Centrálne Fbrózne oblasti: Zmeny v léziách glomerulárnych cievnych pólov spojené s vekom a chorobou

Abstraktné

1. Účel

Centrálne fibrózne oblasti (CFA) sú malé, hyalinózne, monotónne nodulárne oblasti pozorované pri léziách glomerulárnych cievnych pólov. Pokúsili sme sa objasniť vzťah medzi tvorbou CFA a vekom u zdravých obličiek a u pacientov postihnutých nefropatiou imunoglobulínu A (IgA).

2. Metódy

Retrospektívne sa odobrali vzorky biopsie z nultých hodín od žijúcich darcov obličiek (135 prípadov) a vzorky biopsie IgA nefropatie (67 prípadov). Pozorovali sme každú bioptickú vzorku a určili sme celkový počet glomerulov, celkovú úroveň glomerulosklerózy, počet pozorovateľných glomerulárnych vaskulárnych pólov, počet glomerulov s CFA, hladinu sérového kreatinínu a odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR). Okrem toho sme vypočítali mieru glomerulárnej sklerózy (GSR), mieru výskytu cievnych pólov (PAR) a mieru CFA (CFAR), aby sme vyhodnotili vzťah medzi týmito faktormi a vekom pacienta.

3. Výsledky

Existovala významná negatívna korelácia medzi vekom pacienta a eGFR pre nultú hodinu (str<0.0001 in Spearman, p=0.0009 in multiple regression, the same hereafter) and IgA (p=0.0022, p=0.0001) groups. In the zero-hour group, we observed a significant positive correlation between patient age and GSR (p=0.0001, p<0.0001); however, there was no such correlation in the IgA group. In both groups, there was a significant positive correlation between patient age and CFAR (zero-hour group: p=0.0003, p=0.0091, IgA group; p<0.0001, p=0.0004). The slope of the regression line of the IgA group formula was also significantly higher than that of the zero-hour group formula (p<0.01).

4. Záver

Tieto zistenia naznačujú, že CFA môže byť užitočným indikátorom starnutia obličiek, najmä u pacientov s ochorením obličiek spôsobeným IgA nefropatiou.

5. Kľúčové slová

Centrálna fibrózna oblasť · Starnutie · Darca obličiek · IgA nefropatia

Kliknite sem a zistite, aký je účinok lieku Cistanche

Úvod

Zmeny na cievnych póloch renálnych glomerulov boli hlásené oveľa menej často ako zmeny v iných častiach glomerulov, ako sú mezangiálne lézie [1] a tie, ktoré postihujú podocyty [2–4] a glomerulárnu bazálnu membránu [1, 3, 5, 6]. V léziách glomerulárnych cievnych pólov sa však niekedy pozorovali malé hyalinózne nodulárne oblasti. Tieto uzliny sú monotónne a sú zafarbené na modro podľa Massonovho farbenia, sú slabo pozitívne na farbenie kyselinou periodickou Schif (PAS) a môžu byť imunohistochemicky pozitívne na imunoglobulín M (IgM) (obr. 1).

Obr. 1 Svetelný mikroskopický nález centrálnych fibróznych oblastí (CFA) I rovnaké glomeruly (a–c) a imunohistochemické zafarbenie imunoglobulínu M (IgM) iného glomerulu (d). Malý monotónny hyalinotický uzlík v lézii glomerulárneho cievneho pólu (šípka). Uzol bol zafarbený na modro Massonovým farbením (a) a vykazoval slabo pozitívne farbenie kyselinou jodistou Schif (PAS) (d), negatívne alebo slabo pozitívne farbenie kyselinou jodistou striebrom-metenamín (PAM) (c) a imunohistochemicky pozitívne farbenie IgM (šípka ) (d)

Len málo správ popísalo tieto uzliny. Naše vyhľadávanie identifikovalo iba jednu správu od Inomata [7] publikovanú v roku 1986, v ktorej autor označoval lézie ako vaskulárne pólové depozity (VPD). Tieto uzliny sme však pozorovali v obličkových histopatologických vzorkách s určitou frekvenciou. Preto sa domnievame, že uzliny sa tvoria v dôsledku niektorých významných účinkov na tkanivo obličiek. V tejto štúdii sme definovali uzly ako centrálne fibrózne oblasti (CFA).

Doteraz neboli hlásené žiadne štatistické dôkazy o súvislosti medzi tvorbou CFA a vekom pacienta. Preto sme sa v tejto štúdii pokúsili objasniť vzťah medzi tvorbou CFA a starnutím pomocou vzoriek renálnej biopsie. Tiež sme sa pokúsili zhodnotiť vplyv glomerulárnej choroby (reprezentovanej imunoglobulínovou A (IgA) nefropatiou) na tvorbu CFA. Vzhľadom na to, že sme pozorovali, že CFA sú bežné v obličkovom tkanive starších pacientov, predpokladali sme, že starnutie obličkového tkaniva podporuje tvorbu CFA.

Materiály a metódy

Žijúci darcovia obličiek z Urologického oddelenia Tokijskej ženskej lekárskej univerzity a pacienti s IgA nefropatiou, ktorí podstúpili prvú biopsiu obličiek na Klinike nefrológie alebo Klinike detskej nefrológie tej istej univerzity, boli biopsie od januára 2014 do júna 2015. Všetci darcovia podstúpili biopsiu biopsia nultej hodiny počas darcovskej nefrektómie. Všetci darcovia a pacienti s IgA nefropatiou s diabetom a/alebo glomerulárnou chorobou inou ako IgA nefropatia boli vylúčení, aby sa eliminovali vonkajšie faktory, ktoré by mohli v čo najväčšej miere ovplyvniť štruktúru obličiek. Pacienti, ktorým boli predpísané antihypertenzíva, boli zaradení, ak bol ich krvný tlak úspešne kontrolovaný.

Účastníci boli rozdelení do dvoch skupín nasledovne: skupina s nultou hodinou, ktorá pozostávala z darcov bez IgA nefropatie, a skupina IgA, ktorá zahŕňala pacientov s IgA nefropatiou. Do skupiny IgA boli zaradení aj darcovia s diagnózou IgA nefropatia pri vykonaní biopsie v nultej hodine.

Informácie týkajúce sa veku, pohlavia, sérového kreatinínu (sCr) a odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) boli retrospektívne preskúmané zo zdravotných záznamov pacienta tesne pred operáciou darcu alebo biopsiou obličiek. Použili sme údaje o eGFR od pacientov, ktorí boli v čase vykonania renálnej biopsie starší alebo rovní 18 rokom, pretože vzorec na výpočet eGFR pre deti mladšie ako 18 rokov sa líšil od vzorca pre dospelých a eGFR sa pre väčšinu detí nevypočítal. pacientov.

Štandardizované Cistanche

Patologické vyšetrenia

Použili sme pripravené vzorky zo zásob, ktoré boli predtým klinicky diagnostikované. Vzorky biopsie darcu v nultej hodine sa odobrali pomocou klinovej biopsie. Vzorky obličkovej biopsie z Kliniky nefrológie alebo Kliniky detskej nefrológie boli odobraté ihlovou biopsiou.

Vzorky biopsie boli fixované v 10 percentnom pufrovanom formaldehyde a vložené do parafínových blokov. Vzorky boli narezané na rezy s hrúbkou 2- μm a zafarbené hematoxylínom-eozínom (HE), Masson, Elastica-Masson, PAS a kyselinou jodistou striebrom-metenamínom (PAM)-HE. Tieto vzorky boli pozorované pomocou svetelného mikroskopu, aby sa preskúmal počet celkových glomerulov, celková úroveň glomerulosklerózy, prítomnosť glomerulov s pozorovateľným vaskulárnym pólom a prítomnosť glomerulov s CFA v lézii ich vaskulárneho pólu. Zistili sme, že CFA bola prítomná, keď bola pozorovaná monotónna nodulárna lézia v dvoch sériových rezoch toho istého glomerulu.

miera sklerózy (GSR) bola miera glomerulosklerózy k celkovému počtu glomerulov. CFA sú histopatologické nálezy, ktoré možno rozpoznať len v glomeruloch s pozorovateľným vaskulárnym pólom. Z tohto dôvodu by mal byť počet glomerulov s pozorovateľnou léziou cievneho pólu v každej vzorke menovateľom pre numerické vyhodnotenie vzhľadu CFA. Vypočítali sme pomery glomerulov s pozorovateľným vaskulárnym pólom k nesklerotickým glomerulom, potom sme výsledok nominovali ako mieru výskytu vaskulárnych pólov (PAR). Potom sme vypočítali miery glomerulov s CFA na glomeruly s pozorovateľnou léziou cievneho pólu v každej vzorke a výsledok sme označili ako mieru CFA (CFAR).

Vzorce pre GSR, PAR a CFAR sú nasledovné: GSR=počet glomerulosklerózy/celkový počet glomerulov, PAR=počet glomerulov s pozorovateľným cievnym pólom/(celkové glomeruly – celkové s glomerulosklerózou), a CFAR=počet glomerulov s CFA/počet glomerulov s pozorovateľným vaskulárnym pólom.

Štatistická analýza

Vypočítali sme kľúčové štatistiky každého klinického a histopatologického parametra pre skupiny s nultou hodinou a IgA. Spojité premenné boli vyjadrené ako priemerná štandardná odchýlka (SD). Na porovnanie údajov medzi skupinami s nultou hodinou a IgA sme použili obojstranné Mann–Whitney U-testy s výnimkou pomeru muži/ženy, pre ktorý sa použil test 2 × 2 chí-kvadrát.

Na vyhodnotenie vzťahov medzi vekom pacienta a sCr, eGFR, GSR a CFAR v každej skupine sa použili Spearmanove korelačné koeficienty poradia (obojstranné) a viacnásobná regresná analýza. Na hodnotenie eGFR sme však použili iba údaje od pacientov vo veku 18 rokov alebo viac pre 135 prípadov nultých hodín a 58 prípadov IgA. Okrem toho sme pomocou kovariátnej analýzy vyhodnotili rozdiel medzi regresnými krivkami nultých hodín a IgA skupín.

Štatistická významnosť bola stanovená na str<0.05. Statistical analyses were performed using Microsoft Excel version 16 (Microsoft Corporation, USA).

Etické úvahy

Štúdia bola vykonaná na základe Helsinskej deklarácie z roku 2013. Pred operáciou darcu alebo biopsiou obličky sa získalo písomné komplexné povolenie od pacientov alebo rodičov maloletých pacientov. Informovaný súhlas bol získaný vo forme opt-out na webovej stránke Tokyo Women's Medical University. Lekárska etická komisia Tokijskej ženskej lekárskej univerzity schválila tento protokol štúdie (schválenie č. 3802-R2).

Bylinka Cistanche

Diskusia

Toto je prvá štúdia na kvantitatívne meranie CFA pomocou vzoriek renálnej biopsie. Zamerali sme sa na overenie hypotézy, že starnutie obličkového tkaniva podporuje tvorbu CFA. Na dosiahnutie tohto cieľa sme kvantitatívne merali CFAR v každej vzorke renálnej biopsie a štatisticky sme vyhodnotili vzťah medzi vekom pacienta a CFAR. Výsledky štúdie odhalili, že staršie obličkové tkanivo vykazovalo CFA častejšie ako mladšie obličkové tkanivo v skupine s nultou hodinou aj IgA. Okrem toho sa CFAR zvyšoval s vekom výraznejšie v skupine IgA ako v skupine s nultou hodinou.

Štrukturálne a funkčné zmeny v tkanive obličiek súvisiace so zdravým starnutím boli pozorované rôznymi spôsobmi. GFR sa počas zdravého starnutia postupne znižuje [3, 5, 6, 8]. Štúdie na relatívne zdravých ľuďoch uvádzajú, že GFR klesá o 0,4–0,75 ml/min/1,73 m2/rok [5, 8] alebo o 6,3–10 ml/min/1,73 m2 /desaťročie [1, 3]. Tiež sme pozorovali, že starší darcovia vykazovali nižšie eGFR (znížené približne o 0,45 ml/min/rok), čo odráža proces zdravého starnutia.

Niektoré správy podporujú názor, že glomerulárny objem sa zvyšuje so zdravým starnutím [1, 2, 4, 9], ale iné štúdie priniesli kontrastné výsledky [3, 8]. Zmeny v štruktúre nefrónov sa vyskytujú počas starnutia [1–3, 8] a zdá sa, že staré obličky vykazujú zväčšenie tubulov [3, 8]. Priemerné percento spojivového tkaniva v nesklerotizovaných glomeruloch sa v priebehu starnutia zvyšuje [1] a podocyty tiež podliehajú zmenám súvisiacim s vekom [2, 3]. Výskumníci predpokladali, že progresívna redukcia životaschopných a normálne fungujúcich podocytov vedie k glomerulárnej obsolencii a zhoršeniu integrity membrány štrbinových pórov v glomeruloch [3]. Hodgin a kol. pozorovali, že celkový glomerulárny objem a glomerulárny objem na podocyt sa zvyšuje s vekom [2]. Okrem toho sa u starších obličiek častejšie pozoruje určitý špecifický podocytový stres a podocytopatia. Tieto zistenia naznačujú, že podocytopatia môže byť významným indikátorom starnutia obličiek. Vzťah medzi závažnosťou podocytopatie a ochorením obličiek však zostáva nejasný.

Len málo štúdií hodnotilo zmeny súvisiace s vekom v léziách glomerulárnych cievnych pólov. V roku 1986 Inomata skúmala bioptické vzorky obličiek a pozorovala globulárne hyalínové depozity okolo glomerulárneho vaskulárneho pólu, pričom tieto lézie označila ako VPD [7].

Inomata vytvorila dve hypotézy týkajúce sa generovania VPD. Jednou z hypotéz je, že plazmatické proteínové materiály prenikajú do vaskulárnej intimy lézie glomerulárneho vaskulárneho pólu a stabilizujú lokálnu cievnu stenu. Druhým je, že mezangiálne depozity v glomeruloch sa presúvajú do lézie cievneho pólu cez mezangiálny kanál a tam sa hromadia. Autor však neuviedol žiadnu koreláciu medzi tvorbou VPD a imunitnými reakciami. V skutočnosti celá skúmaná bioptická vzorka vykazovala určitú formu obličkového ochorenia, takže VPD mohli byť ovplyvnené obličkovými chorobami.

V tejto štúdii sme pozorovali, že CFA boli častejšie a väčšie v starších obličkách ako v mladších obličkách (obr. 6). Na základe týchto pozorovaní sme predpokladali, že CFA sa vyvíjajú počas starnutia. Preto sme skúmali vzťah medzi CFA a vekom obličiek pomocou darcovských tkanív obličkových transplantátov. Bohužiaľ sme v tejto štúdii nemerali veľkosť CFA, aj keď sa domnievame, že ide o dôležitý parameter, ktorý by sa mal v budúcich štúdiách preskúmať.

Pre obličky darcu s nultou hodinou sme pozorovali významnú pozitívnu koreláciu medzi vekom a GSR; v prípade obličiek s IgA nefropatiou sme však nepozorovali žiadnu významnú koreláciu medzi vekom pacienta a GSR. Je možné, že glomeruloskleróza v dôsledku IgA nefropatie spôsobila zmeny v GSR pacientov, čo sa mohlo zdať ako zmena v dôsledku starnutia. Zistili sme však, že u starších pacientov bol CFAR významne vyšší v skupine s nultou hodinou aj v skupine IgA. Na rozdiel od skupiny s nultou hodinou sme pozorovali pozitívny vzťah medzi vekom pacienta a CFAR v skupine IgA a CFAR v skupine IgA vykazoval výrazne rýchlejší nárast podľa veku ako CFAR v skupine s nultou hodinou.

Kapsuly Cistanche

Mechanizmus tvorby CFA sa skúmal len zriedka. Je však známe, že glomerulárne kapiláry, vrátane lézií cievnych pólov, sú časom vystavené rôznym typom tlaku a pohybu. Glomeruli odolávajú vaskulárnemu hydrostatickému tlaku (60–65 mmHg), plazmatickému koloidnému osmotickému tlaku (25 mmHg na aferentnom konci a až 35 mmHg na eferentnom konci) a hydrostatickému tlaku v močovom priestore (20–25 mmHg) [10]. Predpokladáme, že pri tvorbe CFA hrá úlohu trvalo vysoký tlak ovplyvňujúci lézie glomerulárnych cievnych pólov.

Neal a spol. skúmali trojrozmernú štruktúru glomerulárnych kapilár dospelého človeka [10]. Zistili, že glomerulárne cievy v léziách cievnych pólov sa rozširujú vo väčšej miere ako spojovacie tepny, ktoré sa nazývajú aferentné a eferentné cievne komory (VC). Tieto štruktúry VC neboli pozorované ani v obličkách hlodavcov, ani u dojčiat, v ktorých sú glomeruly menšie ako glomeruly dospelých ľudí, čo naznačuje, že VC sú spojené s veľkými glomerulami dospelých. Títo autori simulovali hemodynamiku v glomeruloch a predpokladali, že VC hrajú úlohu pri zabezpečovaní rovnomernej distribúcie krvi do každého z glomerulárnych lalokov.

Ako sme pozorovali, CFA je štrukturálna zmena, ku ktorej dochádza v stene VC, potenciálne v dôsledku degradácie komponentov steny VC z toho, že sú vystavené vysokotlakovému prostrediu po celé desaťročia, čo vedie k tvorbe CFA v starých glomeruloch. IgA nefropatia je forma glomerulonefritídy s IgA-dominantným ukladaním imunokomplexov v glomerulárnych mezangiálnych a para mezangiálnych léziách. Mnohé tkanivá obličiek s nefropatiou IgA vykazujú okrem expanzie mezangiálnej matrice a proliferácie mezangiálnych buniek proliferatívne endokapilárne zmeny, tvorbu polmesiaca a tubulointersticiálne poškodenie. Tieto štrukturálne zmeny v glomeruloch môžu narušiť glomerulárny prietok krvi u pacientov s IgA nefropatiou. Žiadne štúdie však nediskutovali o skutočnom glomerulárnom prietoku krvi v kontexte IgA nefropatie. Budúce štúdie by mali preskúmať vzťahy medzi glomerulárnou štruktúrou, glomerulárnym prietokom krvi, IgA nefropatiou a tvorbou CFA.

Zostáva teda určiť, či IgA nefropatia súvisí so starnutím obličiek. Oxfordská klasifikácia IgA nefropatie je široko používaná ako histopatologický indikátor na predpovedanie klinických výsledkov u pacientov s IgA nefropatiou [11]. Klasifikácia zahŕňa histopatologické kritériá, intersticiálnu fibrózu/tubulárnu atrofiu a artériosklerózu a tieto kritériá sa tiež považujú za zmeny súvisiace so starnutím. Výskum ukázal, že pacienti s IgA nefropatiou, u ktorých sa odhaduje viac zmien súvisiacich so starnutím, vykazujú horšie klinické výsledky, ako je vyšší vek [12, 13], vyššie hladiny kreatinínu v sére, intersticiálna fibróza a tubulárna atrofia [13].

Obličkové tkanivo s IgA nefropatiou môže podporovať zmeny súvisiace s vekom alebo zmeny podobné starnutiu. Napríklad klotho je transmembránový proteín, ktorý pôsobí ako koreceptor pre hlavný fosfátovací, fibroblastový rastový faktor-23 (FGF23), ktorý sa považuje za proteín proti starnutiu [5, 14, 15]. Klotho má rôzne úlohy pri zmierňovaní vaskulárnej kalcifikácie, tkanivovej hypoxie a fibrózy obličiek [5, 14]. Jedna štúdia zahŕňajúca kohortu zdravých ľudí vo veku 70–79 rokov rozdelila účastníkov podľa ich hladín rozpustného klotho, pričom uviedla, že vyššie hladiny klotho boli spojené s nižšími pravdepodobnosťami relatívneho zníženia funkcie obličiek [14]. Naproti tomu expresia klotho v obličkovom tkanive postihnutom IgA nefropatiou klesala s progresiou jej histopatologickej závažnosti [15]. V skutočnosti nemáme jasnú odpoveď týkajúcu sa vzťahu medzi IgA nefropatiou a starnutím tkaniva.

Cistanche tubulosa

Záver

Táto štúdia preukázala, že starnutie je nezávislým faktorom, ktorý podporuje tvorbu CFA. V skupine s nultou hodinou aj v skupine IgA bioptické vzorky od starších pacientov vykazovali významne vyššie hodnoty CFAR a skupina IgA vykazovala väčšie zvýšenie hodnoty CFAR s vekom ako skupina s nulovou hodinou. Na druhej strane, GSR bol najvýznamnejším markerom starnutia v skupine s nultou hodinou; v skupine s IgA však nebol žiadny vzťah medzi GSR a vekom pacienta. Tieto zistenia naznačujú, že CFA môže byť užitočným indikátorom starnutia obličiek, najmä v obličkách postihnutých IgA nefropatiou. Na objasnenie jej užitočnosti je však potrebné ďalšie skúmanie.

Referencie

1. Stojanovic VR, Janovic ID, Ugrenovic SZ, Vasovic LP, Zivkovic VS, Jocic MV, Kundalík BK, Pavlovic MN (2012) Morfometrická analýza veľkosti nesklerotizovaných glomerulov a obsahu spojivového tkaniva počas procesu starnutia. Sci World J 2012:845046. https://doi.org/10.1100/2012/845046

2. Hodgin JB, Bitzer M, Wockman L, Afshinnia F, Wang SQ, Conner CO, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kikuchi M, Wiggins JE, Wiggins RC (2015) Glomerulárne starnutie a fokálna globálna glomeruloskleróza: fotometrická perspektíva . J Am Soc Nephrol 26:3162–3178. https://doi.org/10.1681/ASN.2014080752

3. Denic A, Glassock RJ, pravidlo AD (2016) Štrukturálne a funkčné zmeny so starnutím obličiek. Adv Chronic Kidney Dis 23:19–28. https://doi.org/10.1053/j.ackd.2015.08.004

4. Puelles VG, Douglas-Denton RN, Cullen-McEwen LA, Li J, Hughson MD, Hoy WE, Kerr PG, Bertram JF (2015) Počet podocytov u detí a dospelých: asociácie s veľkosťou glomerulov a počtom iných glomerulárnych rezidentných buniek . J Am Soc Nephrol 26:2277–2288. https://doi.org/10.1681/ASN.2014070641

5. O'Sullivan ED, Hughes J, Ferenbach DA (2017) Renálne starnutie: príčiny a dôsledky. J Am Soc Nephrol 28:407–420. https://doi.org/10.1681/ASN.2015121308

6. Glassock RJ, pravidlo AD (2012) Dôsledky anatomických a funkčných zmien starnúcej obličky: s dôrazom na glomeruly. Kidney Int 82:270-277. https://doi.org/10.1038/ki. 2012,65

7. Inomata I (1986) Klinicko-patologická štúdia o depozitoch cievnych pólov pozorovaných vo vzorkách renálnej biopsie. Jikeikai Med J 101:1009–1020 ((v japončine))

8. Hommos MS, Glassock RJ, pravidlo AD (2017) Štrukturálne a funkčné zmeny v ľudských obličkách so zdravým starnutím. J Am Soc Nephrol 28:2838–2844. https://doi.org/10.1681/ASN.2015121308

9. Tan JC, Workeneh B, Busque S, Blouch K, Derby G, Myers BD (2009) Glomerulárna funkcia, štruktúra a počet v obličkových aloštepoch od starších zosnulých darcov. J Am Soc Nephrol 20:181–188. https://doi.org/10.1681/ASN.2008030306

10. Neal CE, Arkill KP, Bell JS, Betteridge KB, Bates DO, Winlove CP, Salmon AHJ, Harper SJ (2018) Nové hemodynamické štruktúry v ľudskom glomerule. Am J Physiol Renal Physiol 315:F1370–F1384. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00566.2017

11. Roberts ISD, Cook HT, Troyanov S, Alpers CE, Amore A, Barratt J, Berthoud F, Bonsib S, Bruijn JA, Cattran DC, Rosanna Coppo R, D'Agati V, et al (2009) Oxfordská klasifikácia IgA nefropatia: definície patológie, korelácie a reprodukovateľnosť. Kidney Int 76:546-556. https://doi.org/10.1038/ki.2009. 168

12. Duan Z, Cai G, Chen Y, Liang S, Liu S, Wu J, Qiu Q, Lin S, Zhang X, Chen X (2013) Starnutie podporuje progresiu IgA nefropatie: systematický prehľad a metaanalýza. Am J Nephrol 38:241–252. https://doi.org/10.1159/000354646

13. Sevillano AM, Diaz M, Caravaca-Fontàn F, Barrios C, Bernis C, Cabrera J, Calviño J, Castillo L, Cobelo C, Delgado-Malleñ P, Espinosa M, Fernandez-Juarez G, et al (2019) IgA nefropatia u starších pacientov. Clin J Am Soc Nephrol 14:1183–1192. https://doi.org/10.2215/CJN.13251118

14. Drew DA, Katz R, Kritchevsky S, Ix J, Shlipak M, Gutiérrez OM, Newman A, Hoofnagle A, Fried L, Semba RD, Sarnak M (2017) Asociácia medzi rozpustným klotho a zmenou funkcie obličiek: starnutie zdravia a štúdium zloženia tela. J Am Soc Nephrol 28:1859–1866. https://doi.org/10.1681/ASN.2016080828

15. Yamada K, Doi S, Nakashima A, Kawaoka K, Ueno T, Doi T, Yokoyama Y, Arihiro K, Kohno N, Masaki T (2015) Vyjadrenie faktorov súvisiacich s vekom počas vývoja poškodenia obličiek u pacientov s IgA nefropatia. Clin Exp Nephrol 19:830–837. https://doi.org/10.1007/s10157-014-1070-2

Yukiko Kanetsuna1 · Kazunari Tanabe2 · Motoshi Hattori3 · Kosaku Nitta4 · Takahito Moriyama4 · Shigeru Horita5 · Yutaka Yamaguchi6

1 Department of Pathology, International University of Health and Welfare, Atami Hospital, 13-1 higashi-kagan-cho, Atami, Shizuoka 413-0012, Japonsko

2 Urologická klinika, Tokyo Women's Medical University, 8-1 Kawada-cho Shinjuku-ku, Tokio 162-8666, Japonsko

3 Oddelenie detskej nefrológie, Tokyo Women's Medical University, 8-1 Kawada-cho Shinjuku-ku, Tokio 162-8666, Japonsko

4 Katedra nefrológie, Tokyo Women's Medical University, 8-1 Kawada-cho Shinjuku-ku, Tokio 162-8666, Japonsko

5 Kidney Center, Tokyo Women's Medical University, 8-1 Kawada-cho Shinjuku-ku, Tokio 162-8666, Japonsko

6 Yamaguchi's Patological Laboratory, 1-31-20 Minoridai Matsudo-shi, Chiba 270-2231, Japonsko