Abstraktné: Cirkulujúci osteoprotegerín (OPG) je biomarker kardiovaskulárnych komplikácií, ktoré úzko súvisia s chronickým ochorením obličiek (CKD). Na preskúmanie súvislosti medzi hladinou cirkulujúceho OPG a dlhodobou variabilitou krvného tlaku medzi návštevami (BPV) u pacientov s CKD pred dialýzou sa z prospektívnej štúdie zúčastnilo celkom 1 855 jedincov s CKD od štádia 1 po štádium pred dialýzou 5. kohorty boli analyzované. BPV pri dlhodobej návšteve pri návšteve bol stanovený priemernou reálnou variabilitou (ARV), štandardnou odchýlkou ​​(SD) a variačným koeficientom (CoV) systolického a diastolického krvného tlaku (SBP a DBP). ARV SBP (upravený koeficient 0.143, 95-percentný interval spoľahlivosti 0.021 až 0,264) významne súvisela s hladinou OPG v sére. Hoci SD a CoV SBP neboli významne spojené s hladinou OPG v sére v multivariačných lineárnych regresných analýzach, obmedzený kubický spline vizualizoval lineárnu koreláciu hladiny OPG v sére so všetkými ARV, SD a CoV. Súvislosť medzi hladinou OPG v sére a variabilitou DBP nebola významná. Analýzy podskupín odhalili, že asociácia sérového OPG s BPV je výraznejšia u jedincov s Charlsonovým indexom komorbidity menším alebo rovným 3 au jedincov bez anamnézy diabetes mellitus. Záverom možno povedať, že hladina cirkulujúceho OPG je potenciálne spojená s dlhodobou návštevou BPV u pacientov s CKD pred dialýzou.

Podľa relevantných štúdií je cistanche tradičná čínska bylina, ktorá sa po stáročia používa na liečbu rôznych chorôb. Bolo vedecky dokázané, že má protizápalové, anti-agingové a antioxidačné vlastnosti. Štúdie ukázali, že cistanche je prospešný pre pacientov trpiacich ochorením obličiek. Aktívne zložky cistanche sú známe tým, že znižujú zápal, zlepšujú funkciu obličiek a obnovujú poškodené obličkové bunky. Začlenenie cistanche do plánu liečby ochorenia obličiek teda môže pacientom ponúknuť veľké výhody pri zvládaní ich stavu. Cistanche pomáha znižovať proteinúriu, znižuje hladinu BUN a kreatinínu a znižuje riziko ďalšieho poškodenia obličiek. Okrem toho cistanche tiež pomáha znižovať hladinu cholesterolu a triglyceridov, čo môže byť nebezpečné pre pacientov trpiacich ochorením obličiek.

Kliknite na doplnok Cistanche Tubulosa

【Ďalšie informácie: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

1. Úvod

Variabilita krvného tlaku (BPV) je novým zástupcom kardiovaskulárnych (CV) výsledkov, pretože predpovedá riziko KV príhod a mortalitu zo všetkých príčin v bežnej populácii [1–3], nezávisle od priemerného krvného tlaku (BP). U pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD) je dlhodobá návšteva BPV spojená aj s nepriaznivými KV výsledkami [4]. Okrem toho BPV z návštevy na návštevu zvyšuje riziko výskytu CKD u hypertonikov [5] a urýchľuje pokles renálnych funkcií u pacientov s CKD [6–8]. Za predpokladu, že KV príhody sú hlavnou príčinou úmrtia pacientov so zníženou funkciou obličiek [9], predikcia dlhodobej BPV sa stáva čoraz dôležitejšou v manažmente pacientov s CKD.

Osteoprotegerín (OPG) je návnadový receptor aktivátora receptora ligandu jadrového faktora kappa-B (RANKL) [10], ktorý patrí do superrodiny receptorov solubilných tumor nekrotizujúcich faktorov [11]. OPG inhibuje RANKL-sprostredkovanú diferenciáciu osteoklastov, ako aj aktiváciu a prežívanie zrelých osteoklastov [11], pričom hrá kľúčovú úlohu v regulácii kostného obratu. Hladiny cirkulujúceho OPG sa zvyšujú so začiatkom aterogénnej diéty, zatiaľ čo exogénna injekcia OPG inhibuje vaskulárnu kalcifikáciu [12–14], čo naznačuje, že cirkulujúci OPG je biomarkerom, ale nie mediátorom aterosklerózy, ktorá tiež úzko súvisí s CKD. Predchádzajúce štúdie ukázali, že vysoká hladina OPG v sére je spojená s prítomnosťou [15] a závažnosťou [16] kalcifikácie koronárnej artérie u pacientov s CKD. V tejto súvislosti bola zvýšená hladina cirkulujúceho OPG navrhnutá ako prediktor kardiovaskulárnej [17,18] a celkovej [19,20] mortality u pacientov s CKD. Hladina OPG v sére je pozitívne spojená s ochorením periférnych artérií, arteriálnou stuhnutosťou a arteriálnou kalcifikáciou u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia [21–24]. Transplantácia obličky navyše znižuje hladinu cirkulujúceho OPG [25] a včasná potransplantačná hladina cirkulujúceho OPG v sére predpovedá dlhodobé prežívanie pacientov až 8 rokov [26], čo spoločne naznačuje prognostický vplyv hladiny cirkulujúceho OPG u pacientov s renálna insuficiencia. Napriek tomu súvislosť medzi hladinami cirkulujúceho OPG a BPV ešte nebola potvrdená, najmä u pacientov s CKD.

Tu sme skúmali súvislosť medzi hladinami cirkulujúceho OPG a dlhodobým BPV medzi návštevami u pacientov s CKD pred dialýzou. S využitím rôznych indexov BPV sme intenzívne skúmali lineárnu koreláciu medzi hladinou OPG v sére a BPV. Vykonali sme tiež analýzy podskupín, aby sme sa zaoberali tým, či asociácia hladiny OPG v sére s BPV bola modifikovaná klinickými kontextami.

2. Materiály a metódy

2.1. Študovať dizajn

Kórejská kohortová štúdia výsledkov u pacientov s chronickým ochorením obličiek (KNOW-CKD) je celoštátna prospektívna kohortová štúdia zahŕňajúca 9 všeobecných nemocníc terciárnej starostlivosti v Kórei [27]. Boli zaradení kórejskí pacienti s CKD od štádia 1 do štádia pred dialýzou 5, ktorí dobrovoľne poskytli informovaný súhlas. Štúdia bola vykonaná podľa zásad Helsinskej deklarácie a protokol štúdie bol schválený inštitucionálnymi kontrolnými radami zúčastnených centier. Celkovo bolo dlhodobo sledovaných 2238 subjektov. (Postava 1). Po vylúčení tých, ktorým chýbalo základné meranie TK, tých, ktorí mali niekoľko meraní TK počas období sledovania menej ako trikrát, a tých, ktorým chýbalo základné meranie hladiny OPG v sére, bolo nakoniec do analýz zahrnutých celkom 1855 subjektov. Medián trvania sledovania bol 6,124 roka.

2.2. Zber údajov od účastníkov

Od všetkých oprávnených účastníkov sa zhromaždili demografické informácie vrátane veku, pohlavia, sprievodných ochorení a anamnézy liekov (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín/blokátory receptora angiotenzínu II (ACEi/ARB), diuretiká, celkový počet antihypertenzív, statíny). Vyškolení zamestnanci merali výšku a hmotnosť účastníkov štúdie. Index telesnej hmotnosti (BMI) sa vypočítal ako hmotnosť vydelená druhou mocninou výšky. Venózne vzorky sa odoberali po celonočnom hladovaní, aby sa stanovil hemoglobín, albumín, celkový cholesterol, cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C), cholesterol z lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C), triglycerid (TG), glukóza nalačno, cholesterol s vysokou citlivosťou C -reaktívny proteín (hs-CRP), 25-hydroxyvitamín D (25(OH) vitamín D) a východiskové hladiny kreatinínu. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola vypočítaná pomocou rovnice spolupráce pri chronickej epidemiológii ochorenia obličiek (CKD-EPI) [28]. Pomer albumínu ku kreatinínu v moči sa meral v náhodných, prednostne druhotných, bodových vzorkách moču. Zisťovalo sa aj 24-hodinové vylučovanie bielkovín močom.

2.3. Meranie koncentrácie OPG v sére

Hladina OPG v sére bola meraná pomocou súpravy na stanovenie enzýmu na imunosorbent (BioVendor R&D, Brno, Česká republika) v centrálnom laboratóriu (Lab Genomics, Seongnam, Kórea) [29]. Koeficienty variácií v rámci testu boli<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. Stanovenie BPV pri dlhodobej návšteve

TK bol meraný elektronickým tlakomerom po 5 minútach odpočinku v sede, po 0, 6 a 12 mesiacoch a potom každý rok až do 8 rokov. Dlhodobá návšteva-na-návšteva BPV bola určená priemernou reálnou variabilitou (ARV), štandardnou odchýlkou ​​(SD) a variačným koeficientom (CoV) systolického a diastolického TK (SBP a DBP) počas návštev. Medián počtu meraní TK u účastníkov štúdie bol 7-krát.

2.5. Výsledky štúdie

Analyzovali sa zmeny ARV (v mmHg), SD (v mmHg) a CoV SBP a DBP podľa hladiny OPG v sére (v pmol/l). ARV SBP bola použitá v primárnej analýze, pretože jej korelácia s hladinou OPG v sére bola najsilnejšia (Pearson r {{0}}.195, p < 0,001), zatiaľ čo ostatné boli použité v sekundárnych analýzach.

2.6. Štatistická analýza

Spojité premenné boli vyjadrené ako priemer ± štandardná odchýlka alebo medián [medzikvartilový rozsah]. Kategorické premenné boli vyjadrené ako počet účastníkov a percento. Pre deskriptívne analýzy sa použil Studentov t-test alebo jednosmerná analýza rozptylu a χ2 test pre spojité a kategorické variácie, v tomto poradí. Subjekty s chýbajúcimi údajmi boli vylúčené z ďalších analýz. Na definovanie asociácie medzi hladinou OPG v sére a BPV sa použili multivariačné lineárne regresné analýzy. Modely boli upravené na vek, pohlavie, Charlsonov index komorbidity, históriu fajčenia, BMI, SBP, DBP, medikáciu (ACEi/ARB, užívanie diuretík, počet antihypertenzív, statíny), hemoglobín, albumín, HDL-C, glukózu nalačno, 25(OH) vitamín D, hladiny hs-CRP, eGFR a 24-hodinový močový proteín. Výsledky multivariačných lineárnych regresných modelov boli prezentované ako koeficient beta a 95 percent CI. Na vizualizáciu asociácie medzi hladinou OPG v sére ako kontinuálnej premennej a upravenými beta koeficientmi pre indexy BPV sa použili obmedzené kubické splajny. Obojstranné hodnoty p<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. Výsledky

3.1. Základné charakteristiky

Na riešenie základných charakteristík boli účastníci štúdie rozdelení do kvartilu podľa hladiny OPG v sére (tabuľka 1). Priemerný vek bol najnižší a najvyšší v 1. (Q1) a 4. (Q4) kvartile. Naopak, frekvencia mužského sexu bola najvyššia v Q1. Väčšina subjektov v 1. štvrťroku (94,8 percenta) patrila do Charlsonovho komoditného indexu menšieho alebo rovného 3, zatiaľ čo frekvencia subjektov s Charlsonovým komoditným indexom vyšším alebo rovným 4 bola v 4. štvrťroku relatívne vyššia. Frekvencia subjektov s predchádzajúcou anamnézou DM a ischemickej choroby srdca bola signifikantne vyššia v Q4, zatiaľ čo medzi kvartilovými skupinami nebol signifikantný rozdiel vo frekvencii arytmie v anamnéze a neustáleho fajčenia. Podiel subjektov s DM sa zvyšoval so zvyšujúcou sa hladinou OPG v sére, zatiaľ čo podiel subjektov s glomerulonefritídou alebo polycystickým ochorením obličiek klesal so zvyšujúcim sa sérovým OPG. Hoci sa frekvencia užívania ACEi/ARB medzi skupinami významne nelíšila, v 4. štvrťroku sa častejšie pozorovalo užívanie diuretík, užívanie nie menej ako troch antihypertenzív a statínová medikácia. Ani BMI sa medzi skupinami významne nelíšilo. SBP sa postupne zvyšuje od Q1 do Q4, zatiaľ čo DBP, napriek významnému rozdielu medzi skupinami, nevykazoval žiadnu jasnú koreláciu s hladinou OPG v sére. Hladiny hemoglobínu a albumínu boli najvyššie a najnižšie v Q1 a Q4. Hladiny celkového cholesterolu, LDL-C a TG boli najvyššie v Q4, zatiaľ čo hladina HDL-C bola najnižšia v Q4. Hladiny glukózy nalačno a hs-CRP boli najvyššie v Q4, zatiaľ čo hladina 25(OH) vitamínu D bola najnižšia v Q4. Proteinúria v 24-hodinovom moči a pomer albumínu ku kreatinínu v spotovom moči boli najvyššie v Q4. eGFR bola tiež výrazne nižšia v Q4. V dôsledku toho boli jedinci s pokročilejšími štádiami CKD častejšie pozorovaní v 4. štvrťroku. Celkovo možno povedať, že vysoká hladina OPG v sére bola spojená so škodlivými klinickými znakmi u pacientov s CKD.

3.2. Asociácia hladiny OPG v sére s BPV u pacientov s CKD

Na porovnanie variability SBP medzi kvartilovou skupinou podľa hladín OPG v sére sa vykonala jednosmerná analýza rozptylu (obrázok 2). Všetky ARV, SD a CoV SBP sa významne zvýšili so zvýšením sérového OPG. ARV a CoV DBP boli tiež najvyššie v Q4 (obrázok S1). Na stanovenie nezávislej asociácie medzi hladinou OPG v sére a systolickým BPV sa analyzovali multivariačné modely lineárnej regresie (tabuľka 2). V analýzach všetkých subjektov ARV SBP (upravený koeficient 0.143, 95-percentný interval spoľahlivosti (CI) 0.{{10}}21 až {{21} }.264, p=0.021) bola významne spojená s hladinou OPG v sére. Súvislosť medzi hladinou OPG v sére a variabilitou DBP nebola významná (tabuľka S1), bez ohľadu na indexy BPV. Na vizualizáciu asociácie medzi hladinou OPG v sére a variabilitou SBP boli skonštruované obmedzené kubické splajny, ktoré odhalili prísnu lineárnu koreláciu medzi hladinou OPG v sére a ARV SBP (obrázok 3). Hoci SD (Upravený koeficient 0.074, 95 percent CI -0,018 až 0,165, p=0,113) alebo CoV SBP (Upravený koeficient 0.{101} {26}}, 95 percent CI 0.{29}} až 0.{31}}, p=0.203) nebola významne spojená s hladinou OPG v sére v modeli multivariačnej lineárnej regresie (tabuľka 2 ), obmedzené kubické splajny preukázali lineárne korelácie (obrázok S2).

3.3. Analýza citlivosti

Aby sme potvrdili naše zistenia, vykonali sme analýzy citlivosti vylúčením subjektov s CKD štádia 1 (n=312), ktorí sa považujú za blízky normálnej funkcii obličiek (tabuľka 3). Multivariačné lineárne regresné analýzy odhalili, že hladina OPG v sére bola pevne a významne spojená s ARV SBP (upravený koeficient 0.143, 95 percent CI 0.008 až 0.277, p {{10}}.038). Okrem toho, aby sme vylúčili pacientov s možným rizikom prehnaného BPV v dôsledku menej častého merania TK, zahrnuli sme len subjekty s meraním TK nie menej ako 5-krát (n=1502) a analyzovali sme asociáciu sérovej hladiny OPG a BPV. Napriek zníženému počtu analyzovaných subjektov bola hladina OPG v sére výrazne a významne spojená s SD (upravený koeficient 0.149, 95 percent CI 0.034 až {{37} }.264, p=0.011) a CoV (upravený koeficient 0.001, 95 percent CI 0 .000 až 0.002, p=0,025), ale nie s ARV (upravený koeficient 0,096, 95 percent CI -0,022 až 0,264, p=0,096), SBP (tabuľka S2). U subjektov s meraním BP nie menej ako 5-krát nebola hladina OPG v sére významne spojená so žiadnou z ARV (upravený koeficient 0,071, 95 percent CI -0,036 až 0,178, p=0,196) , SD (upravený koeficient 0,072, 95 percent CI -0,010 až 0,155, p=0,086) a CoV (upravený koeficient 0,001, 95 percent CI 0.000 až 0,002, p=0,055) z DBP (tabuľka S3). Celkovo analýzy citlivosti potvrdili, že hladina OPG v sére je významne spojená s BPV u pacientov s CKD pred dialýzou.

3.4. Analýza podskupiny

Aby sme sa zaoberali tým, či je asociácia hladiny OPG v sére s BPV modifikovaná klinickým kontextom, uskutočnili sme analýzy podskupín. Podskupiny boli stratifikované podľa veku (<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. Diskusia

V tejto štúdii sme zistili významnú súvislosť medzi hladinami cirkulujúceho OPG a dlhodobou návštevou BPV u pacientov s CKD pred dialýzou. Súvislosť medzi hladinou cirkulujúceho OPG a BPV bola obzvlášť výrazná u jedincov s Charlsonovým indexom komorbidity menším alebo rovným 3 au jedincov bez DM v anamnéze.

Zvýšenie sérových hladín OPG u jedincov so zníženým eGFR bolo hlásené už skôr [30]. Napriek diskusii o úlohe cirkulujúceho OPG pri aterosklerotickom ochorení [31] experimentálna štúdia uvádza, že exogénna liečba OPG vedie k dysfunkcii endotelových a vaskulárnych hladkých buniek tým, že podporuje produkciu reaktívnych foriem kyslíka, čo môže byť základom vaskulárnych škodlivých účinkov pri stavoch, ako sú ako hypertenzia [32], fenotyp OPG-knockout myší v konečnom dôsledku indikuje cirkulujúci OPG ako biomarker, a nie ako mediátor aterosklerózy, keďže OPG-deficitné myši vyvíjajú skorý nástup arteriálnej kalcifikácie [33]. V tejto súvislosti sa navrhuje asociácia vysokých sérových hladín OPG s kalcifikáciou koronárnych artérií [15,16] a kardiovaskulárnou [17,18] a mortalitou zo všetkých príčin [19,20] u pacientov s CKD. Súvislosť medzi hladinou OPG v sére a dlhodobým BPV medzi návštevou a návštevou prezentovaná v tejto štúdii poukazuje na novú úlohu cirkulujúceho OPG ako biomarkera, ktorý predpovedá náhradu KV príhod. Malo by sa ďalej objasniť, či asociácia platí aj pre bežnú populáciu alebo pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia.

Nedokázali sme prezentovať presný mechanizmus asociácie medzi hladinami cirkulujúceho OPG a BPV, hoci možným vysvetlením je účinok, ktorý je sprostredkovaný tuhosťou tepien. Pribúdajúce dôkazy naznačujú, že hladina OPG v sére je spojená s vaskulárnou kalcifikáciou a stuhnutosťou tepien, ako aj kalcifikáciou koronárnej artérie [10,34,35]. Keďže arteriálna tuhosť významne koreluje so zvýšením BPV [36], predpokladá sa, že arteriálna tuhosť môže sprostredkovať asociáciu medzi hladinami cirkulujúceho OPG a BPV.

Metódy hodnotenia návštevnosti BPV sú rôzne. SD je relatívne jednoduchší a pravdepodobne praktickejší, ale má tendenciu korelovať s priemerom meraní krvného tlaku. Preto sa na stanovenie BPV od návštevy po návšteve použil aj CoV, ktorý sa vypočítava vydelením strednej hodnoty SD [37]. ARV, ktorá je definovaná ako priemer absolútnych rozdielov po sebe nasledujúcich meraní, je spoľahlivejšou a citlivejšou reprezentáciou variability časových radov napriek relatívne nízkej frekvencii vzorkovania ako SD [38], čo je dôvod, prečo bola ARV použitá ako primárna analýzy v súčasnej štúdii. Ďalším indexom BPV je variácia nezávislá od priemeru (VIM), ktorá sa vypočítava na základe nelineárnej regresie [39]. Hoci sa VIM považuje za lepší index variability BP ako ostatné indexy, pretože VIM nesúvisí s priemerným krvným tlakom. VIM sa však v tejto štúdii nehodnotil, pretože medzi VIM a ostatnými indexmi BPV (SD, CoV a ARV) je významný rozdiel a keďže je z klinického hľadiska menej praktický [37].

Táto štúdia má niekoľko obmedzení. Po prvé, neanalyzovali sme, či je kauzálny vzťah medzi vysokou cirkuláciou OPG a predtým známymi nepriaznivými výsledkami CV sprostredkovaný vysokým BPV. Po druhé, napriek jasnému spojeniu vysokého cirkulujúceho OPG s BPV by sa mal ďalej riešiť presný mechanizmus. Po tretie, hoci výsledky naznačujú nezávislú súvislosť medzi hladinou OPG v sére a BPV, stále nemožno vylúčiť, že iné faktory ako BPV môžu mať určité účinky na hladiny OPG v sére, pretože základné charakteristiky sa výrazne líšili hladinami OPG v sére. Po štvrté, keďže do tejto kohortovej štúdie boli zaradení iba etnickí Kórejci, na extrapoláciu údajov v tejto štúdii na iné populácie je potrebná opatrnosť.

5. Závery

Na záver uvádzame potenciálnu súvislosť medzi hladinami cirkulujúceho OPG a dlhodobým BPV medzi návštevami a návštevou u pacientov s CKD pred dialýzou. Súvislosť medzi hladinou cirkulujúceho OPG a BPV je obzvlášť výrazná u jedincov s Charlsonovým indexom komorbidity menším alebo rovným 3 au jedincov bez DM v anamnéze.

Doplnkové materiály:Nasledujúce sú dostupné online na https://www.mdpi.com/article/ 10.3390/jcm11010178/s1, Obrázok S1: Obmedzený kubický spline sérového OPG na SD a CoV SBP, Tabuľka S1: Multivariačné lineárne regresné analýzy sérového OPG hladina (na pmol/l) pre DBPV, Tabuľka S2: Viacrozmerné lineárne regresné analýzy hladiny OPG v sére (na pmol/l) pre SBPV u subjektov s meraním TK najmenej 5-krát počas období sledovania, Tabuľka S3: Viacrozmerná lineárna regresné analýzy hladiny OPG v sére (na pmol/l) pre DBPV u jedincov s meraním BP nie menej ako 5-krát počas období sledovania, Tabuľka S4: Multivariačné lineárne regresné analýzy hladiny OPG v sére (na pmol/l) pre ARV of SBP v rôznych podskupinách, Tabuľka S5: Multivariačné lineárne regresné analýzy hladiny OPG v sére (na pmol/l) pre CoV SBP v rôznych podskupinách, Tabuľka S6: Multivariačné lineárne regresné analýzy hladiny OPG v sére (na pmol/l) pre ARV DBP v rôznych podskupinách.

Príspevky autora:Konceptualizácia, SHS; metodika, SHS, TRO a HSC; validácia, CSK; formálna analýza, SHS; zdroje, K.-HO, JL, YKO, JYJ a KHC; písanie – príprava pôvodného návrhu, SHS; písanie – recenzia a úprava, SHS; vizualizácia, SHS; dohľad, EHB a SWK; administrácia projektov, SKM a SWK; získavanie financií, K.-HO, HSC a SWK Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie:Táto práca bola podporená výskumným programom financovaným Kórejskými centrami pre kontrolu a prevenciu chorôb (čísla grantu 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E3301602,303E2032030203 01, 2016E3300202 a 2019E320100) a Národnou výskumnou nadáciou Kórey ( NRF) financované Kórejskou vládou (MSIT) (NRF-2019R1A2C2086276).

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady:Protokol štúdie schválila Institutional Review Board v každom zúčastnenom klinickom centre (Soul National University Hospital (1104-089-359), Soul National University Bundang Hospital (B-1106/129–008), Yonsei University Severance Hospital (4-2011-0163), Kangbuk Sam-sung Medical Center (2011-01-076), Seoul St. Mary's Hospital (KC11OIMI0441), Gil Hospital (GIRBA2553), Eulji General Hospital (201105-01), Chonnam National Univerzitná nemocnica (CNUH-2011-092) a nemocnica Busan Paik (11-091)).

Vyhlásenie informovaného súhlasu:Informovaný súhlas bol získaný od všetkých subjektov zapojených do štúdie.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov:Nespracované údaje podporujúce závery tohto článku budú sprístupnené autormi bez zbytočných výhrad.

Poďakovanie:KNOW-CKD: Klinické centrá študijnej skupiny. Národná univerzita v Soule, Curie Ahn, Kook-Hwan Oh, Dong Wan Chae, Ho Jun Chin, Hayne Cho Park, Seungmi Lee, Hyun Hwa Jang a Hyun Jin Cho. Univerzita Yonsei, nemocnica Severance, Kyu Hun Choi, Seung Hyeok Han, Tae Hyun Yoo a Mi Hyun Yu. Kangbuk Samsung Medical Center, Kyubeck Lee a Sooyeon Jin. Kórejská katolícka univerzita, Nemocnica sv. Márie v Soule, Yong-Soo Kim a Sol Ji Kim. Gachon University, Gil Hospital, Wookyung Chung, Youkyoung Jang a Ji Hye Park. Univerzita Eulji, Všeobecná nemocnica Eulji. Young-Hwan Hwang, Su-Ah Sung a Jeong Ok So. Chonnam University, Soo Wan Kim a Ji Seon Lee. Univerzita Inje, nemocnica Pusan ​​Paik, Yeong Hoon Kim, Sun Woo Kang a Yun Jin Kim. Epidemiológia a bioštatistika. Katedra preventívnej medicíny, Soul National University College of Medicine, Byung-Joo Park, Sue Kyung Park a Juyeon Lee. Koordinačné centrum. Centrum pre spoluprácu v oblasti lekárskeho výskumu, Národná univerzitná nemocnica v Soule a Národná lekárska univerzita v Soule, Joongyub Lee, Dayeon Nam, Soohee Kang a Heejung Ahn. Central Laboratory, Donghee Seo, Lab Genomics, Kórea, a Dae Yeon Cho, Lab Genomics, Kórea. Biobanka. Kórejská biobanka, Kórejské centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb, Osong, Kórea. Kórejské centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb, Dukhyoung Lee, Hyekyung Park (vedúci projektu), Eunkyeong Jung (vedúci projektu), Suyeon Jeong, Eunmi Ahn a Sil-Hea Sung.

Referencie

1. Eguchi, K.; Hoshide, S.; Schwartz, JE; Shimada, K.; Kario, K. Návšteva pri návšteve a ambulantná variabilita krvného tlaku ako prediktory náhodných kardiovaskulárnych príhod u pacientov s hypertenziou. Am. J. Hypertens. 2012, 25, 962–968. [CrossRef] [PubMed]

2. Muntner, P.; Shimbo, D.; Tonelli, M.; Reynolds, K.; Arnett, DK; Oparil, S. Vzťah medzi variabilitou systolického krvného tlaku medzi návštevami a mortalitou zo všetkých príčin v bežnej populácii: zistenia z NHANES III, 1988 až 1994. Hypertenzia 2011, 57, 160–166. [CrossRef] [PubMed]

3. Suchy-Dicey, AM; Wallace, ER; Mitchell, SV; Aguilar, M.; Gottesman, RF; Rice, K.; Kronmal, R.; Psatý, BM; Longstreth, WT, Jr. Variabilita krvného tlaku a riziko úmrtnosti zo všetkých príčin, incidentu infarktu myokardu a incidentu cievnej mozgovej príhody v štúdii kardiovaskulárneho zdravia. Am. J. Hypertens. 2013, 26, 1210–1217. [CrossRef] [PubMed]

4. Mallamaci, F.; Minutolo, R.; Leonardis, D.; D'Arrigo, G.; Tripepi, G.; Rapisarda, F.; Cicchetti, T.; Maimone, I.; Enia, G.; Postorino, M.; a kol. Dlhodobá variabilita krvného tlaku v ambulancii zvyšuje riziko nepriaznivých kardiovaskulárnych výsledkov u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Kidney Int. 2013, 84, 381–389. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, Y.; Li, D.; Song, Y.; Gao, L.; Fan, F.; Wang, B.; Liang, M.; Wang, G.; Li, J.; Zhang, Y.; a kol. Variabilita krvného tlaku medzi návštevami a rozvoj chronického ochorenia obličiek u liečených všeobecných hypertonikov. Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. 2020, 35, 1739–1746. [CrossRef] [PubMed]

6. Whittle, J.; Lynch, AI; Tanner, RM; Simpson, LM; Davis, BR; Rahman, M.; Whelton, PK; Oparil, S.; Muntner, P. Variabilita výsledkov BP a CKD pri návšteve: Výsledky z ALLHAT. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 471–480. [CrossRef] [PubMed]

7. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Hoshide, S.; Shimada, K.; Kario, K. Vplyv návštevnej variability krvného tlaku na zhoršenie funkcie obličiek u pacientov s nediabetickým chronickým ochorením obličiek. Hypertenzia. Res. 2013, 36, 151–157. [CrossRef] [PubMed]

8. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Kario, K.; Kimura, K. Návštevná variabilita krvného tlaku a poklesu renálnych funkcií u pacientov s diabetickým chronickým ochorením obličiek. J. Clin. Hypertenzia. 2014, 16, 362–366. [CrossRef]

9. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M.; Alberta Kidney Disease, N. Príčina smrti u pacientov so zníženou funkciou obličiek. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

10. Montañez-Barragán, A.; Gómez-Barrera, I.; Sanchez-Niño, MD; Ucero, AC; González-Espinoza, L.; Ortiz, A. Osteoprotegerín a ochorenie obličiek. J. Nephrol. 2014, 27, 607–617. [CrossRef]

11. Simonet, WS; Lacey, DL; Dunstan, ČR; Kelley, M.; Chang, MS; Lüthy, R.; Nguyen, veliteľstvo; Drevená, S.; Bennett, L.; Boone, T.; a kol. Osteoprotegerín: Nový vylučovaný proteín zapojený do regulácie hustoty kostí. Cell 1997, 89, 309-319. [CrossRef]

12. Morony, S.; Tintut, Y.; Zhang, Z.; Cattley, RC; Van, G.; Dwyer, D.; Stolina, M.; Kostenuik, PJ; Demer, LL Osteoprotegerín inhibuje vaskulárnu kalcifikáciu bez ovplyvnenia aterosklerózy u starších (-/-) myší. Náklad 2008, 117, 411–420. [CrossRef]

13. Bennett, BJ; Scatena, M.; Kirk, EA; Rattazzi, M.; Varon, RM; Averill, M.; Schwartz, SM; Giachelli, CM; Rosenfeld, ME Inaktivácia osteoprotegerínu urýchľuje pokročilú progresiu aterosklerotických lézií a kalcifikáciu u starších ApoE-/- myší. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 2117–2124. [CrossRef]

14. Weiss, RM; Lund, DD; CHU ý.; Brooks, RM; Zimmerman, KA; El Accaoui, R.; Davis, MK; Hajj, GP; Zimmerman, MB; Heistad, DD Osteoprotegerín inhibuje kalcifikáciu aortálnej chlopne a zachováva funkciu chlopne u hypercholesterolemických myší. PLoS ONE 2013, 8, e65201. [CrossRef]

15. Morena, M.; Dupuy, AM; Jaussent, I.; Vernhet, H.; Gahide, G.; Klouche, K.; Bargnoux, AS; Delcourt, C.; Canaud, B.; Cristol, JP Hraničná hodnota plazmatickej hladiny osteoprotegerínu môže predpovedať prítomnosť kalcifikácie koronárnej artérie u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. 2009, 24, 3389–3397. [CrossRef]

16. Mikami, S.; Hamano, T.; Fujii, N.; Nagasawa, Y.; Isaka, Y.; Moriyama, T.; Matsuhisa, M.; Ito, T.; Imai, E.; Hori, M. Sérový osteoprotegerín ako skríningový nástroj na skóre kalcifikácie koronárnej artérie u diabetických pacientov pred dialýzou. Hypertenzia. Res. 2008, 31, 1163–1170. [CrossRef]

17. Marques, GL; Hayashi, S.; Bjallmark, A.; Larsson, M.; Riella, M.; Olandoski, M.; Lindholm, B.; Nascimento, MM Osteoprotegerín je marker kardiovaskulárnej mortality u pacientov v štádiách chronického ochorenia obličiek 3-5. Sci. Rep. 2021, 11, 2473. [CrossRef]

18. Huang, QX; Li, JB; Huang, N.; Huang, XW; Li, YL; Huang, FX Zvýšená koncentrácia osteoprotegerínu predpovedá zvýšené riziko kardiovaskulárnej úmrtnosti u pacientov s chronickým ochorením obličiek: Systematický prehľad a metaanalýza. Kidney Blood Press. Res. 2020, 45, 565–575. [CrossRef]

19. Kami ´nska, J.; Stopi´nski, M.; Mucha, K.; Pac, M.; Gołebiowski, M.; Niewczas, MA; P ˛aczek, L.; Foroncewicz, B. Cirkulujúci osteoprotegerín pri chronickom ochorení obličiek a mortalite zo všetkých príčin. Int. J. Gen. Med. 2021, 14, 2413–2420. [CrossRef]

20. Huang, QX; Li, JB; Huang, XW; Jiang, LP; Huang, L.; An, HW; Yang, WQ; Pang, J.; Li, YL; Huang, FX Hladiny cirkulujúceho osteoprotegerínu nezávisle predpovedajú úmrtnosť zo všetkých príčin u pacientov s chronickým ochorením obličiek: Metaanalýza. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 1328–1337. [CrossRef]

21. Lin, WC; Tsai, JP; Lai, YH; Lin, YL; Kuo, CH; Wang, CH; Hsu, BG Hladina osteoprotegerínu v sére je pozitívne spojená s ochorením periférnych artérií u pacientov s peritoneálnou dialýzou. Ren. Zlyhanie. 2020, 42, 131–136. [CrossRef]

22. Hou, JS; Lin, YL; Wang, CH; Lai, YH; Kuo, CH; Subeq, YM; Hsu, BG Sérový osteoprotegerín je nezávislým markerom tuhosti centrálnej artérie, ako sa hodnotí pomocou rýchlosti pulzovej vlny karotídy a stehennej kosti u hemodialyzovaných pacientov: Prierezová štúdia. BMC Nephrol. 2019, 20, 184. [CrossRef]

23. Csiky, B.; Sági, B.; Peti, A.; Lakatoš, O.; Prémusz, V.; Sulyok, E. Vplyv osteokalcínu, osteoprotegerínu a osteopontínu na arteriálnu stuhnutosť u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním na hemodialýze. Kidney Blood Press. Res. 2017, 42, 1312–1321. [CrossRef]

24. Avila, M.; Mora, C.; Prado, MDC; Zavala, M.; Paniagua, R. Osteoprotegerín je najsilnejším prediktorom progresie arteriálnej kalcifikácie u pacientov s peritoneálnou dialýzou. Am. J. Nephrol. 2017, 46, 39–46. [CrossRef]

25. Bargnoux, AS; Dupuy, AM; Garrigue, V.; Deleuze, S.; Cristol, JP; Mourad, G. Transplantácia obličiek znižuje hladiny osteoprotegerínu. Transplantácia. Proc. 2006, 38, 2317–2318. [CrossRef]

26. Hjelmesaeth, J.; Ueland, T.; Flyvbjerg, A.; Bollerslev, J.; Leivestad, T.; Jenssen, T.; Hansen, TK; Thiel, S.; Sagedal, S.; Røislien, J.; a kol. Včasné posttransplantačné hladiny sérového osteoprotegerínu predpovedajú dlhodobé (8--ročné) prežívanie pacientov a kardiovaskulárnu smrť u pacientov po transplantácii obličky. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1746–1754. [CrossRef]

27. Oh, KH; Park, SK; Park, HC; Chin, HJ; Chae, DW; Choi, KH; Han, SH; Yoo, TH; Lee, K.; Kim, YS; a kol. KNOW-CKD (kórejská kohortová štúdia pre výsledky u pacientov s chronickým ochorením obličiek): Dizajn a metódy. BMC Nephrol. 2014, 15, 80. [CrossRef]

28. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; a kol. Nová rovnica na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Ann. Stážista. Med. 2009, 150, 604-612. [CrossRef] [PubMed]

29. Kim, CS; Bae, EH; Ma, SK; Han, SH; Choi, KH; Lee, J.; Chae, DW; Oh, KH; Ahn, C.; Kim, SW; a kol. Asociácia hladín sérového osteoprotegerínu s úbytkom kostnej hmoty pri chronickom ochorení obličiek: Postrehy zo štúdie KNOW-CKD. PLoS ONE 2016, 11, e0166792. [CrossRef] [PubMed]

30. Rymarz, A.; Romejko, K.; Matyjek, A.; Bartoszewicz, Z.; Niemczyk, S. Osteoprotegerín v sére je nezávislým markerom metabolických komplikácií u pacientov s chronickým ochorením obličiek bez závislosti na dialýze. Živiny 2021, 13, 3609. [CrossRef] [PubMed]

31. Del Toro, R.; Cavallari, I.; Tramontana, F.; Park, K.; Strollo, R.; Valente, L.; De Pascalis, M.; Grigioni, F.; Pozzilli, P.; Buzzetti, R.; a kol. Asociácia kostných biomarkerov s pokročilým aterosklerotickým ochorením u ľudí s nadváhou/obezitou. Endokrinné 2021, 73, 339–346. [CrossRef]

32. Alves-Lopes, R.; Neves, KB; Strembitská, A.; Harvey, AP; Harvey, KY; Yusuf, H.; Haniford, S.; Hepburn, RT; Dyet, J.; Beattie, W.; a kol. Osteoprotegerín reguluje vaskulárnu funkciu prostredníctvom reaktívnych foriem kyslíka odvodených od syndekánu-1 a NADPH oxidázy. Clin. Sci. 2021, 135, 2429–2444. [CrossRef]

33. Bucay, N.; Sarosi, I.; Dunstan, ČR; Morony, S.; Tarpley, J.; Capparelli, C.; Scully, S.; Tan, HL; Xu, W.; Lacey, DL; a kol. U myší s deficitom osteoprotegerínu sa vyvinie skorý nástup osteoporózy a arteriálnej kalcifikácie. Genes Dev. 1998, 12, 1260–1268. [CrossRef]

34. Chae, SY; Chung, W.; Kim, YH; Oh, YK; Lee, J.; Choi, KH; Ahn, C.; Kim, YS. Korelácia sérového osteoprotegerínu s netradičnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi a arteriálnou stuhnutosťou u pacientov s chronickým ochorením obličiek pred dialýzou: Výsledky štúdie KNOW-CKD. J. Kórejský. Med. Sci. 2018, 33, e322. [CrossRef]

35. Sigrist, MK; Levin, A.; Er, L.; McIntyre, CW Zvýšený osteoprotegerín je spojený s mortalitou zo všetkých príčin u pacientov v štádiu 4 a 5 s CKD okrem vaskulárnej kalcifikácie. Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. 2009, 24, 3157–3162. [CrossRef]

36. Boardman, H.; Lewandowski, AJ; Lazdam, M.; Kenworthy, Y.; Whitworth, P.; Zwager, CL; František, JM; Áno, CY; Williamson, W.; Neubauer, S.; a kol. Tuhosť aorty a variabilita krvného tlaku u mladých ľudí: multimodalitné vyšetrenie centrálnej a periférnej vaskulatúry. J. Hypertens. 2017, 35, 513–522. [CrossRef]

37. Hoshide, S. Klinické dôsledky variability krvného tlaku medzi návštevami. Hypertenzia. Res. 2018, 41, 993–999. [CrossRef]

38. Mena, L.; Pintos, S.; Queipo, NV; Aizpúrua, JA; Maestre, G.; Sulbarán, T. Spoľahlivý index prognostického významu variability krvného tlaku. J. Hypertens. 2005, 23, 505-511. [CrossRef]

39. Rothwell, PM; Howard, SC; Dolan, E.; O'Brien, E.; Dobson, JE; Dahlöf, B.; Sever, PS; Poulter, NR Prognostický význam variability medzi návštevami, maximálny systolický krvný tlak a epizodická hypertenzia. Lancet 2010, 375, 895–905. [CrossRef]

【Ďalšie informácie: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】