Záťaž anémie pri chronickom ochorení obličiek: za erytropoetínom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna . Elani Streja . Kamyar Kalantar-Zadeh

ABSTRAKT

Anémia je častou komorbiditouchronickýobličky choroba(CKD) a je spojená so značnou záťažou v dôsledku zníženej kvality života pacientov a zvýšeného využívania zdrojov zdravotnej starostlivosti. Na základe pozorovacích údajov je anémia spojená so zvýšeným rizikomCKDprogresie, kardiovaskulárnych príhod a mortality zo všetkých príčin. Súčasný štandard starostlivosti zahŕňa perorálne alebo intravenózne podávanie železa, činidlá stimulujúce erytropoézu a transfúziu červených krviniek. Každá z týchto terapií má však svoj vlastný súbor obáv pacientov špecifických pre populáciu, vrátane zvýšeného rizika kardiovaskulárnych ochorení, trombózy a úmrtnosti. Pacienti, ktorí dostávajú dialýzu alebo pacienti, ktorí majú súčasne cukrovku alebo vysoký krvný tlak, môžu byť vystavení väčšiemu riziku vzniku týchto komplikácií. Najmä liečba vysokými dávkami látok stimulujúcich erytropoézu bola spojená so zvýšeným počtom hospitalizácií, kardiovaskulárnych príhod a úmrtnosti. Rezistencia na činidlá stimulujúce erytropoézu zostáva terapeutickou výzvou u podskupiny pacientov. Transkripčné faktory faktora indukovaného hypoxiou, ktoré regulujú niekoľko génov podieľajúcich sa na erytropoéze a metabolizme železa, môžu byť stabilizované novou triedou liekov, ktoré pôsobia ako inhibítory enzýmov prolylhydroxylázy indukovateľného faktora hypoxie na podporu erytropoézy a zvýšenie hladín hemoglobínu. Tu sa pozrieme na bremeno anémiechronickýobličkychorobanedostatky súčasného štandardu starostlivosti a potenciálne praktické výhody inhibítorov prolylhydroxylázového faktora indukovateľného hypoxiou pri liečbe pacientov s anémiouCKD.

Kľúčové slová:anémia; Záťaž;Chronickýobličkychoroba; erytropoetín; hypoxiou indukovateľný faktor; železo; Nefrológia

Cistanche deserticola zabraňujeobličkychoroba, kliknite sem a získajte vzorku

Hemoglobín (Hb)\13.0 g/dl pre mužov a\12.0 g/dl pre netehotné ženy [3] a vo veľkej miere je výsledkom zníženej produkcie erytropoetínu (EPO) zlyhanímobličkya/alebo zmenená homeostáza železa [4, 5]. Súčasný štandard starostlivosti o anémiu CKD zahŕňa perorálne alebo intravenózne (IV) železo, látky stimulujúce erytropoézu (ESA) a transfúziu červených krviniek (RBC), z ktorých každá má potenciálne problémy a variabilnú účinnosť [2, 3]. Vplyv korekcie anémie na kvalitu života súvisiacu so zdravím pacienta (HR-QOL) nie je známy a pretrvávajúce problémy s bezpečnosťou prispievajú k neistote, pokiaľ ide o optimálny cieľový Hb. Tento článok poskytuje prehľad o záťaži anémie spôsobenej CKD, vrátane jej vplyvu na mortalitu a kardiovaskulárne riziko, HR-QOL, potreby hospitalizácie a transfúzie, potreby suplementácie železa, konzervatívny manažment CKD na oddialenie dialýzy, prechod konečného štádia renálneho ochorenia (ESRD) výsledky, manažment anémie doma a manažment anémie u príjemcov transplantátu. Poskytnuté je aj hodnotenie pomeru rizika a prínosu spojeného so súčasným štandardom starostlivosti a diskusia týkajúca sa nových liekov vo vývoji na základe alternatívnych erytropoetických mechanizmov. Tento článok je založený na predtým vykonaných štúdiách a neobsahuje žiadne štúdie s ľudskými účastníkmi alebo zvieratami, ktoré vykonal niektorý z autorov.

DIGITÁLNE FUNKCIE

Tento článok je publikovaný s digitálnymi funkciami vrátane súhrnnej snímky, ktorá uľahčuje pochopenie článku. Ak chcete zobraziť digitálne funkcie tohto článku, prejdite na https://doi.org/10.6084/m9.fifigshare.13035146.

ÚVOD

Anémia je častou komplikáciouchronickýobličkychoroba(CKD), predstavujúce významnú záťaž pre pacientov a systémy zdravotnej starostlivosti [1, 2]. PodľaObličkyChoroba: Na základe usmernení klinickej praxe zlepšovania globálnych výsledkov (KDIGO) je anémia CKD definovaná ako hemoglobín (Hb)\13.0 g/dl pre mužov a\12.0 g/dl pre netehotné ženy [3] a z veľkej časti je výsledkom zníženej produkcie erytropoetínu (EPO) v dôsledku zlyhaniaobličkya/alebo zmenená homeostáza železa [4, 5]. Súčasný štandard starostlivosti o anémiu CKD zahŕňa perorálne alebo intravenózne (IV) železo, látky stimulujúce erytropoézu (ESA) a transfúziu červených krviniek (RBC), z ktorých každá má potenciálne problémy a variabilnú účinnosť [2, 3]. Vplyv korekcie anémie na kvalitu života súvisiacu so zdravím pacienta (HR-QOL) nie je známy a pretrvávajúce problémy s bezpečnosťou prispievajú k neistote, pokiaľ ide o optimálny cieľový Hb. Tento článok sa zaoberá záťažou anémie spôsobenou CKD, vrátane jej vplyvu na mortalitu a kardiovaskulárne riziko, HR-QOL, potreby hospitalizácie a transfúzie, potreby suplementácie železa, konzervatívny manažmentCKDna oddialenie dialýzy, výsledkov prechodu v konečnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD), liečby anémie doma a liečby anémie u príjemcov transplantátu. Poskytnuté je aj hodnotenie pomeru rizika a prínosu spojeného so súčasným štandardom starostlivosti a diskusia týkajúca sa nových liekov vo vývoji na základe alternatívnych erytropoetických mechanizmov. Tento článok je založený na predtým vykonaných štúdiách a neobsahuje žiadne štúdie s ľudskými účastníkmi alebo zvieratami, ktoré vykonal niektorý z autorov.

Účinky cistanche: liečiť choroby obličiek

CHOROBA ZÁŤAŽ

Prevalencia Odhadovaná globálna prevalencia CKD je 11 percent u pacientov s CKD štádia 3 [odhadovaná rýchlosť glomerulárnej fifiltrácie (eGFR)\ 60 ml/min/ 1,73 m2 ] do štádia 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2) a 13 percent u pacientov s CKD štádia 1 (pomer albumínu ku kreatínu [30 plus eGFR [90 ml/min/1,73 m2) do štádia 5 [6]. V USA bola prevalencia štádia 1 – 5 CKD 14,0 percent (čo predstavuje * 31,4 milióna ľudí) podľa údajov z rokov 2007 – 2010 z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [7]. Podobne aj Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb v USA odhadlo, že prevalencia CKD štádia 1 až 4 (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) bola v rokoch 2013–2016 15 percent (*37 miliónov ľudí) [8].

Prevalencia anémie sa zvyšuje so štádiom CKD. V analýze NHANES malo 15,4 percenta (*4,8 milióna ľudí) anémiu CKD a prevalencia anémie bola 17,4 percenta, 50,3 percenta a 53,4 percenta v štádiách 3, 4 a 5 CKD [ 7]. Prevalencia anémie CKD sa tiež zvyšuje u pacientov s komorbiditami as vekom, z 28,0 percent u pacientov vo veku 18–63 rokov na 50,1 percent u pacientov vo veku C 66 rokov medzi pacientmi v USA s CKD bez závislosti na dialýze (NDD) [1].

Kardiovaskulárne riziko a úmrtnosť

Anémia, preťaženie tekutinami a arteriovenózne fistuly môžu viesť k objemovému preťaženiu, ktoré má v konečnom dôsledku za následok kardiomyopatiu vrátane zvýšenej hypertrofie ľavej komory (LVH) a systolickej a diastolickej dysfunkcie [9, 10]. Táto kardiomyopatia sa môže prejaviť ako ischemická choroba srdca alebo srdcové zlyhanie, aj keď arteriálne vaskulárne ochorenie chýba [10]. Anémia bola spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod a úmrtnosťou zo všetkých príčin v mnohých observačných štúdiách [11–18] a American Heart Association považuje anémiu za netradičný (neFraminghamský) kardiovaskulárny rizikový faktor u pacientov s CKD [10]. V americkej štúdii s [900,{9}} pacientmi s NDD-CKD bola funkčná anémia z nedostatku železa spojená so zvýšeným rizikom úmrtnosti [pomer rizika (HR) 1,11, 95-percentná CI 1,07–1,14] a zvýšeným relatívnym riziko (RR) kardiovaskulárnej hospitalizácie po 1 roku (RR 1,21, 95 percent CI 1,12–1,30) a 2 rokoch (RR 1,13, 95 percent CI 1,07–1,21) [11]. Podobne dánska štúdia pacientov s CKD závislou na dialýze (DD CKD) a NDD-CKD zistila, že anémia bola spojená so zvýšeným rizikom závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE), akútnou hospitalizáciou a úmrtím zo všetkých príčin [12], a japonská štúdia pacientov s NDD-CKD uvádza, že izolovaná anémia a anémia z nedostatku železa boli spojené so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej mortality a mortality zo všetkých príčin [13]. Po úprave o ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory (vrátane veku, cukrovky, hypertenzie a dyslipidémie) mali pacienti s anémiou v americkej štúdii Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) signifikantne zvýšené riziko cievnej mozgovej príhody s komorbidným CKD oproti žiadnemu CKD (HR 5,43, 95 percent CI 2,04–14,41), kým u pacientov bez anémie sa riziko cievnej mozgovej príhody s CKD signifikantne nezvýšilo (HR 1,41, 95 percent CI 0,93–2,14) [14]. U pacientov s diabetom súhrnná analýza údajov zo štúdií ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart a Framingham Offspring zistila súvislosť medzi anémiou a zvýšenými rizikami individuálnych a zložených výsledkov infarktu myokardu (MI), fatálnej koronárnej choroby srdca, mŕtvica alebo smrť a mortalita zo všetkých príčin u pacientov s komorbidnou CKD, ale nie u pacientov bez CKD [15]. Súvislosť medzi nízkymi hladinami Hb a zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej úmrtnosti a mortality zo všetkých príčin bola tiež pozorovaná v kórejskej štúdii s *300000 pacientmi bez kardiovaskulárneho ochorenia [16]. Okrem toho bola anémia spojená so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom u japonských pacientov liečených na hypertenziu [17] a v talianskej štúdii pacientov s diabetom [18].

Avšak súvislosť medzi anémiou a kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou u pacientov s CKD je primárne založená na observačných štúdiách a randomizované intervenčné štúdie ešte musia preukázať zníženie rizika mortality s úpravou anémie [19]. Pozoruhodné je, že klinické štúdie, ktoré sa pokúšali zvýšiť Hb na vysoké hladiny (13–13,5 g/dl) pomocou liečby darbepoetínom alfa, zistili zvýšené riziko úmrtnosti alebo kardiovaskulárnych alebo renálnych komplikácií v porovnaní s takmer normálnym alebo nízkym cieľom Hb (11,3 g/dl; HR 1,34, 95 percent CI 1.{27}}3–1,74, P=0,03) [20] a tiež zvýšené riziko smrteľnej alebo nefatálnej mozgovej príhody v porovnaní s placebom (HR 1,92, 95 percent CI 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Účinky cistanche: liečiťkardiovaskulárnechoroby

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Anémia CKD predstavuje nezávislý rizikový faktor zlej HR-QOL [22]. U pacientov s anémiou CKD sú kardiovaskulárne komplikácie spojené s výrazne zhoršenou HR-QOL (EQ-5D vizuálny analógový škálový koeficient -5,68, P=0,028) a produktivitou práce (Práca Dotazník produktivity a zníženia aktivity: koeficient zníženia aktivity 8,04, P=0,032) v porovnaní s neanemickými pacientmi s CKD [23]. Centrá pre Medicare and Medicaid Services uvádzajú, že všetky dialyzačné jednotky by mali aktívne monitorovať HR-QOL pacienta, pričom zdôrazňujú potrebu porozumieť dlhodobým implikáciám HR-QOL pri liečbe anémie a iných komorbidít u pacientov s CKD [24].

Využitie zdrojov zdravotnej starostlivosti

Vysoká prevalencia anémie CKD predstavuje významnú klinickú a ekonomickú zdravotnú záťaž [25]. Pacienti so stredne závažnou CKD a ťažkou anémiou (Hb B 9 g/dl) vo všeobecnosti vyžadujú zvýšenú hospitalizáciu v porovnaní s pacientmi bez závažnej anémie [26]. Pretože pacienti s CKD a anémiou využívajú viac celkových zdrojov zdravotnej starostlivosti, ich starostlivosť si vyžaduje viac nákladov ako u pacientov bez anémie [1]. V USA odhadujú pacienti s anémiou CKD celkové náklady na zdravotnú starostlivosť na 3 800 – 4 800 USD/pacientov mesiac [27]; ročné náklady na liečbu u pacientov s CKD v USA sa odhadujú na viac ako trojnásobne vyššie u pacientov s anémiou ako u pacientov bez anémie [28].

AKTUÁLNY ŠTANDARD STAROSTLIVOSTI

Súčasné možnosti liečby anémie zahŕňajú perorálne alebo IV železo, ESA a transfúziu červených krviniek (tabuľka 1). Hoci zvýšenie hladín Hb môže viesť k zlepšeniu HR-QOL, chorobnosti, úmrtnosti a zníženej hospitalizácii [29, 30], zvýšenie Hb na „normálne“ hladiny viedlo k nepriaznivým výsledkom zdôrazňujúcim problémy spojené so súčasným štandardom starostlivosti o pacientov. anémia CKD.

Účinky cistanche: liečiťcukrovkachoroby

Železo

Nedostatok železa sa často vyskytuje u pacientov s CKD a je sprostredkovaný hepcidínom, pečeňovým peptidom, ktorý inhibuje absorpciu železa a jeho uvoľňovanie zo zásob železa a makrofágov [5]. Nedostatok železa je spojený so zvýšenými požiadavkami na železo s ESA, čo môže obmedziť ich účinnosť [39]. Doplnkové železo môže zlepšiť fyzickú, kognitívnu a imunitnú funkciu [40]. Hoci je železo lacnejšie a bezpečnejšie ako IV železo, perorálne železo sa zle absorbuje a spája sa s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami [3]. IV železo umožňuje podávanie väčších dávok s lepšou znášanlivosťou a považuje sa za lepšie ako perorálne železo u pacientov s CKD [41].

Aj keď je to zriedkavé, IV podávanie železa môže byť spojené so zvýšeným rizikom preťaženia železom, ktoré by mohlo potenciálne viesť k dysfunkcii orgánov u pacientov s ESRD alebo bez neho, hoci poškodenie koncových orgánov v dôsledku IV železa nebolo v klinických štúdiách preukázané [42]. . Preťaženie železom môže tiež zvýšiť riziko infekcie a zhoršiť zápal spojený s CKD, zatiaľ čo zápal môže zhoršiť oxidačný stres spôsobený IV železom [42, 43]. Predchádzajúce správy o precitlivenosti na IV železo boli veľké počas používania dextránov železa s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktoré už nie sú komerčne dostupné [44, 45]. Intravenózne železo je pre pacientov s NDD-CKD zaťažujúce z dôvodu potreby IV prístupu a transfúznej ambulancie [46].

Látky stimulujúce erytropoézu ESA spúšťajú produkciu EPO na zvýšenie Hb a zlepšenie anémie [3]. Hoci ESA znižujú nepriaznivý vplyv anémie na morbiditu a HR QOL [47], bezpečnostné obavy týkajúce sa potenciálneho zvýšeného rizika kardiovaskulárnych príhod so zvýšenými dávkami ESA (v dôsledku slabej odpovede alebo vyššieho cieľa Hb) viedli k zníženiu predpísaných ESA dávka, zvýšené používanie RBC transfúzie/IV železa a neistota ohľadom optimálneho cieľového Hb [4]. V dôsledku toho regulačné orgány čoraz viac vyžadujú podrobné bezpečnostné údaje pre ESA. Ďalšie úvahy o použití ESA zahŕňajú parenterálne podanie, chladenie, náklady a tvorbu neutralizujúcich anti-EPO protilátok, ktoré môžu spôsobiť čistú apláziu červených krviniek [4].

Vplyv anémie sprostredkovanej ESA

Oprava

Normalizácia hemoglobínu u pacientov s CKD sa v súčasnosti neodporúča z dôvodu bezpečnostných obáv súvisiacich s dávkovaním ESA [48]. Niektoré štúdie ukazujú kardiovaskulárne prínosy pri liečbe nižšej cieľovej hodnoty Hb, zatiaľ čo iné opisujú zlé kardiovaskulárne výsledky s fyziologicky normálnym alebo suprafyziologickým cieľom Hb, čím sa optimálna cieľová hodnota Hb stáva neistou [3, 4, 30]. Vyššia dávka ESA (skôr ako vyšší Hb) môže spôsobiť nepriaznivé účinky, pretože pacienti s ESRD, ktorí si udržujú vysoký Hb ([12 g/dl) bez liečby ESA, nevykazujú zvýšenú mortalitu v porovnaní s inými pacientmi na dialýze [49]. Súčasné smernice odporúčajú cieľovú hodnotu Hb B 11,5 g/dl [3].

Korekcia anémie pomocou ESA môže poskytnúť zlepšenie kardiovaskulárnych parametrov vrátane ejekčnej frakcie, hmotnostného indexu ľavej komory (LV) a hrúbky steny ľavej komory [22, 50]. U pacientov s NDD-CKD bolo riziko renálnych príhod (tj progresia na renálnu substitučnú terapiu, zdvojnásobenie sérového kreatinínu alebo pokles eGFR na \ 6 ml/min/1,73 m2 ) významne nižšie u pacientov s cieľovým Hb C 11 g/dl oproti \11 g/dl [51]. Štúdie ACORD, CHOIR a CREATE u pacientov s NDD-CKD však nepreukázali žiadnu výhodu s vysokým (13,{14}}–15,0 g/dl) oproti nízkym (10,5–11,5 g/dl) cieľovým Hb v riziko LVH [52] alebo kardiovaskulárnych príhod (vrátane náhlej smrti, cievnej mozgovej príhody, tranzitórneho ischemického záchvatu, IM, akútneho srdcového zlyhania, hospitalizácie pre angínu pectoris, srdcovej arytmie alebo kongestívneho srdcového zlyhania alebo komplikácie periférneho vaskulárneho ochorenia) [20, 53 ]. Okrem toho v subanalýze štúdie TREAT bola slabá počiatočná odpoveď na liečbu ESA (a následne vyššie dávky ESA) u pacientov s NDD-CKD a diabetom 2. typu spojená so zvýšeným rizikom smrti z akejkoľvek príčiny (HR 1,41, 95 percentuálny CI 1,12–1,78) a nežiaduce kardiovaskulárne príhody (HR 1,31, 95 % CI 1,09–1,59) v porovnaní s pacientmi s lepšou odpoveďou na ESA [54]. Vzhľadom na väčšie riziko úmrtia, MACE a cievnej mozgovej príhody s cieľovou Hb C 13 g/dl [20, 21] americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) odporúča individuálne dávkovanie ESA na najnižšiu dávku potrebnú na zníženie požiadaviek na transfúziu červených krviniek skôr než ku konkrétnemu cieľovému Hb [48]. Predovšetkým po oznámení FDA došlo k 59- až 74-percentnému poklesu v predpisovaní ESA napriek stabilnej prevalencii anémie [55]. Nedošlo však k zodpovedajúcemu zníženiu miery mortality alebo MACE [56].

Vplyv ESA na HR-QOL

Hoci sa často uvádzajú prínosy, významné zlepšenia HR-QOL po liečbe anémie ESA u pacientov s CKD sú nekonzistentné. Liečba ESA bola spojená s významným zlepšením únavy, vitality, duševného zdravia/emocionálnej pohody a celkového fyzického zdravia u pacientov s NDD-CKD [20]. Korekcia anémie na cieľovú hodnotu Hb 13–15 g/dl zlepšila HR-QOL u pacientov s CKD s diabetom alebo bez neho [52, 53] so zlepšením v niekoľkých subškálach krátkeho zdravotného prieskumu Form 36 oproti cieľovému Hb 10,5– 11,5 g/dl [53]. Na rozdiel od toho metaanalýza ukázala, že terapia ESA na dosiahnutie vyšších cieľových hodnôt Hb (10,2–13,6 g/dl) nezlepšuje HR QOL [57]. U pacientov s CKD na dialýze je terapia ESA spojená s lepšou celkovou HR QOL a nižšími nákladmi a využívaním zdrojov zdravotnej starostlivosti v porovnaní so žiadnou terapiou ESA, hoci sa zdá, že pri vyšších cieľových hodnotách Hb existuje minimálny prínos [58]. Ukázalo sa, že čiastočná korekcia anémie pomocou ESA u dialyzovaných pacientov znižuje únavu a zlepšuje toleranciu cvičenia a celkovú pohodu, zatiaľ čo vysoká dávka ESA bola spojená so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom, ktoré negatívne ovplyvnilo HR-QOL, čo malo za následok len mierne celkové zlepšenie [59, 60]. Transfúzia červených krviniek Pred dostupnosťou ESA bola častá transfúzia červených krviniek primárnym prostriedkom korekcie anémie CKD [47]. V súčasnosti dostáva transfúziu červených krviniek *20 percent pacientov s NDD-CKD [61]; môže sa však vyskytnúť preťaženie krvného objemu, hyperkaliémia, preťaženie železom, krvou prenosné infekcie, horúčka alebo alosenzibilizácia [3]. Vzhľadom na záťaž spojenú s transfúziou červených krviniek by lekári mali zvážiť alternatívne spôsoby liečby anémie pri CKD [61]. Transfúzia červených krviniek však môže byť jedinou dostupnou možnosťou u niektorých pacientov, u ktorých sa ESA neodporúčajú, napríklad u pacientov s rakovinou s anémiou, ktorá nie je spojená s chemoterapiou (okrem vybraných pacientov s myelodysplastickým syndrómom) [62].

Účinky cistanche: zlepšenie imunity

ŠPECIÁLNE POPULÁCIE

Starší pacienti

Prevalencia kardiovaskulárnych ochorení sa zvyšuje u starších pacientov s anémiou CKD [1]. CKD, anémia a obmedzenie mobility sú skutočne dôležitými prognostickými ukazovateľmi rizika mortality u starších pacientov [63]. Starší pacienti s CKD majú vyšší výskyt zápalových stavov, nutričných deficitov a kardiovaskulárnych komorbidít, ako aj zvýšené hladiny hepcidínu [64], čo potenciálne komplikuje liečbu železom a/alebo ESA. Okrem toho Hb klesá s vekom v dôsledku zníženej erytropoézy, takže optimálny cieľový Hb u starších pacientov môže byť nižší [64].

Účinky cistanche: proti starnutiu

Diabetes

Diabetes 2. typu často prispieva k rozvoju CKD a môže tiež zvýšiť riziko anémie pri CKD [65]. Diabetes je zápalový stav exacerbovaný hyperglykémiou a inými zápalovými poruchami, vrátane obezity, arteriálnej hypertenzie a dyslipidémie; Predpokladá sa, že tento zvýšený zápal spôsobuje deficit EPO u pacientov s diabetom [66–68]. Deficity EPO a železa, ako aj hyporeaktivita na EPO, sú hlavnými mechanizmami rozvoja anémie u pacientov s diabetickým ochorením obličiek [69]. U pacientov s diabetom je anémia vo všeobecnosti závažnejšia, vyskytuje sa v skoršom štádiu CKD a je spojená s potenciálne vyšším rizikom kardiovaskulárnych ochorení [70]. Okrem toho diabetické makrovaskulárne komplikácie tiež prispievajú k rozvoju aterosklerózy [71], čo môže ďalej komplikovať manažment anémie. Napriek zvýšenému riziku nepriaznivých klinických výsledkov u pacientov s diabetom a anémiou však u týchto pacientov často existuje klinická zotrvačnosť, pokiaľ ide o začatie liečby IV železom alebo ESA [72]. U pacientov s komorbidným diabetom liečba ESA darbepoetínom alfa nepreukázala žiadne zníženie rizika zložených výsledkov (smrť alebo kardiovaskulárna príhoda a smrť alebo renálna príhoda) a zvýšené riziko cievnej mozgovej príhody v porovnaní s placebom [21]. V tejto štúdii mali pacienti so slabou počiatočnou odpoveďou na terapiu ESA (ktorí dostávali vyššie dávky ESA na dosiahnutie cieľových hodnôt Hb) zvýšené riziko mortality zo všetkých príčin (HR 1,41, 95 percent CI 1,12–1,78) a kardiovaskulárnych príhod (HR 1,31, 95 percent CI 1,09–1,59) ako pacienti s lepšou počiatočnou odpoveďou [54]. To naznačuje, že niektorí pacienti s diabetom a anémiou môžu mať prospech z alternatívnych terapií, čím sa eliminuje potreba eskalácie dávky ESA u pacientov so slabou počiatočnou odpoveďou na terapiu ESA.

Konečné štádium ochorenia obličiek

U pacientov so štádiom 3 CKD majú tí, u ktorých sa rozvinie anémia, rýchlejšiu progresiu do štádia 4 a 5 CKD [73]. Dialýza hrá kľúčovú úlohu v manažmente ESRD, ale HR-QOL u pacientov s DD-CKD zostáva problémom, čo naznačuje potrebu hodnotenia viac zameraného na pacienta [74]. Okrem straty krvi spojenej s hemodialýzou komplikácie závažnej anémie významne prispievajú k zníženiu HR-QOL a zvýšenej závislosti na transfúzii červených krviniek [75]. Ďalším problémom je preťaženie železom, ktoré sa pozorovalo u 84 percent pacientov s DD-CKD liečených ESA a IV železom [76]. Podobne ako u pacientov s NDD-CKD sa nepriaznivé výsledky vyskytujú u pacientov s DD-CKD s vyššou mierou úmrtnosti a bez rozdielu v kardiovaskulárnych príhodách, keď sa epoetín použil na dosiahnutie vyššieho oproti nižšiemu hematokritu [77]. Je pozoruhodné, že pri liečbe ESA nebolo preukázané zoslabenie progresie CKD.

Účinky cistanche: zlepšenie funkcie obličiek

Transplantácia obličiek

Prevalencia anémie klesá po transplantácii obličky zo 71 percent pred transplantáciou na 51 percent po 6 mesiacoch a 37 percent po 2 rokoch po transplantácii. Potransplantačná anémia sa však vyskytuje [78]. U príjemcov transplantovanej obličky je nižší Hb prediktorom návratu k dialýze, zlyhaniu štepu, následnej transplantácii obličky, zníženému indexu hmotnosti ĽK alebo smrti [78, 79]. Zdá sa, že použitie ESA na dosiahnutie vysokého Hb (12,5–13,5 g/dl) zmierňuje pokles funkcie obličiek v porovnaní s nízkym Hb (10,5–11,5 g/dl) po 3 rokoch sledovania u príjemcov transplantovanej obličky [80]. Je potrebné poznamenať, že pacienti s hyporeaktivitou ESA pred transplantáciou obličky zostali po transplantácii hyporesponzívni [81], čo naznačuje potrebu nových terapií na liečbu anémie v tejto subpopulácii.

VZNIKAJÚCE ALTERNATÍVY

Vzhľadom na prirodzené obmedzenia súčasného štandardu starostlivosti sú potrebné nové účinné a tolerovateľné možnosti liečby anémie s CKD. Jednou obzvlášť sľubnou triedou činidiel vo vývoji sú inhibítory hypoxiou indukovateľného faktora-prolylhydroxylázy (HIF-PH).

HIF-PH inhibítory

Hypoxiou indukovateľný faktor (HIF) reguluje génovú expresiu ako odpoveď na hypoxiu, vrátane génov zapojených do erytropoézy a metabolizmu železa, podporuje absorpciu železa, transport železa a syntézu hému (obr. 1) [37]. Pozoruhodné je, že práca na objave HIF a jeho mechanizmu účinku získala v roku 2019 Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu. Za normoxických podmienok podporujú enzýmy HIF-PH degradáciu HIF; selektívna stabilizácia HIF pomocou inhibítorov HIF-PH je teda inovatívnym prístupom k liečbe anémie CKD [36, 82]. V súčasnosti sa vyvíja niekoľko inhibítorov HIF-PH (tabuľka 2). Inhibítory HIF-PH sa podávajú perorálne a indukujú sa významne nižšie hladiny EPO v porovnaní so suprafyziologickými hladinami, ktoré sa typicky dosahujú pri terapii ESA (obr. 2) [82]. Štúdie na zvieratách ukázali, že inhibítory HIF-PH stimulujú expresiu EPO v obličkách a pečeni, pričom zvyšujú hladiny Hb v modeloch anémie CKD, vrátane 5/6 nefrektomizovaných potkanov [83, 84]. Ukázalo sa tiež, že inhibítory HIF-PH znižujú hepcidín, čo môže pacientom umožniť mobilizovať zásoby železa a znížiť potrebu doplnkov železa. Okrem toho by stabilizácia HIF mala zvýšiť gastrointestinálnu absorpciu železa prostredníctvom zvýšenej expresie transportéra dvojmocného kovu-1 a duodenálneho cytochrómu B [85].

Schválené inhibítory HIF-PH

Roxadustat (FG-4592) bol prvý inhibítor HIF PH schválený v Japonsku na liečbu anémie u pacientov s DD-CKD [121] a v Číne pre pacientov s DD-CKD alebo NDD-CKD [ 122]. Daprodustat (GSK1278863) a vadadustat (AKB-6548) sú teraz tiež schválené v Japonsku na liečbu anémie u pacientov s DD-CKD alebo NDD-CKD [123, 124]. Všetky tri inhibítory HIF-PH účinne stimulujú produkciu EPO u pacientov s anémiou CKD, poskytujúc na dávke závislé zvýšenie Hb a zníženie hladín hepcidínu, a tak zlepšujú celkovú kapacitu viazania železa (TIBC) [35, 90–93, 96– 98, 103, 125-127].

U pacientov s NDD-CKD bol roxadustat spojený s vyššou a/alebo štatisticky významnou mierou odpovede Hb a zmenami oproti východiskovej hodnote v čínskom daprodustate u pacientov s DD-CKD bola nazofaryngitída [103]. V prípade vadadustatu to boli nazofaryngitída, hnačka a zápcha u pacientov s NDD-CKD [126] a nazofaryngitída, zápcha a stenóza skratu u pacientov s DD-CKD [127].

Predbežné výsledky zo súhrnnej analýzy bezpečnosti pacientov s NDD-CKD alebo stabilných pacientov s DD-CKD s anémiou naznačili podobné alebo znížené riziko MACE a MACE plus srdcové zlyhanie alebo nestabilná angína vyžadujúca hospitalizáciu (MACE?) s roxa prachom v porovnaní s placebom a epoetínom alfa , respektíve [130]. U pacientov s incidentom DD-CKD s anémiou, HR pre MACE a MACE? boli 0,70 (95 percent CI 0,51–0,97, P=0.03) a 0,66 ( 95-percentný CI 0,5–0,89, P=0,005), v uvedenom poradí, s roxa prachom v porovnaní s epoetínom alfa [130]. Na potvrdenie týchto počiatočných bezpečnostných zistení sú potrebné ďalšie analýzy.

Inhibítory HIF-PH vo vývoji

Vo vývoji je niekoľko ďalších inhibítorov HIF-PH s dostupnými údajmi pre tuhé látky (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) a desidustat (Zyan1) (tabuľka 2). Tieto štúdie ukazujú na dávke závislé zvýšenie Hb a udržiavanie Hb (pri NDD-CKD) a udržiavanie Hb (pri DD CKD) v pevnom stave [109], enarodustat [111, 112] a desidustat [113]. Vysoká hladina Hb alebo rýchly nárast však viedli k vysokému výskytu predčasného ukončenia liečby v niektorých štúdiách s molidustatom [109]. V dlhodobých rozšírených štúdiách DIALOGUE 3 a DIALOGUE 5 bola Hb udržiavaná v cieľovom rozmedzí (10–12 g/dl) až 36 mesiacov s Monistatom, s podobným účinkom ako darbepoetín alebo epoetín [110]. Zvýšený TIBC a/alebo znížený hepcidín a/alebo feritín boli pozorované pri týchto látkach, ktoré boli vo všeobecnosti dobre tolerované [109, 112, 113]. Ďalej zviera

štúdie ukázali, že predĺžená expozícia roxadustatu nie je spojená s onkogénnou aktivitou [131, 132]. Na potvrdenie bezpečnosti inhibítorov HIF-PH s ohľadom na kardiovaskulárne príhody a karcinogenézu sú však potrebné dlhodobé klinické údaje.

Potenciál pre klinické použitie HIF-PH

Inhibítory

Inhibítory HIF-PH môžu predstavovať niekoľko praktických výhod pre pacientov s anémiou CKD. Okrem orálneho spôsobu podávania môžu inhibítory HIF-PH poskytovať bližšie fyziologickým hladinám EPO ako intermitentne vysoké hladiny dosahované terapiou ESA [87, 95]. Okrem stimulácie erytropoézy môžu inhibítory HIF-PH zlepšiť homeostázu železa [133], a tým znížiť potrebu pacientov suplementovať železom, čím potenciálne znižujú náklady a záťaž spojenú s liekmi. Hoci údaje o nákladovej efektívnosti inhibítorov HIF-PH sú obmedzené, metaanalýza vykonaná na vyhodnotenie nákladovej efektívnosti roxadustatu u čínskych pacientov s NDD-CKD potvrdila, že rox adustat bol nákladovo efektívny v porovnaní s placebom [134].

Dôkazy naznačujú, že inhibítory HIF-PH môžu byť účinné bez zvýšenia zápalového stavu [88], čo by mohlo prospieť pacientom so zápalom spojeným s diabetickým a nediabetickým ochorením obličiek, ako aj pacientom s akútnym zápalom (napr. spojeným s infekciou). Hoci klinické údaje u pacientov, ktorí sú hyporesponzívni na ESA, sú obmedzené, kľúčové štúdie zahŕňali pacientov so stredne závažným zápalom, ktorý je spojený so zníženou odpoveďou na liečbu ESA [135]. V čínskej fáze 3 štúdie roxadustatu u pacientov s DD-CKD sa pozorovalo podobné zvýšenie hladín Hb u pacientov s normálnymi a zvýšenými hladinami C-reaktívneho proteínu (B 4 a [ 4 mg/l) [35]. Okrem toho predbežné údaje z 3. fázy ukázali väčšie priemerné zmeny v Hb u pacientov so zvýšenými hladinami vysokosenzitívneho C-reaktívneho proteínu, ktorí dostávali roxadustat oproti epoetínu alfa (DD-CKD) [91] alebo placebu (NDD-CKD) [98]. U týchto pacientov so stredne závažným zápalom, ktorí potenciálne nereagujú na liečbu ESA, môžu byť inhibítory HIF-PH účinnou alternatívou, ktorá sa vyhýba potrebe liečby vysokými dávkami ESA. Na potvrdenie účinnosti inhibítorov HIF-PH u pacientov, ktorí sú hyporesponzívni na ESA, sú potrebné ďalšie štúdie. A napokon, inhibítory HIF-PH môžu spôsobiť znížené riziko kardiovaskulárnych príhod v porovnaní s ESA u dialyzovaných pacientov, pretože predbežná súhrnná analýza fázy 3 ukázala nižšie riziko MACE a MACE? s roxadustatom verzus epoetín alfa [130]. Na potvrdenie praktických prínosov inhibítorov HIF-PH u pacientov s anémiou CKD sú potrebné ďalšie štúdie.

Pretože transkripčné faktory HIF regulujú mnohé biologické procesy, existuje obava, že inhibítory HIF-PH môžu nepriaznivo ovplyvniť metabolizmus cholesterolu [136]. Na základe štúdií na zvieratách môže konštitutívna aktivácia HIF-2 teoreticky potlačiť oxidáciu mastných kyselín v pečeni a syntézu lipidov a zvýšiť kapacitu skladovania lipidov [136]. Klinické štúdie však ukázali zníženie celkového cholesterolu a cholesterolu z lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) s roxadustatom počas 19 – 24 týždňov [87, 94] a daprodustatom počas 24 týždňov [103], ako aj žiadne zmeny v sérových lipidoch s vadadustatom nad 16 alebo 20 týždňov [106, 107] a len malé zmeny LDL-C s molidustatom počas 16 týždňov [109]. Údaje o roxadustate 3. fázy ukázali pokles cholesterolu v lipoproteínoch s nízkou hustotou oproti placebu (pacienti s NDD-CKD) [96] alebo oproti ESA (pacienti s DD CKD) [35]. Predpokladá sa, že jedným z možných mechanizmov tohto zníženia sérového cholesterolu pomocou roxadustatu je HIF-dependentný pokles hladín 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A reduktázy, enzýmu obmedzujúceho rýchlosť v dráhe biosyntézy cholesterolu [137 ].

Manažment anémie doma Domáca starostlivosť o CKD je jedným z cieľov načrtnutých v nedávnom výkonnom nariadení Advancing American Kidney Health, ktorého cieľom je zlepšiť diagnostiku a liečbu CKD [138]. V porovnaní s konvenčnou hemodialýzou výhody domácej hemodialýzy zahŕňajú redukciu hmoty ĽK a hypertenzie a zvýšenie HR-QOL, hoci nie sú pozorované žiadne rozdiely v manažmente anémie [139, 140]. Pretože sa podávajú perorálne, inhibítory HIF-PH môžu poskytnúť výhody pre domácu starostlivosť o CKD. U pacientov s ESRD, ktorí dostávali peritoneálnu dialýzu, častejšiu modalitu pre domácu dialýzu, roxadustat zvýšil Hb na cieľové rozmedzie [141] a farmakokinetika daprodustatu bola podobná u pacientov podstupujúcich peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu v centre, zatiaľ čo Hb sa udržal v ktorí dostávajú peritoneálnu dialýzu [142].

Účinky cistanche: liečiť ochorenie obličiek

ZÁVERY

Anémia CKD predstavuje značnú záťaž pre pacientov aj pre systém zdravotnej starostlivosti. Hoci je súčasný štandard starostlivosti účinný, je spojený s neodmysliteľnými praktickými ťažkosťami a obavami o bezpečnosť, vrátane zvýšeného rizika kardiovaskulárnych príhod a mortality. Inhibítory HIF PH môžu ponúkať výhody oproti ESA prostredníctvom fyziologickejších a účinnejších prostriedkov na liečbu anémie CKD.

POĎAKOVANIE

Financovanie.Túto recenziu, rýchlu službu a poplatky za otvorený prístup financovala spoločnosť AstraZeneca.

Redakčná pomoc.Sarah Greigová, Ph.D. (Auckland, NZ) a Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, USA), z inScience Communications, Springer Healthcare poskytli redakčnú podporu, ktorú financovala AstraZeneca.

Autorstvo.Všetci menovaní autori spĺňajú kritériá Medzinárodného výboru editorov lekárskych časopisov (ICMJE) na autorstvo tohto článku, preberajú zodpovednosť za integritu diela ako celku a udelili súhlas na zverejnenie tejto verzie.

Autorské príspevky.Všetci autori napísali prvý návrh rukopisu a podieľali sa na ďalších návrhoch, schválili predloženie rukopisu a sú plne zodpovední za všetky aspekty diela.

LITERATÚRA

1. St Peter WL, Guo H, Kabadi S, a kol. Prevalencia, modely liečby a využitie zdrojov zdravotnej starostlivosti u pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí nie sú závislí na dialýze a bez nej, v Spojených štátoch amerických, a komerčne poistených. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Michail A, Brown C, Williams JA a kol. Usmernenie pre klinickú prax renálnej asociácie o anémii chronického ochorenia obličiek. BMC Nephrol. 2017;18: 345.

3. Ochorenie obličiek zlepšuje globálne výsledky. Usmernenie klinickej praxe KDIGO pre anémiu pri chronickom ochorení obličiek. Kidney Int Suppl. 2012;2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. Nové liečebné prístupy pre anémiu CKD. Am J Kidney Dis. 2016;67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Mechanizmy anémie pri CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL a kol. Globálna prevalencia chronického ochorenia obličiek: systematický prehľad a metaanalýza. PLoS ONE. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Prevalencia anémie pri chronickom ochorení obličiek v Spojených štátoch. PLoS ONE. 2014;9:e84943.

8. Centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb. Chronické ochorenie obličiek v Spojených štátoch, 2019. 2019.

9. Londýnsky GM. Zmeny ľavej komory a konečné štádium ochorenia obličiek. Nephrol Dial Transpl. 2002;17(Suppl 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, a kol. Ochorenie obličiek ako rizikový faktor pre rozvoj kardiovaskulárnych ochorení: vyhlásenie Rady American Heart Association o obličkách pri kardiovaskulárnych ochoreniach, výskume vysokého krvného tlaku, klinickej kardiológii a epidemiológii a prevencii. Obeh. 2003;108:2154–69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Prevalencia koreluje a výsledky absolútnej a funkčnej anémie z nedostatku železa pri chronickom ochorení obličiek nezávislom na dialýze. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H, a kol. Anémia a klinické výsledky u pacientov s ťažkým chronickým ochorením obličiek nezávislým na dialýze alebo závislým od dialýzy: dánska populačná štúdia. J Nephrol. 2020;33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Y, a kol. Manažment anémie a riziko úmrtnosti u novo navštevujúcich pacientov s chronickým ochorením obličiek v Japonsku: štúdia CKDROUTE. Nefrológia. 2015;20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronické ochorenie obličiek, anémia a náhla cievna mozgová príhoda v komunite v strednom veku: štúdia ARIC. Kidney Int. 2003;64:610–5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, a kol. Anémia ako rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení a úmrtnosť zo všetkých príčin pri cukrovke: vplyv chronického ochorenia obličiek. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 403–10.

16. Lee G, Choi S, Kim K, a kol. Asociácia koncentrácie hemoglobínu a jeho zmeny s kardiovaskulárnou mortalitou a mortalitou zo všetkých príčin. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima H, Yasuda O, a kol. Anémia je nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárnych a renálnych príhod u hypertenzných ambulantných pacientov s dobre kontrolovaným krvným tlakom: analýza podskupiny randomizovanej štúdie ATTEMPT CVD. Hypertens Res. 2019;42:883–91.

18. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, a kol. Anémia, nezávislá od chronického ochorenia obličiek, predpovedá úmrtnosť zo všetkých príčin a kardiovaskulárnu mortalitu u pacientov s diabetom 2. typu. Ateroskleróza. 2010;210:575–80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Aktualizácia anémie pri ESRD a skorších štádiách CKD: základné kurikulum 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71:423–35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL, a kol. Korekcia anémie epoetínom alfa pri chronickom ochorení obličiek. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.