežitia štepu od ich náprotivkov s vyššími tertilmi sérového rezistínu (obr. 3, panel c). Vyskytlo sa 201 strát štepu a frekvencia udalostí bola 40/1 000 pacientskych rokov (95 percent CI: 35–46), čo pozitívne korelovalo s vyššou hladinou rezistínu v sére (tabuľka S2).

Obrázok 4 panel C ukazuje silnú lineárnu a pozitívnu súvislosť medzi hladinou rezistínu v sére a rizikom straty štepu s použitím frakčných polynómov a kubických splajnov. Každá vyššia hladina rezistínu v sére o 10 ng/ml bola spojená so 71 percent vyšším rizikom straty štepu (HR [95 percent CI]: 1,71 [1,54 – 1,89]) a táto asociácia zostala kvalitatívne rovnaká aj po úprave na zmätočné faktory v našom plne upravený model: HR (95 percent CI): 1,71 (1,49–1,96) (obr. 2, tabuľka S3).

V porovnaní s pacientmi s najnižším tertilom sérového rezistínu mali pacienti so stredným tertilem o 53 percent vyššie riziko straty štepu (HR [95 percent CI]: 1,53 [0,99–2,36]), zatiaľ čo pacienti s najvyšším tertile mal trojnásobne vyššie riziko: HR (95 percent CI)

3,06 (2,03–4,60) v modeloch upravených podľa viacerých premenných (tabuľka S4). Podobné výsledky boli zistené po viacnásobných imputáciách (tabuľka S3). Podobné asociácie medzi vyššími hladinami rezistínu v sére a vyšším rizikom straty štepu boli zistené takmer vo všetkých podskupinách (obrázok S2 panel C).

Diskusia

Podľa našich najlepších vedomostí ide o prvú observačnú kohortovú štúdiu, ktorá dokazuje, že vyššie hladiny rezistínu v sére sú nezávisle spojené s nepriaznivými výsledkami vo veľkej kohorte prevládajúcich príjemcov transplantácie obličky. Predpokladali sme, že vyššie hladiny rezistínu sú spojené s vyšším rizikom úmrtnosti a straty štepu. V našej prevládajúcej kohorte bola vyššia hladina rezistínu v sére spojená s vyšším rizikom úmrtnosti v neupravených aj plne upravených modeloch. Každé zvýšenie sérového rezistínu o 10 ng/ml bolo spojené s o 33 percent vyšším rizikom úmrtnosti v neupravených modeloch a o 21 percent vyšším rizikom úmrtnosti po úpravách.

Hladiny rezistínu v sére vykazovali silnú negatívnu koreláciu s reziduálnou funkciou štepu a slabo pozitívnu asociáciu so zápalovými markermi, zatiaľ čo medzi sérovým rezistínom a telesnou hmotnosťou alebo prítomnosťou diabetu sa nezistila žiadna súvislosť. Existujú dve možné vysvetlenia zvýšených hladín rezistínu v séreobličkypopulácia príjemcov transplantátu, medzi ktoré patrí (i) zhoršená renálna exkrécia rezistínu a (ii) zvýšená syntéza rezistínu spôsobená cytokínmi. Podobné asociácie medzi sérovým rezistínom,obličkyfunkciu, azápalboli pozorované v predchádzajúcich štúdiách [29]. Axelsson a kol. [30] skúmali úlohu rezistínu u 239 jedincov s CKD a našli silné asociácie rezistínu s GFR azápalovéznačky. Malyszko a kol. [29] preukázali, že pacienti na hemodialýze s reziduálnou funkciou obličiek majú významne nižšie hladiny rezistínu ako pacienti bez reziduálnej funkcie obličiek, čo podporuje hypotézu, že rezistín sa vylučuje obličkami. Podľa našich najlepších vedomostí iba jedna štúdia hodnotila tieto asociácie u príjemcov transplantovanej obličky [18]. Spomedzi 80 príjemcov transplantátu Malyszko a spol. [18] zistili, že rezistín bol spojený s eGFR aj zápalovými markermi, ako sú CRP a IL-6. Podľa Marouga et al. [31] by rezistín mohol byť mechanistickým spojením medzi syndrómom plytvania proteínovou energiou a zápalom, pri ktorom majú pacienti s nižším BMI vyššie hladiny zápalových faktorov, ako aj hladiny rezistínu. V našej štúdii sme našli len slabé asociácie s týmito zápalovými markermi, zatiaľ čo asociácia s reziduálnou renálnou funkciou bola výraznejšia. V našom súbore bola tiež silná asociácia medzi vyššou hladinou rezistínu v sére a vyšším rizikom úmrtia. Každých 10 ng/ml vyššieho sérového rezistínu bolo spojené s o 17 percent vyšším rizikom úmrtia aj po úprave o faktory, ako sú sociodemografické parametre, zvyšková funkcia obličiek, nutričné/zápalové parametre, komorbidity a kovariáty súvisiace s transplantáciou. Naše zistenia sú podobné tým, ktoré boli nedávno opísané v rámci rôznych typov heterogénnych populácií v metaanalýze, hoci nie všetky štúdie odhalili asociáciu rezistínu a úmrtnosti [32,33]. Existuje niekoľko rôznych ciest, ktoré môžu vysvetliť súvislosť medzi rezistínom a smrťou. Po prvé, zvýšený sérový odpor môže viesť k smrti prostredníctvom kardiovaskulárnych procesov. V prospektívnej štúdii so 6-ročným sledovaním Frankel et al. [34] zistili, že vyššie hladiny rezistínu boli spojené s vyšším rizikom srdcového zlyhania. Podobné výsledky boli zistené v prospektívnej štúdii Weikerta a spol. [15], ktorí pozorovali, že pacienti v najvyššom kvartile rezistínu mali dvakrát vyššie riziko infarktu myokardu v porovnaní s pacientmi v najnižšom kvartile. Niekoľko štúdií skúmalo súvislosť rezistínu s úmrtnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek, hoci žiadna nebola vykonaná v populáciách s transplantovanými obličkami. Spoto a kol. [35] skúmali súvislosť rezistínu s mortalitou zo všetkých príčin aj kardiovaskulárnou mortalitou u 231 pacientov s ESRD. Pozorovali sa silné súvislosti medzi sérovým odporom a mortalitou, hoci sérový adiponektín bol silným modifikátorom účinku tohto vzťahu. Naproti tomu Chung a kol. [36] uviedli, že najnižšia hladina rezistínu v sére bola spojená s najvyššou mierou hospitalizácie medzi hemodialyzovanými pacientmi. V štúdiách na zvieratách Zhang a kol. [37] zistili, že vyššie hladiny rezistínu spôsobujú dysfunkciu myokardu a že rozdielne molekulárne a vaskulárne účinky rezistínu môžu viesť k ischemickej chorobe srdca, poškodeniu obličiek, ako aj k strate štepu. Na určenie mechanizmov, ktoré sú základom asociácie medzi sérovým rezistínom, kardiovaskulárnym ochorením a smrťou, sú potrebné ďalšie štúdie.

Ďalším novým zistením v našej štúdii bola súvislosť medzi zvýšenou hladinou rezistínu v sére a vyšším rizikom straty štepu v našej populácii. Zatiaľ čo množstvo štúdií skúmalo súvislosť medzi rezistínom a funkciou obličiek, neexistovali žiadne predchádzajúce štúdie, ktoré by skúmali súvislosť rezistínu so stratou štepu [38]. Ako už bolo spomenuté, hladiny rezistínu v sére vykazujú silné korelácie so zápalovými markermi a môžu hrať dôležitú úlohu vo funkcii endotelu. Samotný Resistin zvyšuje syntézu zápalových cytokínov v makrofágoch a v experimentoch in vitro. Ukázalo sa, že rezistín súvisí s vyššou expresiou molekúl bunkovej adhézie (VCAM, ICAM, MCP) [5,7]. Okrem toho Calabro a spol. [6] zistili, že zvýšené hladiny rezistínu súvisia s proliferáciou hladkého svalstva a vaskulárnou infiltráciou monocytov v bunkách hladkého svalstva ľudskej aorty v závislosti od dávky. Okrem toho Verma a spol. [39] zistili, že rezistín stimuluje uvoľňovanie endotelínu-1 a oxidu dusnatého v endotelových bunkách. V klinickej štúdii sa skúmala aj súvislosť medzi rezistínom a endotelínom-1. [40] Všetky tieto vaskulárne a zápalové účinky by mohli viesť k endoteliálnej dysfunkcii, glomeruloskleróze a tubulointersticiálnej fibróze, čo vedie k vyššiemu riziku straty štepu.

Možný klinický význam našich zistení u príjemcov transplantovanej obličky nie je v tomto bode bezprostredne jasný. Nedávno štúdie in vitro naznačili, že užívanie statínov by mohlo znížiť hladiny rezistínu a TNF-alfa, čím by sa zabránilo strate štepu alebo kardiovaskulárnym ochoreniam; nedávna klinická štúdia však túto hypotézu nepodporila [41,42]. Na druhej strane statíny, ako je fluvastatín, ktorý znižuje hladiny rezistínu, preukázali pozitívny vplyv na výsledky populácie po transplantácii obličky [7,43,44]. Ďalšia sľubná skupina liekov zahŕňa tiazolidíndióny, u ktorých bolo preukázané, že inhibujú syntézu rezistínu in vitro [45]. Stále sa však musí ukázať, že zníženie hladín rezistínu pomocou liekov môže priamo zlepšiť výsledky v populácii s transplantovanou obličkou.

Sila našej štúdie zahŕňa vyšetrenie veľkej kohorty príjemcov transplantovanej obličky, relatívne dlhé obdobie sledovania a minimálne chýbajúce údaje vzhľadom na protokolizovaný dizajn štúdie a zber údajov. Okrem toho naše analýzy zodpovedali za dôležité zmätky asociácie rezistín-mortalita, ako je zvyšková funkcia štepu a zápalové markery. Podľa našich najlepších vedomostí je naša štúdia prvou, ktorá skúma súvislosť sérového rezistínu s úmrtnosťou a stratou štepu u prevládajúcich príjemcov transplantácie obličky.

Výsledky našej štúdie by mali byť zmiernené niektorými potenciálnymi obmedzeniami. Jedným z hlavných obmedzení tejto štúdie bolo, že hladina rezistínu v sére bola nameraná iba raz na začiatku; preto sme nemali možnosť sledovať zmeny hladín rezistínu v sére v priebehu času a vykonávať časovo závislú analýzu. Okrem toho nemáme uskutočnené meranie sérového rezistínu pred transplantáciou obličky, takže sme neboli schopní upraviť tieto hodnoty v našich modeloch. Okrem toho sa na posúdenie asociácie medzi sérovým rezistínom a výsledkami použila prevládajúca kohorta, čo mohlo zaviesť skreslenie výberu. Okrem toho nemáme informácie o proteinúrii, ktorá by mohla byť dôležitým zmätkom. Okrem toho bolo možné modely upraviť len pre identifikované skresľovače, pre ktoré sme mali dostupné údaje. Preto nemôžeme vylúčiť zvyškové zmätok. Kvôli obmedzeniam údajov sme nemohli analyzovať asociácie sérového rezistínu s úmrtnosťou špecifickou pre danú príčinu.

cistanche zdravotné prínosy: zlepšenie funkcie obličiek a prevencia zlyhania obličiek

Závery

V našej relatívne veľkej a súčasnej kohorte takmer tisícky príjemcov transplantovanej obličky sme zistili, že sérový rezistín vykazoval stredne silné až silné asociácie s reziduálnou funkciou štepu a slabé korelácie so zápalovými markermi. Okrem toho sme uviedli silné, lineárne asociácie medzi hladinou rezistínu v sére a klinickými výsledkami, ako je úmrtnosť a strata štepu. Sú potrebné ďalšie štúdie, aby sa preskúmalo, či liečba znižujúca sérový odpor môže priaznivo ovplyvniť výsledky u príjemcov transplantovanej obličky.

1 Oddelenie transplantácie a chirurgie, Univerzita Semmelweis, Budapešť, Maďarsko

2 Ústav patofyziológie, Univerzita Semmelweis, Budapešť, Maďarsko

3 Inštitút epidemiológie a sociálnej medicíny, Univerzita Münster, Münster, Nemecko

4 Division of Nefrology, Department of Medicine, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA

5 Nefrologická sekcia, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN, USA

6 Divízia nefrológie a hypertenzie, University of California Irvine Medical Center, Orange, CA, USA

7 Divízia nefrologického a multiorgánového transplantačného programu, Katedra medicíny, Univerzitná zdravotnícka sieť, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada

Autorstvo

KN: podieľal sa na analýze údajov, interpretácii údajov a napísaní rukopisu. AU: prispela k zberu údajov a napísaniu rukopisu. MEC: prispel k zberu údajov a napísaniu rukopisu. AR: prispel k zberu údajov a napísaniu rukopisu. CPK: prispel k interpretácii údajov a napísaniu rukopisu. ZM: prispel k napísaniu rukopisu. CMR: prispel k napísaniu rukopisu. IM: prispel k zberu údajov, prispel k interpretácii údajov a napísaniu rukopisu. MZM: podieľalo sa na zbere údajov, podieľalo sa na analýze údajov, interpretácii údajov a napísaní rukopisu.

Financovanie

Túto štúdiu podporili granty Národného výskumného fondu (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09 ), Maďarská nadácia pre obličky, Maďarská spoločnosť pre hypertenziu, Maďarská nefrologická spoločnosť a Nadácia pre prevenciu v medicíne. MZM získalo granty od Národnej rozvojovej agentúry (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) z Fondu pre výskum a technologické inovácie a podporila ho aj Maďarská nadácia pre obličky.

Poďakovanie

Autori ďakujú pacientom a personálu Kliniky transplantácie a chirurgie Semmelweis University, Budapešť, Maďarsko.

podporujúce informácie

Ďalšie podporné informácie nájdete v online verzii tohto článku:

Obrázok S1. Vývojový diagram výberu pacientov.

Obrázok S2. Pomery rizika (95-percentné intervaly spoľahlivosti) asociácie medzi rezistínom (na zvýšenie o 10 ng/ml) a smrťou s funkčným štepom (panel a), úmrtnosťou zo všetkých príčin (panel b) a smrťou cenzurovanou stratou štepu (panel c) pomocou multivariabilných Coxových regresných analýz u 988 príjemcov transplantovanej obličky v rôznych podskupinách pacientov (hodnoty P sú hladiny významnosti interakčných členov).

Tabuľka S1. Korelácia medzi hladinou rezistínu v sére a rôznymi premennými.

Tabuľka S2. Počet pozorovaných udalostí a mier úmrtnosti na úmrtie s funkčným štepom, úmrtnosť zo všetkých príčin a strata štepu delené rezistínovými tertilmi.

Tabuľka S3. Asociácia medzi rezistínom (po 10 ng/ml prírastkoch) a výsledkami u 988 príjemcov transplantovanej obličky.

Tabuľka S4. Asociácia medzi rôznymi rezistínovými tertilmi a výsledkami u 988 príjemcov transplantovanej obličky.

Tabuľka S5. Asociácia rezistínu v sére s úmrtnosťou cenzurovanou stratou štepu u 988 príjemcov transplantátu obličky odhadnutá pomocou Fine-Gray analýzy konkurenčných rizík, kde smrť s funkčným štepom bola udalosťou záujmu a zlyhanie štepu pred smrťou sa považovalo za konkurenčnú udalosť.

Tabuľka S6. Počet chýbajúcich hodnôt premenných použitých pre upravené Coxove regresné modely.

Tabuľka S7. Smernica STROBE.

Referencie

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, a kol. Hormón rezistín spája obezitu s cukrovkou. Nature 2001; 409: 307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK a kol. Ľudský rekombinantný rezistínový proteín vykazuje tendenciu agregovať sa vytváraním intermolekulárnych disulfidových väzieb. Biochemistry 2003; 42: 10554.

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Disulfid-dependentný multimérny súbor hormónov rezistínovej rodiny. Science 2004; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Úloha rezistínu pri obezite, inzulínovej rezistencii a cukrovke typu II. Clin Sci (Londýn) 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD, a kol. Potenciálna úloha rezistínu v aterogenéze. Ateroskleróza 2005; 182: 241.

6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistin podporuje proliferáciu buniek hladkého svalstva prostredníctvom aktivácie dráh kinázy 1/2 regulovanej extracelulárnym signálom a fosfatidylinozitol 3-kinázy. Náklad 2004; 110: 3335.

7. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistin je zápalový marker aterosklerózy u ľudí. Náklad 2005; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami rezistínu, zápalovými chemokínmi a zložkami metabolického syndrómu u dospelých. Metabolizmus 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et al. Proteín rezistínu v sére (FIZZ3) je zvýšený u obéznych ľudí. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K, a kol. Plazmatická koncentrácia rezistínu určená bežnými variantmi v géne rezistínu a spojená s metabolickými znakmi u staršej japonskej populácie. Diabetológia 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D, a kol. Resistin je spojený s biomarkermi zápalu, zatiaľ čo celkový a vysokomolekulárny adiponektín je spojený s biomarkermi zápalu, inzulínovej rezistencie a endotelovej funkcie. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.

12.Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Odoláva pri zápalových a degeneratívnych reumatologických ochoreniach. Vzťah medzi rezistínom a progresiou reumatoidnej artritídy. Z Reumatol 2013; 72: 594.

13.Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Cirkulujúce hladiny leptínu, adiponektínu, rezistínu a ghrelínu pri zápalovom ochorení čriev. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin zvyšuje akumuláciu lipidov a expresiu CD36 v ľudských makrofágoch. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K, a kol. Hladiny rezistínu v plazme a riziko infarktu myokardu a ischemickej cievnej mozgovej príhody. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Asociácia rezistínu so srdcovým zlyhaním a úmrtnosťou u pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca: údaje zo štúdie srdca a duše. J Card Fail 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS a kol. Plazmatické hladiny adiponektínu a rezistínu ako prediktory úmrtnosti u pacientov s akútnym infarktom myokardu: údaje z registra štúdie prognózy infarktu. Coron Artery Dis 2009; 20:33.

18. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M. Resistin, nový adipokín, súvisí so zápalom a renálnou funkciou u príjemcov obličkového aloštepu. Transplant Proc 2006; 38: 3434.

19. Molnár MZ, Czira ME, Rudas A, et al. Asociácia skóre podvýživy a zápalu s klinickými výsledkami u príjemcov transplantovanej obličky. Am J Kidney Dis 2011; 58:101.

20. Molnar MZ, Tabak AG, Alam A, et al. Hladina erytropoetínu v sére a mortalita u príjemcov transplantovanej obličky. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2879.