Autofágová nedostatočnosť pri neurovývojových poruchách 2. časť

Komplexné vývojové poruchy

WIPI2, cicavčí homológ kvasinky Atg18, je kľúčovým regulátorom autofágie. WIPI2 interaguje s ATG16L1 a získava komplex ATG12-ATG5-ATG16L1 do fagoforu, a preto podporuje lipidáciu LC3 a následnú tvorbu autofagozómov [25].

Ľudská pamäť je úžasný mechanizmus, ktorý nám umožňuje uchovať si spomienky na minulé zážitky a kedykoľvek si z nich privolať užitočné informácie. Niektorí ľudia však môžu zistiť, že majú slabú pamäť, čo môže ovplyvniť ich život a prácu. Moderná veda potvrdila, že kľúčové regulátory môžu ľuďom pomôcť zlepšiť pamäť a chrániť zdravie mozgu.

Kľúčové regulátory sa týkajú tých faktorov, ktoré môžu ovplyvniť rýchlosť ľudského metabolizmu a život a zdravie. Medzi tieto kľúčové regulátory patrí zdravá strava, správne cvičenie, dobrý spánok a duševné zdravie. Tieto faktory spolupracujú, aby pomohli ľuďom zlepšiť pamäť a zachovať zdravie mozgu.

Najprv sa pozrime na stravu. Strava je veľmi dôležitá pre zdravie mozgu, pretože poskytuje živiny, ktoré náš mozog potrebuje. Rôzne vitamíny a minerály, ako je vitamín B6, kyselina listová a vitamín E, zohrávajú pozitívnu úlohu pri zlepšovaní funkcie mozgu a pamäti. Okrem toho, strava bohatá na bielkoviny a tuky nám môže pomôcť chrániť a zlepšiť pamäť.

Cvičenie je tiež dôležitým faktorom pri udržiavaní zdravého mozgu a zlepšovaní pamäte. Cvičenie pomáha zlepšovať činnosť srdca a krvný obeh a podporuje prísun kyslíka do mozgu. Cvičenie môže zároveň stimulovať mozog k uvoľňovaniu dopamínu, endorfínov a iných hormónov, čo môže pomôcť zlepšiť náladu, schopnosť myslenia a pamäť.

Dobrý spánok je tiež jedným z najdôležitejších faktorov pri udržiavaní zdravia mozgu. Keď spíme, mozog odstraňuje toxíny nahromadené v ňom, koordinuje interakcie medzi neurónmi a pomáha nám chrániť a zlepšovať pamäť. Preto je potrebné zabezpečiť dostatočný spánok a spať aspoň 7-8 hodín denne, aby mal mozog dostatok času na odpočinok a opravu.

V neposlednom rade je veľmi dôležité aj duševné zdravie. Funkcie mozgu a pamäť môžu ovplyvniť rôzne psychologické faktory, ako je stres, úzkosť, stres a depresia. Preto musíme tieto negatívne emócie čo najviac eliminovať, viac komunikovať s priateľmi a rodinou, aktívne sa zapájať do rôznych aktivít a udržiavať si zdravú mentalitu.

Stručne povedané, kľúčové regulátory sú dôležitými prvkami, ktoré nám pomáhajú zostať zdravými a zlepšujú našu pamäť. Diéta, cvičenie, dobrý spánok a duševné zdravie spolupracujú na udržaní nášho mozgu v zdravom stave na neurčito. Začnime teda odteraz venovať pozornosť svojmu zdraviu! Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Vykonaním celého exómového sekvenovania na postihnutých jedincoch s komplexnými vývojovými poruchami vrátane mentálnej retardácie, poruchy reči a jazyka, ako aj iných neurologických a psychiatrických abnormalít, nedávna štúdia identifikovala novú nesynonymnú homozygotnú mutáciu (V249M) v géne WIPI2 [26].

Tá istá štúdia uvádza, že mutácia V231M na WIPI2b (zodpovedajúca V249M vo WIPI2a) významne znížila jeho interakciu s ATG16L1 a ATG5-12komplexom [26]. V porovnaní s kontrolami fibroblasty pochádzajúce od pacientov nesúcich mutáciu V249M vykazujú zníženú lipidáciu LC3, ktorá koreluje so zníženou bodkou WIPI2 a následnou zníženou úrovňou toku autofágy [26].

Výsledky naznačujú, že narušenie tvorby autofagozómov môže spôsobiť neurovývojové poruchy. V súlade s touto predstavou, vykonaním celého exómového sekvenovania na rodine, v ktorej jedno zo štyroch detí vykazuje ťažkú ​​kortikálnu atrofiu, intelektuálne poškodenie, ataxiu a iné neurologické symptómy, Keays a kol. identifikovali jednu homozygotnú mutáciu (L1224R) vo VPS15 v postihnutom prípade [27].

VPS15 je kľúčovým komponentom v komplexe VPS15-VPS34-Beclin1, ktorý hrá rozhodujúcu úlohu pri autofagosomeformácii. Experimenty, ktoré vykonali Keays et al., dokazujú, že v porovnaní s kontrolami vykazujú dermálne fibroblasty pochádzajúce z postihnutých jedincov znížené hladiny proteínov VPS15, VPS34 a Beclin1, znížené zafarbenie LysoTracker a zvýšenú hladinu proteínu p62, autofágového cargo receptora [27].

Ďalšia štúdia naznačuje, že ektopická expresia VPS15 divokého typu v bunkách pacienta L1224R zvyšuje hladiny proteínu VPS15, stabilizuje VPS34 a Beclin1 a znižuje hladinu proteínu p62 [27].

Tieto zistenia naznačujú, že mutácia L1224R vo VPS15 je spojená s ľudskými neurovývojovými poruchami tým, že ohrozuje funkciu komplexu VPS15-VPS34-Beclin1 v autofágii. ATG7 je nevyhnutný efektorový enzým pre kanonickú autofágiu.

Najnovšie vykonaním genetickej a klinickej analýzy Taylor a kol. identifikovali recesívne mutácie a mutácie so stratou funkcie v oboch alelách ATG7 u 12 jedincov z piatich nepríbuzných rodín, ktoré vykazujú komplexné neurovývojové poruchy vrátane ataxie a oneskorenia vývoja [15].

Experimenty uskutočnené na fibroblastoch a kostrových svaloch odvodených od pacientov naznačujú, že expresia ATG7 je znížená alebo chýba v bunkách odvodených od pacientov, čo vedie k zhoršenej lipidácii LC3 a toku autofágie [15].

Experimenty s funkčnou komplementáciou u myší a kvasiniek potvrdili funkčné nedostatky vyvolané missense variantmi v ATG7 [15]. Celkovo vzaté, štúdia odhaľuje kritickú úlohu bazálnej autofágie v ľudskom neurálnom vývoji a integrite.

Autofágová dysregulácia pri neurovývojových poruchách

Rastúce dôkazy naznačujú dysreguláciu mTORin ASD [28–30]. mTOR je centrálny regulátor rôznych bunkových procesov vrátane autofágie. mTOR je negatívne regulovaný komplexom tuberóznej sklerózy 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

Predchádzajúce štúdie uviedli, že myši TSC2± vykazujú konštitutívnu hyperaktivitu mTOR, blokádu autofágie a následné defekty prerezávania chrbtice [33]. Inhibítor mTOR rapamycín môže navyše korigovať defekty prerezávania chrbtice a ASD-relevantné správanie u myší TSC2±, ale nie u myší TSC2±:ATG7 cKO [33].

Najnovšia štúdia uvádza podobné výsledky u TSC1 podmienených haploinfekčných a knockoutovaných myší s obmedzenými bunkami parvalbumínu (PV), ktoré vykazujú prechodné autofagické dysfunkcie, stratu perisomatickej inervácie a deficity sociálneho správania [34].

Okrem toho liečba rapamycínom v citlivom období zachraňuje konektivitu PV buniek a sociálne správanie u myší s podmieneným haploindostatočným TSC1 [34]. Okrem modelov TSC1 / 2 ASD nedávne štúdie uvádzali zhoršenú expresiu proteínu Beclin1 súvisiaceho s autofágiou vo zvieracích modeloch ASD vrátane myší Cc2d1a ± a ADNP ± [35, 36].

Tieto štúdie naznačujú, že dysregulácia autofágie môže prispieť k neuronálnej patológii a aberantnému sociálnemu správaniu pri ASD. Syndróm krehkého X (FXS), hlavná genetická príčina autizmu, je dedičná forma mentálneho postihnutia vrátane autistického správania, deficitov pozornosti, emočnej lability, zhoršených kognícií, a iné neurologické postihnutia [37–39].

Fragilná X mentálna retardácia (Fmr1) je kauzálny gén FXS [40]. Fragile Xmental retardation protein (FMRP), kódovaný génom Fmr1, je proteín viažuci RNA, ktorý pevne reguluje funkciu viacerých neurónových mRNA, kritický toneuronálny vývoj a synaptickú plasticitu [41, 42]. Fmr1-}KO myši sú dobre charakterizovaný model FXS[40].

Predchádzajúce štúdie uvádzali dysreguláciu signalizácie mTOR u myší FXS a ľudí s FXS [43, 44]. Nedávna štúdia ukazuje, že biochemické markery autofágie, ako je LC3IIpuncta, aktívna forma p-ULK1 a p-Beclin1, a následný autofágový tok sú výrazne znížené, zatiaľ čo p62 sa akumuluje v hipokampálnych neurónoch myší Fmr{8}}KO, možno v dôsledku deregulovanej signalizácie mTOR [45].

Mechanické výskumy naznačujú, že aktivita mTORC1 je zvýšená a Raptor, definujúca zložka mTORC1, sa translokuje do lyzozómu [45]. A špecifický knockdown Raptorinu v hipokampálnych neurónoch aktivuje autofágiu a zachraňuje narušenú synaptickú plasticitu a kogníciu u Fmr1-}KO myší [45].

Zistenia naznačujú, že autofágia závislá od nich je pri FXS narušená a aktivácia autofágie prostredníctvom inhibície mTOR zabraňuje neurónovým deficitom vo FXS.

Nedávne štúdie uvádzajú dysreguláciu autofágie závislej od mTOR pri iných neurovývojových poruchách vrátane Schaaf-Yangovho syndrómu (SHFYNG) a Koolen-de Vriesovho syndrómu (KdVS) [46, 47].

SHFYNG je neurovývojová porucha spôsobená mutáciami MAGEL2 a pacienti s SHFYNG vykazujú ťažkosti s kŕmením, mentálne postihnutie kognitívnej poruchy a zvýšenú prevalenciu ASD [48–50]. Schaaf a kol. uviedli, že aktivita themTOR je zvýšená, sprevádzaná zníženým tokom autofágie u myší s nulovou hodnotou MAGEL2 a fibroblastov odvodených od pacientov so SHFYNG [46].

Neuróny pochádzajúce z indukovaných pluripotentných kmeňových buniek (iPSC) od pacientov so SHFYNG vykazujú zhoršenú tvorbu dendritov, ktorú možno zachrániť liečbou rapamycínom [46]. KdVS je neurovývojová porucha spôsobená mutáciami so stratou funkcie v géne KANSL1 a pacientmi s KdVS manifestnou epilepsiou, vrodenými malformáciami a vývojovým oneskorením [51–53].

Najnovšie Kasri a spol. uviedli, že neuróny odvodené od iPSC od pacientov s KdVS vykazujú nahromadené autofagozómy na excitačných synapsiách, čo vedie k zníženej synaptickej hustote a zhoršenej aktivite neurónovej siete [47].

Mechanicky zistili, že v týchto neurónoch odvodených od iPSC je aktivita mTOR zvýšená a funkcia lyzozómov je znížená, čím sa bráni klírensu autofagozómu [47]. Celkovo tieto zistenia naznačujú, že autofágia závislá od mTOR je pri týchto neurovývojových poruchách narušená.

Autofágia riadi neurogenézu

Dôkaz, že mutácie straty funkcie v esenciálnych autofágových génoch spôsobujú neurovývojové poruchy, demonštrujú kľúčovú úlohu autofágie v neurovývoji. Aký je mechanizmus, ktorý je základom funkcie autofágie pri kontrole neurovývoja? Autofágia je konštitutívne aktívna pri vývoji CNS [54].

Prostredníctvom trávenia toxických proteínov alebo agregátov a poškodených organel autofágia kriticky reguluje plasticitu neurónov počas vývoja neurónov. Vzhľadom na rastúci záujem o úlohu autofagyínovej neurálnej proliferácie a udržiavanie neurónových kmeňových buniek (NSC) tu uvádzame dôkazy spájajúce autofágiu s neurogenézou.

Použitím knockout stratégií predchádzajúce štúdie skúmali úlohu autofágie v embryonálnej neurogenéze [55]. Jiao a kol. preukázali kľúčovú úlohu autofágie v kortikálnej neurogenéze počas raného vývoja mozgu [56].

Zistili, že expresia ATG5 sa zvýšila počas kortikálneho vývoja a diferenciácie [56]. Potlačenie ATG5 pomocou elektroporácie krátkych vlásenkových shRNA spôsobuje zníženú diferenciáciu nervových progenitorových buniek (NPC) a následnú poruchu morfológie kortikálnych neurónov [56].

Mechanistické výskumy naznačujú, že autofágia sprostredkovaná ATG{0}} reguluje signálnu dráhu -Catenin, ktorá je kritická pre proliferáciu a diferenciáciu NPC pri neurovývoji.

Ukázali, že autofágia spolupracuje s -Catenínom na modulácii proliferácie a diferenciácie kortikálnych NPC v embryonálnej neurogenéze počas vývoja mozgu [56]. Ďalšia štúdia okrem toho uviedla, že deplécia ATG5 potláča diferenciáciu astrocytov in vitro a vo vyvíjajúcej sa myšacej kôre, zatiaľ čo nadmerná expresia ATG5 zvyšuje diferenciáciu astrocytov [57].

Ďalšie dôkazy naznačujú, že prostredníctvom podpory degradácie SOCS2, ATG5-sprostredkovaná autofágia aktivuje JAK2-STAT3 signalizáciu, ktorá reguluje diferenciáciu astrocytov, zatiaľ čo zhoršená diferenciácia astrocytov spôsobená nedostatkom ATG5 môže byť zachránená knockdownom SOCS2 [ 57]. Tieto štúdie naznačujú, že autofágia sprostredkovaná ATG5- reguluje neurogenézu aj gliogenézu počas raného vývoja mozgu.

For more information:1950477648nn@gmail.com