Priaznivé účinky exogénnych ketogénnych doplnkov na procesy starnutia a neurodegeneratívne choroby súvisiace s vekom, časť 2

SIRT a AMPK tiež zohrávajú úlohu pri modulácii životnosti. Aktivácia dráh sprostredkovaných AMPK nízkou energetickou hladinou má úlohu pri inhibícii produkcie glukózy, zvýšení aktivity beta-oxidácie (spaľovanie tukov) a podpore mitochondriálnych funkcií a mitochondriálnej biogenézy [79,80] (obrázok 1).

Ako hlavní producenti energie v bunke majú mitochondrie vplyv, ktorý ďaleko presahuje tento rámec. V posledných rokoch stále viac štúdií ukazuje, že funkcia mitochondrií úzko súvisí s našou kognitívnou schopnosťou a pamäťou. Toto spojenie ponúka nový spôsob, ako lepšie porozumieť a predchádzať kognitívnym poruchám a strate pamäti.

Úloha mitochondrií presahuje reprodukciu a udržiavanie funkcie buniek. Nový výskum ukazuje, že mitochondrie sú kľúčové pri regulácii bunkového metabolizmu, znižovaní poškodenia buniek a udržiavaní zdravia. Ich spojenie s pamäťou, kognitívnymi schopnosťami a ďalšími faktormi vyplýva z ich kritickej úlohy v procese zásobovania energiou v bunkách. Mozgové bunky sú v stave vysokej spotreby energie a vyžadujú veľké množstvo energie na udržanie normálnej metabolickej činnosti. Nedostatočný prísun energie ovplyvní prežitie a funkciu neurónov, čo vedie k problémom, ako je strata pamäti a kognitívne poruchy.

Funkciu mitochondrií ovplyvňujú rôzne látky a životné aktivity. Napríklad cvičenie a chudnutie podporujú množenie a efektívnu činnosť mitochondrií. Správna výživa a zvýšený príjem potravín bohatých na antioxidanty môžu tiež zlepšiť efektivitu mitochondriálnej práce a znížiť poškodenie buniek.

Aj keď je funkcia mitochondrií spojená s našou pamäťou a kognitívnymi schopnosťami, nie všetky stavy mitochondrie nepriaznivo ovplyvňujú. S mitochondriálnym zdravím úzko súvisí aj vyhýbanie sa nadmernému stresu, znižovanie znečistenia ovzdušia a učenie sa regulovať pozitívne emócie.

Stručne povedané, mitochondrie sú neoddeliteľne spojené s našou pamäťou a kognitívnymi schopnosťami. Udržiavanie dobrých životných návykov a starostlivosť o svoje telo a zdravie pomôže udržať mitochondriálne zdravie a posunie sa smerom k duševnému zdraviu. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, rýchlosť učenia a myslenia a môžu tiež zabrániť rozvoju kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

AMPK uplatňuje svoj účinok na energetický metabolizmus fosforyláciou napríklad (i) ACC (acetyl-CoA karboxyláz), ako je ACC1, pričom inhibícia ACC1 vedie k zvýšeniu oxidácie mastných kyselín/mitochondriálnej oxidácii a potlačeniu lipogenézy; a (ii) transkripčný faktor SREBP1 (sterolový regulačný element viažuci proteín 1).

Inhibičný účinok AMPK vedie k zníženej syntéze mastných kyselín [80]. Bolo navrhnuté, že aktivácia AMPK môže byť sľubným terapeutickým cieľom proti starnutiu, napríklad zlepšením mitochondriálnej dysfunkcie. Aktivácia AMPK nielenže znižuje aktivitu anabolických dráh a zvýšenú aktivitu katabolických dráh, čo vedie k zvýšeniu aktivity dráh generujúcich energiu (ATP) a zníženiu procesov spotrebúvajúcich energiu (ATP), ale tiež zvyšuje dĺžku života u diabetických pacientov [79 ,80].

Okrem toho zvýšenie aktivity AMPK znižuje expresiu prozápalových cytokínov, a preto modulácia medzibunkovej komunikácie (obrázok 1) inhibíciou konečných produktov pokročilej glykácie (AGEs) vyvolala zvýšenie hladiny transkripčného faktora NF-κB (nukleárny faktorkappa-light- zosilňovač reťazca aktivovaných B buniek) mRNA a proteín [81].

Aktivácia AMPK však môže potlačiť zápal prostredníctvom induktora zápalovej reakcie NF-κB inými cestami, napríklad spustením inhibičnej aktivity SIRT1, PGC-1 (peroxizómovým proliferátorom aktivovaný receptor /PPAR koaktivátor 1), FOXO a p53( tumor supresorový proteín transkripčného faktora 53) na NF-κB-signalizáciu alebo prostredníctvom inhibície stresu NF-κB aktivátora ER (endoplazmatického retikula) a oxidačného stresu [82]. Okrem toho môže AMPK zvýšiť aktivitu PGC{11}} nielen priamo (fosforyláciou, pred následnou deacetyláciou PGC1- pomocou SIRT1) [83], ale aj zastavením PGC-1 inhibičného účinku mTORC1 [66 ] (Postava 1).

Ukázalo sa tiež, že kalorická reštrikcia môže mať vplyv na životnosť prostredníctvom SIRT [84], takže SIRT sa považujú za predpokladané faktory proti starnutiu. SIRT, ako napríklad SIRT1 a SIRT3, dokážu snímať nízke hladiny energie prostredníctvom detekcie vysokých hladín NAD+. SIRT sú históndeacetylázy HDAC triedy III, ktoré enzýmy využívajú koenzým NAD+na odstránenie acylových skupín proteínov, ako sú acetyl-lyzínové zvyšky histónov a iných - históny, ako sú PGC-1, FOXO, p53 a NF-κB [69,85].

Pri nedostatku živín (kalorické obmedzenie) je zvýšená hladina deacetylázy SIRT1 snímajúcej živiny (ktorá napr. zvyšuje produkciu glukózy v pečeni prostredníctvom PGC-1 ), ale jej hladina sa znižuje prekrmovaním [86, 87]. Ukázalo sa, že aktivácia (nadmerná expresia) SIRT1 môže predĺžiť životnosť a má zmierňujúcu úlohu vo všetkých procesoch súvisiacich s vekom (charakteristické znaky) (obrázok 1) a niekoľkých ochoreniach, ako sú neurodegeneratívne ochorenia [88–90]. V skutočnosti sa zistilo, že expresia SIRT1 s vekom klesá, napríklad v mozgu [91].

Okrem toho sa tiež preukázalo, že znížená hladina SIRT1 v mikrogliách môže viesť ku kognitívnemu poklesu (deficity pamäte sprostredkované Tau) pri starnutí a neurodegenerácii zvýšením regulácie IL-1 (interleukínu-1) [91]. Ukázalo sa tiež, že obmedzenie kalórií môže zmierniť progresiu Alzheimerovej choroby, napríklad znížením akumulácie plaku A [92] a podporou dlhovekosti a zdravého starnutia [93] pravdepodobne prostredníctvom aktivácie SIRT1 [93–95], zatiaľ čo vyšší príjem kalórií môže zvýšiť riziko rozvoja Alzheimerovej choroby [96].

Zníženie hladín SIRT1 sa preukázalo aj v parietálnom kortexe u pacientov s Alzheimerovou chorobou, čo súviselo s akumuláciou A a Tau [97], zatiaľ čo aktivácia SIRT1 môže potlačiť agregáciu -synukleínu [98]. Ukázalo sa, že neuroprotekcia vyvolaná SIRT1- môže vyvolať nielen zníženie excitotoxicity a neurodegenerácie [99 100], ale aj zlepšenie zdravotného stavu a predĺženie životnosti pravdepodobne prostredníctvom aktivácie PGC-1 (regulácia mitochondriálnej biogenézy) (obrázok 1) a FOXO (zvyšovanie stresovej reakcie prostredníctvom autofágie, odolnosť voči oxidačnému stresu a poškodeniu DNA a schopnosť FOXO30 vyvolať zastavenie bunkového cyklu), ako aj inhibícia p53 (regulácia apoptózy a bunkového cyklu) a SREBP1 (regulácia metabolizmu lipidov ) aktivácia [6,88,101,102].

Tieto dráhy môžu viesť k zmierňujúcim účinkom pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a amyotrofická laterálna skleróza, napríklad prostredníctvom SIRT1-vytvorenej deacetylácie (a aktivácie) PGC-1 [94].

Ukázalo sa, že SIRT1 môže inhibovať starnutie buniek prostredníctvom p53 (deacetyláciu, čím inhibuje tak p53, ako aj jeho proapoptickú aktivitu) [103] a môže modulovať vývoj (osud) nervových progenitorových buniek [104]. Ukázalo sa tiež, že bunková hladina NAD+ sa s vekom znižuje (vyvolaným napr. nahromadeným poškodením DNA počas starnutia), čo vedie k zníženej aktivite SIRT, mitochondriálnej dysfunkcii [88,105] a rozvoju chorôb súvisiacich s vekom, ako sú neurodegeneratívne ochorenia [106]. V dôsledku toho terapeutické nástroje, ako napríklad podávanie rôznych liekov a metabolické terapie, ktoré zvyšujú hladiny NAD+, môžu vyvolať zmierňujúce účinky na procesy a choroby súvisiace so starnutím, ako aj podporiť dlhovekosť [6,106] (obrázok 1).

Tiež sa preukázalo, že mutácia, chýbajúce genetické varianty alebo inaktivácia inzulínového/IGF-1 receptora, ako aj kalorická reštrikcia (inhibícia inzulínovej/IGF-1 signalizácie) (obrázok 1) predlžuje životnosť, nie len u rôznych zvierat, ako sú myši, ale aj neľudia [6,107,108] prostredníctvom PI3K (fosfatidylinozitol-3-kinázy)/Akt/FOXOs dráhy, ktorá podporuje obranu proti stresu.

Za týchto podmienok (napr. zníženie hladiny inzulínu vyvolané kalorickou reštrikciou) môžu byť nefosforylované FOXO transportované do jadra na podporu transkripcie niekoľkých génov (menovite ich fosforylácia bráni ich translokácii do jadra), čo vedie k zvýšenej odolnosti voči stresu, zastaveniu bunkového cyklu, poškodeniu oprava a zvýšená životnosť (životnosť) [72,109].

2.2. Skrátenie telomér a nestabilita genómu

Skrátená dĺžka repetitívnych ribonukleoproteínových sekvencií na distálnych koncoch eukaryotických chromozómov (telomér) počas bunkového delenia bola preukázaná počas fyziologického („prirodzeného“) starnutia cicavcov [110].

Ak je však dĺžka telomér príliš krátka, môže to spôsobiť poškodenie molekúl DNA, starnutie buniek, mitochondriálne dysfunkcie (znížená mitochondriálna biogenéza a funkcie, ako aj zvýšená hladina ROS/reaktívnych druhov kyslíka prostredníctvom p53-evokovanej represie PGC -1 / ) a zápal, a tým starnutie [110–112]. Bolo tiež navrhnuté, že aktivácia telomerázovej aktivity nielen zvyšuje dobu prežitia a predlžuje dĺžku života cicavcov [3, 113], ale môže byť tiež priaznivá pre vývoj rakovinových buniek (znížením starnutia a imortalizácie) [2, 114].

Kratšie teloméry a nízka (ak vôbec nejaká) aktivita telomeráz vyvolaná starnutím môže teda zabrániť tumorigenéze prinajmenšom u zvierat s dlhou životnosťou [2]. Navrhlo sa tiež, že opotrebenie telomérov môže mať úlohu vo vývoji neurodegeneratívnych chorôb súvisiacich s vekom, ako je Alzheimerova choroba [111]. AMPK a SIRT1 môžu zmierniť skrátenie telomér súvisiace s vekom prostredníctvom PGC-1 (obrázok 1), čo naznačuje prospešnú úlohu aktivácie AMPK/SIRT1 pri neurodegeneratívnych ochoreniach [115].

Pri poškodení DNA môže mať úlohu nielen skrátenie telomér, ale aj chromozomálna aneuploidia, somatické mutácie a mutácie kópií [116]. Okrem toho defekty mechanizmov opravy DNA (ako je oprava excízie báz), mutácia mitochondriálnej DNA a poruchy jadrovej laminy môžu tiež spôsobiť nestabilitu genómu (akumulácia genetického poškodenia), dysfunkciu buniek a starnutie prostredníctvom starnutia [63, 117 – 119], ktoré môžu vyvolať (alebo majú úlohu v) ochoreniach súvisiacich s vekom [78].

Poškodenie DNA môže skutočne spustiť nástup neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza [120]. Zmeny v integrite a stabilite DNA môžu byť vyvolané tak exogénnymi účinkami (napr. chemickými, fyzikálnymi a biologickými činiteľmi), ako aj endogénnymi vplyvmi (napr. zvýšením hladiny ROS a chybami replikácie DNA) [118].

SIRT1 má pozitívny vplyv na opravu DNA, a tým na genómovú nestabilitu (obrázok 1), čo naznačuje zmiernenie účinku aktivácie SIRT1 na neurodegeneratívne ochorenia [115].

2.3. Epigenetické zmeny

Epigenóm obsahuje molekulárne prepínače, ktorými môžu byť gény aktivované alebo inhibované počas celého života [121]. Ukázalo sa, že epigenetické zmeny, ako sú zmeny vo vzorcoch metylácie DNA (ktorá metylácia je nepriamo úmerná génovej aktivácii), remodelácia chromatínu, expresia nekódujúcich RNA a posttranslačné modifikácie histónu môžu tiež podporovať procesy starnutia [78, 122].

Napríklad sa preukázalo, že (hyper)metylácia promótorových sekvencií génov (a všeobecne DNA) môže viesť k umlčaniu génov súvisiacich napríklad s apoptózou [123], zatiaľ čo hypometylácia DNA podporuje génovú aktiváciu [124, 125]. Ukázalo sa tiež, že zmeny vo vzore metylácie DNA (hypermetylácia alebo hypometylácia) vekom môžu byť dôležité v mechanizme starnutia [126] a môžu sa použiť ako hodiny starnutia (napr. bola preukázaná súvislosť medzi metylcytozín/DNA metyláciou a vekom) [125,127 ].

Vekom sa pozorovalo globálne zníženie metylácie DNA (ktorá hypometylácia môže vyvolať genómovú nestabilitu súvisiacu s vekom a stratu integrity telomér), ako aj miestne špecifická hypermetylácia promótorových sekvencií [122–124, 128]. Predchádzajúca štúdia ukázala, že hypometylácia vyvolaná vekom bola korigovaná kalorickým obmedzením [129].

Bolo navrhnuté, že kalorická reštrikcia môže upregulovať transkripciu SIRT1, čo vedie k zvýšeniu deacetylácie histónu a metylácie DNA, pričom tieto účinky môžu kompenzovať zníženie aktivity SIRT1 a metylácie DNA, ako aj zvýšenie histónacetylácie vekom a predĺženie dĺžky života. (napr. udržiavaním adekvátneho vzoru metylácie DNA a genómovej stability) [90, 130] (obrázok 1).

Histónové acetyltransferázy (HAT) môžu pripojiť acetylové skupiny k histónom, čo vedie k zvýšenému pozitívnemu náboju a oslabeniu interakcie s DNA, a tým k zvýšeniu transkripcie DNA. Naopak, HDAC môže odstrániť acetylové skupiny z histónov, čo zvyšuje interakciu medzi histónmi a DNA, čo vedie k zníženiu transkripcie.

V dôsledku toho môžu antagonisty HDAC uľahčiť transkripciu DNA [131, 132]. Na základe vyššie uvedených výsledkov možno expresiu génov zablokovať (umlčať) nielen metyláciou DNA (napr. metyláciou promótorových sekvencií génov), ale aj deacetyláciou histónov, pričom neustále umlčovanie génov môže byť dôležitým faktorom pri postupnom starnutí [123 ].

Navyše metylácia a demetylácia histónu (prostredníctvom histón metyltransferáz a demetyláz) a acetylácia a deacetylácia histónu (pomocou HAT a HDAC) môžu modulovať dĺžku života, starnutie a choroby súvisiace s vekom [124, 133, 134]. Napríklad deacetylácia Nk2 homeoboxu 1 vyvolaná SIRT1- môže predĺžiť životnosť a oddialiť procesy starnutia u myší [133]. Bolo preukázané, že inhibítory HDAC (triedy I, II a IV HDAC), ako je TrichostatinA, môžu byť účinné pri liečbe neurodegeneratívnych ochorení a pri predlžovaní dĺžky života [135,136].

Okrem toho inhibítory HDAC znížili smrť motorických neurónov, zvýšili motorickú výkonnosť, predĺžili čas prežitia a viedli k predĺženiu života v myšom modeli amyotrofickej laterálnej sklerózy [137], obnovili učenie strachu, znížili akumuláciu A a zlepšili kognitívnu výkonnosť na myšacích modeloch. Alzheimerovej choroby [138, 139] a generovali neuroprotekciu na modeli Parkinsonovej choroby [140].

Bolo tiež navrhnuté, že miRNA (mikroRNA; trieda malých nekódujúcich umlčacích RNA, ktoré majú úlohu v regulácii translácie mRNA) môžu podporovať dlhovekosť a zohrávajú úlohu pri neurodegenerácii a neurodegeneratívnych ochoreniach súvisiacich s vekom [141, 142]. Napríklad hipokampálna upregulácia miR-181 a súvisiace zníženie expresie SIRT1 a v dôsledku toho zníženie synaptickej plasticity bolo preukázané na myšom modeli Alzheimerovej choroby [143].

Ako odpoveď na vážne, pretrvávajúce poškodenie DNA (napr. oxidačným stresom), aktivovaná poly(ADP-ribóza)-polymeráza-1 (PARP-1) pridáva k histónom jednotky ADP-ribózy, čo vedie k podpore relaxácia chromatínu [144], zvyšuje PARyláciu (generovanie PAR polymérov ako epigenetický efekt) v miestach poškodenia (zmeny) DNA [63] a indukuje smrť neurónových buniek prostredníctvom modulácie génovej expresie a mitochondriálnej dysfunkcie [145].

Okrem toho bola preukázaná nadmerná aktivácia PARP1 pri starnutí a neurodegeneratívnych ochoreniach, ktoré mali za následok mitochondriálnu dysfunkciu, neurozápal, iónovú a dysreguláciu autofágie (a mitofágie; napr. prostredníctvom aktivácie mTOR) [144, 146]. Napríklad PARP1 zosilňuje zápal prostredníctvom NF-κB, znižuje hladinu NAD+ a aktivitu SIRT1 a má úlohu pri skracovaní telomér a v dôsledku toho zvyšuje starnutie, čo vedie k neurodegenerácii a skrátenej dĺžke života [144, 146, 147]. Keďže aktivita SIRT1 klesá podľa veku [91], za tohto stavu môže byť zvýšená acetylácia (aktivácia) PARP1 a PAPR{13}}vyvolaný neurozápal. Aby si však zachoval svoje funkcie prostredníctvom zachovania hladín NAD+, SIRT1 je schopný deaktivovať (deacetylovať) Parp1 [148].

Okrem toho sa zvýšená expresia a nadmerná aktivácia PARP1 preukázala pri Parkinsonovej chorobe, Alzheimerovej chorobe a amyotrofickej laterálnej skleróze [145, 149, 150]. Ako sa ukázalo, akumulácia A a -synukleínu môže generovať aktiváciu PAPR1 napríklad prostredníctvom zvýšenej hladiny ROS; zvýšená aktivita PARP1 teda zhoršuje symptómy Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby podporou agregácie A a -synukleínu [145, 149].

V dôsledku toho môže inhibícia PARP1 zmierniť neurozápal, dysreguláciu autofágie a mitochondriálnu dysfunkciu, a tým inhibovať rozvoj neurodegeneratívnych ochorení súvisiacich so zápalom (vekom) (alebo zmierniť ich symptómy), napríklad prostredníctvom aktivácie SIRT1 [146, 151].

Bolo tiež preukázané, že zvýšenie hladiny HB môže vyvolať epigenetickú (posttranslačnú) génovú reguláciu hydroxybutyryláciou histónov, čo vedie k regulácii génovej expresie, čím sa bunky prispôsobia zmenenému bunkovému zdroju energie [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com