Vápnik signalizuje poruchu a vývoj a progresiu choroby

Dôležitosť intracelulárneho vápnika (Ca2 plus) pri regulácii integrálnych biologických funkcií, ako je bunkové delenie, bunková motilita, autofágia, apoptóza a transkripcia génov, prostredníctvom jeho schopnosti ako všadeprítomného druhého posla je jasná. Avšak vymedzenie úlohy Ca2 plus signalizácie v rámci ochorenia a progresie ochorenia je menej definované.

Kliknutím zobrazíte kapsuly cistanche tubulosa na neuroprotekciu

Nedávne dôkazy ukazujú, že signalizácia Ca2 plus je dysfunkčná pri neurodegeneratívnych poruchách, ako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD) a Huntingtonova choroba (HD) [1], pričom dysregulácia signalizácie Ca2 plus je tiež spojená s autoimunitou, astmou a dokonca rakovina pľúc. Pľúcne dôsledky deregulovanej Ca2 plus homeostázy môžu zahŕňať najmä rozvoj patológie: zápal dýchacích ciest, chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP), akútne poškodenie pľúc (ALI), syndróm akútneho respiračného ochorenia (ARDS) a rakovinu pľúc [2]. .

Existuje však málo informácií o úlohe intracelulárneho toku Ca2 plus koncentrácie pri týchto pľúcnych ochoreniach. Tu stručne zdôrazníme naše súčasné chápanie časti, ktorú Ca2 plus-signalizačné abnormality zohrávajú v kontexte pľúcneho ochorenia, so špecifickým dôrazom na úlohu vstupu Ca2 plus rezidenta endoplazmatického retikula (ER) a jeho potenciál ako terapeutického cieľa. na liečbu pľúcneho ochorenia.

Ako už bolo spomenuté, bunkový Ca2 plus je dôležitý pre normálnu pľúcnu fyziológiu, ako aj pre reguláciu zápalových reakcií proti environmentálnym aj patogénnym expozíciám [3]. V bazálnych stavoch sú intracelulárne hladiny Ca2 plus prísne regulované a udržiavané. Avšak pri vhodnej stimulácii dochádza k intracelulárnemu uvoľňovaniu Ca2 plus. Najmä, keď sa Ca2 plus uvoľní nevhodne z ER, významná deplécia ER-rezidentného Ca2 plus je spojená s bunkovou apoptózou, prozápalovými odpoveďami a dysreguláciou frekvencií ciliárnych tepov [4].

Ako taká je modulácia Ca2 plus signálna porucha spojená s ochorením v tele. Je potrebné poznamenať, že v poslednom čase sa kládol dôraz na používanie elektronickej cigarety (tiež známej ako e-cigareta alebo e-cigareta) alebo „vaping“, ktorý predstavuje iba jednu vinetu Ca2 plus signalizáciu a chorobu. Nedávna literatúra predložila presvedčivú súvislosť medzi používaním tradičných horľavých cigariet alebo e-cigariet a signalizáciou Ca2 plus a jej dysreguláciou, čo v konečnom dôsledku vedie k cytotoxicite pľúcneho epitelu. Stručne povedané, my (a iní) sme použili modely in vitro aj in vivo, aby sme demonštrovali, že vystavenie tekutinám z e-cigariet (e-kvapaliny, ktoré sú skutočnými produktmi spotrebovanými počas procesu vapovania) môže zvýšiť hladiny cytosolického Ca2 plus a výsledkom je pri významnej cytotoxicite a/alebo patológii [3,5–8].

V skutočnosti, zatiaľ čo jedna štúdia preukázala, že prítok Ca2 plus je znížený v bronchiálnom epiteli tradičných fajčiarov, čo je spôsobené zníženou ORAI3-závislou mobilizáciou Ca2 plus [3], štúdie tiež ukázali, že určitá príchuť e-liquidu kombinácie špecificky zvyšujú hladiny cytosolického Ca2 plus v ľudskej bronchiálnej epiteliálnej bunkovej línii CALU-3 a primárne derivovaných ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách. Tieto posledné pozorovania korelujú so zvýšenou cytotoxicitou [5].

Okrem toho, keď sa predtým preukázalo, že používanie e-liquidov významne zvyšuje intracelulárne hladiny Ca2 plus, zvýšené hladiny zápalového cytokínu IL-6, ako aj apoptóza a bunková smrť boli pozorované v bunkách CALU-3 a 2. ľudská epiteliálna bunková línia, A549 [6]. Nedávno sme pomocou zavedeného spôsobu dodávania vapovaných e-kvapalín hodnotili účinky vapovania na expozíciu pľúcnej e-cigarete in vivo pomocou myšacieho modelu.

Naše výsledky preukázali úlohu zvýšeného uvoľňovania Ca2 plus rezidenta v ER a zreteľnej exacerbácie pľúcneho ochorenia pri použití buď bakteriálnej alebo vírusovej expozície, čo súviselo s predchádzajúcou akútnou expozíciou výparom. Tieto údaje silne naznačujú, že vaping môže dysregulovať intracelulárne zásoby Ca2 plus, čím prispieva k zvýšenej patogenéze a chorobnosti po stimulácii pľúcnym patogénom.

Ďalej sme použili farmakológiu, to znamená liečbu malými molekulami, na posilnenie asociácie medzi dvojitou expozíciou, tj bakteriálnou alebo vírusovou výzvou s predchádzajúcim vystavením vapovaniu, a patológiou sprostredkovanou Ca2 plus. Nakoniec sa teoretizovalo, že vaping indukuje polarizáciu M0 makrofágov na prozápalové M1 makrofágy, čo je proces dokumentovaný ako sprostredkovaný zvýšenými intracelulárnymi hladinami Ca2 plus [7,9].

Vaping teda môže spustiť polarizáciu makrofágov a viesť k akumulácii populácií zápalových makrofágov v pľúcach, čo by zvýšilo zápal pľúc. Toto je ďalší prozápalový mechanizmus, ktorý v súčasnosti skúmame in vivo. Pretože signalizácia Ca2 plus je skutočne dôležitá pre všeobecnú biologickú homeostázu, terapeutiká nemôžu byť navrhnuté tak, aby všeobecne otupili signalizáciu v prítomnosti stimulujúceho faktora.

Tento predchádzajúci popis by sa viac podobal používaniu povestného „kladiva“ na liečbu choroby. V skutočnosti sa musia uplatňovať špecifické a cielené prístupy na moduláciu signalizácie Ca2 plus a zníženie zápalu, ak je to opodstatnené. Takýto prístup však poskytuje úroveň zložitosti pre štúdie zahŕňajúce patológie závislé od Ca2 plus, čo si vyžaduje nové prístupy a inovatívne a nepochybne intenzívne štúdie na vývoj vhodného "reostatu" pre terapeutický dizajn.

Toto špeciálne vydanie na tému "Porušenie signalizácie vápnika a vývoj a progresia chorôb" sa teda zaoberá komplexným súborom okolností, ktoré vznikajú, keď je narušená regulácia takej skutočne dôležitej signálnej kaskády, ako je signalizácia Ca2 plus, a výsledná patológia, ktorá môže byť výsledkom.

Obsiahnuté práce prinesú na svetlo nové špičkové a experimentálne výsledky, ktoré budú riadiť budúce štúdie v tejto oblasti, ktoré objasnia rámec signalizácie Ca2 plus a ako môže jej dysregulácia viesť k chorobe. Ďalej je cieľom tohto problému zdôrazniť potenciálne nové terapeutické aplikácie a/alebo smery na zlepšenie Ca2 plus dysregulácie, a teda ochorenia, ktoré si bude vyžadovať interdisciplinárne štúdie v oblastiach genetiky, toxikológie, fyziológie a ďalších.

Ako Cistanche chráni neuróny?

Ukázalo sa, že Cistanche má neuroprotektívne účinky reguláciou rôznych bunkových mechanizmov, ako je zníženie oxidačného stresu, regulácia imunitného systému, zvýšenie neurotrofických faktorov, ako je neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF), a zlepšenie mitochondriálnej funkcie. Tieto mechanizmy spolupracujú na znižovaní poškodenia neurónov a podpore prežitia neurónov. Okrem toho sa zistilo, že Cistanche má protizápalové účinky, ktoré môžu znížiť poškodenie neurónov vyvolané zápalom. Celkovo tieto vlastnosti prispievajú k neuroprotektívnym účinkom Cistanche.

Referencie

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Kalciová signalizácia a molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom neurodegeneratívnych ochorení. Bunkový vápnik. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Vápnik a rakovina: Zameranie na Ca2 plus transport. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Richard, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; a kol. Porucha metabolizmu vápnika v bronchiálnom epiteli u fajčiarov a chronická obštrukčná choroba pľúc. Znížená signalizácia ORAI3. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkaš, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; a kol. Kontrola makroautofágie vápnikom, kalmodulín-dependentná kináza kináza-beta a Bcl-2. Mol. Cela 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Nožnice, SB; Tarran, R. Ochutené e-liquidy zvyšujú hladiny cytoplazmatického Ca(2 plus ) v epiteli dýchacích ciest. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Expozícia e-kvapaliny Onyenwoke, RU JUUL vyvoláva cytoplazmatické reakcie Ca(2 plus) a vedie k cytotoxicite v kultivovaných epiteliálnych bunkách dýchacích ciest. Toxicol. Lett. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Bunkové účinky e-liquidov obsahujúcich nikotínovú soľ. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Zložky tabakového dymu spúšťajú uvoľňovanie cytoplazmatického vápnika. Appl. In vitro Toxicol. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Sun, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aaland, MO; a kol. Polarizácia makrofágov M1 je závislá od TRPC1-sprostredkovaného vstupu vápnika. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* a Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Department of Biological and Biomedical Sciences, College of Health and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, miestnosť 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, USA

3 Department of Pharmaceutical Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA