Výzvy a príležitosti s kauzálnymi objavovacími algoritmami: Aplikácia na Alzheimerovu patofyziológiu
Feb 19, 2022
Xinpeng Shen1*, Sisi Ma1a kol
Zisťovanie kauzálnej štruktúry (cSD) je problém identifikácie kauzálnych vzťahov z veľkého množstva údajov pomocou výpočtových metód. S obmedzenou schopnosťou tradičných výpočtových metód založených na asociáciách objaviť kauzálne vzťahy, metodológie cSD získavajú na popularite. Cieľom štúdie bolo systematicky skúmať, či (i) metódy cSD môžu objaviť známe kauzálne vzťahy z pozorovacích klinických údajov a (ii) poskytnúť návod na presné odhalenie známych kauzálnych vzťahov. Použili smeAlzheimerova choroba(AD), komplexné progresívne ochorenie, ako model, pretože dobre zavedené dôkazy poskytujú „zlatý štandard“ kauzálny graf na vyhodnotenie. Hodnotili sme dve metódy cSD, rýchlu kauzálnu inferenciu (FCI) a rýchle hľadanie ekvivalencie Greedy (fGeS) v ich schopnosti objaviť túto štruktúru z údajov zhromaždenýchAlzheimerova chorobainiciatíva neuroimagingu (ADni). Ako kontrolu sme použili modely štruktúrnych rovníc (ktoré nie sú navrhnuté pre cSD). Tieto metódy sme aplikovali v troch scenároch definovaných narastajúcim množstvom základných znalostí poskytovaných metódam. metódy boli vyhodnotené porovnaním výsledných kauzálnych vzťahov s grafom „zlatého štandardu“, ktorý bol skonštruovaný z literatúry. Špeciálne metódy cSD dokázali objaviť grafy, ktoré sa takmer zhodovali so zlatým štandardom. na dosiahnutie najlepších výsledkov by sa mali používať algoritmy cSD s dlhodobými údajmi, ktoré poskytujú čo najviac predchádzajúcich znalostí.
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Účinokextrakt z cistanchefenoxyetanolové glykozidy naAlzheimerova choroba
Analytika veľkých dát, strojové učenie a hlboké učenie priniesli značný záujem o oblasti zdravotníckych vied1,2. Vďaka svojej vynikajúcej presnosti predikcie sa čoraz viac využívajú na diagnostiku chorôb a predpovedanie rizík3. V mnohých biomedicínskych aplikáciách však dosiahnutie vysokej presnosti predikcie samo osebe nie je primárnym cieľom; odhalenie rizikového faktora alebo mechanizmu, ktorý možno zmeniť, je často primárnou výskumnou otázkou.
Dnešné aplikácie strojového učenia sú z veľkej časti založené na asociáciách. Aj keď s ochorením môže byť spojený rizikový faktor, nemusí to nevyhnutne znamenať, že môže zmeniť proces ochorenia. Začiatkom roka 2018 testovala fáza 3 štúdie s názvom „ZAJTRA“ účinok lieku na cukrovku na zníženieAlzheimerova choroba(AD) riziko demencie4. Štúdia merala ukladanie amyloidu, ktoré je skorým príznakom Alzheimerovej choroby a je tiež spojené s cukrovkou. Keďže však diabetes nie je príčinou amyloidózy, štúdia zlyhala v predbežnej analýze5,6. Pre úspešnú intervenciu by mal mať rizikový faktor, do ktorého zasahujeme, kauzálny (a nie len asociatívny) vzťah schorobavýsledok.
Klinický výskum je prevažne zameraný na kauzálne vzťahy. Hypotézou riadený klinický výskum napríklad často predpokladá kauzálnu štruktúru, súbor kauzálnych vzťahov medzi biomarkermi a výsledkami a výskumníci odhadujú veľkosť účinku týchto vzťahov (napr. kauzálna inferencia). V takomto výskume je vyvodenie kauzálneho záveru platné, pretože predchádzajúce poznatky zisťujú, že vzťahy sú skutočne kauzálne. Ak však neexistujú žiadne znalosti o kauzalite, samotná kauzálna štruktúra sa musí objaviť z údajov prostredníctvom procesu známeho ako objavovanie kauzálnej štruktúry. Bežne používanou, ale nesprávnou praxou je predpokladať čiastočnú kauzálnu štruktúru a upraviť ju na základe výstupných štatistík prispôsobeného modelu pomocou metód, ako sú modely štruktúrnych rovníc (SEM).
V tejto práci, s použitím biomarkerov AD ako prediktorov a kognície ako výsledku, sme sa rozhodli určiť optimálny spôsob, ako objaviť kauzálne vzťahy. Použili sme AD ako model pre tento problém, pretože kaskáda biomarkerov AD je dobre pochopená7 a kauzálne vzťahy medzi primárnymi prediktormi boli tiež dobre charakterizované, takže je možné zostaviť graf „zlatého štandardu“. Ďalej, súbor verejných údajov oAlzheimerova choroba← Iniciatíva neuroimagingu (ADNI) má k dispozícii rozsiahle dlhodobé údaje, ktoré prispievajú k systematickému porovnávaniu plánovanému v tomto rukopise. Tu sa zameriavame na porovnanie výsledkov zo špecializovaných kauzálnych objavovacích algoritmov a vyhľadávacieho algoritmu založeného na SEM s naším grafom „zlatého štandardu“. Skúmali sme aj príčinu bežných chýb a skúmali spôsoby, ako im predchádzať. Tieto experimenty nám umožnili poskytnúť pokyny na objavovanie kauzálnych štruktúr pomocou pozorovacích údajov.
Cistanche ZabraňujeAlzheimerova choroba
Pozadie
algoritmy zisťovania kauzálnej štruktúry.Neformálne je príčinná súvislosť definovaná ako vzťah medzi dvoma premennými X a Y tak, že zmeny v X vedú k zmenám v Y8. Kľúčový rozdiel medzi asociáciou a príčinnou súvislosťou spočíva v potenciáli zmätku. Predpokladajme, že medzi X a Y neexistuje žiadny priamy kauzálny vzťah, ale skôr tretia premenná Z spôsobuje X aj Y. V tomto prípade, aj keď sú X a Y silne spojené, zmena X nepovedie k zmenám v Y. Z sa nazýva a zmätok. Formálnejšie je príčinná súvislosť priamym účinkom medzi A a B, ktorý zostáva po úprave o zmätok. Konfounding môže byť pozorovaný alebo nepozorovaný (latentný).
Kauzálna štruktúra je súbor kauzálnych vzťahov medzi súborom premenných a objavenie kauzálnej štruktúry je problém naučiť sa kauzálnu štruktúru z pozorovaných údajov. Existujú vyhradené algoritmy na zisťovanie kauzálnej štruktúry a možno ich rozdeliť do dvoch podtypov, na základe obmedzení a na základe skóre. Algoritmy založené na obmedzeniach vytvárajú kauzálnu štruktúru založenú na obmedzeniach podmienenej nezávislosti, zatiaľ čo algoritmy založené na skóre generujú množstvo kandidátskych kauzálnych grafov, každému priraďujú skóre a na základe skóre vyberajú konečný graf. V tejto štúdii sme vybrali jeden významný algoritmus z každého typu: Fast Causal Inference Algorithm (FCI), čo je algoritmus založený na obmedzeniach, a Fast Greedy Equivalence Search (FGES), čo je algoritmus založený na skóre. Kvôli stručnosti uvádzame popis na vysokej úrovni pre FGES a FCI. Pre podrobnejšie popisy odkazujeme čitateľa na odkazy9–11. Obe z týchto dvoch metód sa môžu prispôsobiť pozorovanému zmäteniu a jeden z algoritmov, FCI, má určitú schopnosť odhaliť latentné zmätenie.
rýchla kauzálna inferencia (fci).Ústredným konceptom algoritmu kauzálneho zisťovania založeného na obmedzeniach je myšlienka, že rôzne kauzálne štruktúry znamenajú rôzne nezávislé vzťahy. Napríklad kauzálny vzťah A→- B →C znamená, že premenná A je nezávislá od C vzhľadom na B. Na druhej strane, keď A →C←B, A a B sú nezávislé (bezpodmienečne), ale stávajú sa závislými podmienenými na C. Táto posledná štruktúra sa nazýva "V" štruktúra (tiež známa ako collider), ktorá má jedinečný vzťah nezávislosti v porovnaní s inými kauzálnymi vzťahmi. V skutočnosti je to jedno z „primitívov“, ktoré algoritmus založený na obmedzeniach, ako napríklad FCI, hľadá.
Vlastnosťou špecifickou pre FCI aj medzi metódami založenými na obmedzeniach je jej schopnosť objaviť latentné (nepozorované) mätúce faktory. Umožňuje to ďalšie primitívum, štruktúra „Y“. Štyri premenné definujú štruktúru „Y“, keď majú nasledujúce kauzálne vzťahy: W1 →X ← W2 a X →Y. V rámci štruktúry „Y“ sú W1 aj W2 nezávislé od Y podmienené X. Táto podmienená nezávislosť pomáha vylúčiť možnosť nemeraného zmätku medzi X a Y. Inými slovami, keď FCI nájde štruktúru „Y“ v graf, kauzálny vzťah od X k Y je zaručene nepodložený; v opačnom prípade FCI predpokladá, že existujú potenciálne nepozorované mätúce prvky12.
Algoritmus rýchlej kauzálnej inferencie (FCI). FCI zostrojí kauzálny graf začínajúci plne prepojeným neorientovaným grafom a odstráni hrany, ktoré spájajú podmienene nezávislé premenné. V druhej fáze orientuje hrany identifikáciou štruktúr „V“ a „Y“ a pokúša sa orientovať zostávajúce hrany na základe súboru pravidiel, ktoré boli podrobne vysvetlené inde9,13.
Algoritmus rýchleho hladania ekvivalencie (FGES).Algoritmus Greedy Equivalence Search (GES) má tiež dve fázy. Prvá fáza začína grafom, ktorý neobsahuje žiadne hrany (zodpovedá tomu, že všetky premenné sú na sebe nezávislé) a nenásytne pridáva hrany (závislosti) jednu po druhej v orientácii, ktorá minimalizuje Bayesovo informačné skóre14 (BIC), ktoré je pravdepodobne penalizované za zložitosť na zníženie nadmerného vybavenia. GES potom odstraňuje hrany jednu po druhej, pokiaľ znižuje BIC. Algoritmus FGES10 použitý v tejto práci je jednoducho „rýchla“ (paralelizovaná) verzia GES11,15. Podobne ako FCI, aj FGES sa pri orientácii hrán spolieha na štruktúry „V“. Implikovaná pravdepodobnosť štruktúry „V“ je jedinečná, zatiaľ čo pravdepodobnosť A →B →C, C →B →A a A ←BC je rovnaká. Tus, FGES vyberie štruktúry "V", keď to znamená vyššiu pravdepodobnosť ako iné štruktúry.
Modelovanie štruktúrnych rovníc (SEM).Modelovanie štruktúrnych rovníc (SEM) je skupina štatistických modelov, ktoré vzhľadom na základnú kauzálnu štruktúru dokážu odhadnúť veľkosť účinku (a tiež ďalšie štatistiky) každého vzťahu16. SEM môže tiež navrhnúť úpravy danej kauzálnej štruktúry na zlepšenie štatistiky prispôsobenia modelu.
Aj keď SEM nebol navrhnutý na objavenie kauzálnej štruktúry, nie je nezvyčajné použiť navrhované modifikácie SEM na „spresnenie“ štruktúry grafu. Túto funkciu je možné využiť na iteratívne vytvorenie kauzálneho grafu v každej iterácii pridaním jednej hrany podľa návrhu SEM. Túto (nesprávnu) metódu vyhľadávania sme implementovali v dvoch scenároch: (1) vychádzajúc z prázdneho grafu (kauzálny objav); a (2) vychádzajúc z grafu získaného vymazaním 1 alebo 2 hrán z grafu "zlatého štandardu". Všimnite si, že v rámci tohto dokumentu používame termín "SEM" na vyjadrenie algoritmu, ktorý používa SEM na vyhľadávanie hrán, nie na odhad veľkosti účinku.
Kľúčové rozdiely medzi algoritmami. SEM aj FGES sú postupné algoritmy, ktoré upravujú štruktúru pridávaním alebo odstraňovaním hrán. Najväčšou výhodou FGES je, že rozširuje priestor vyhľadávania transformáciou súčasnej štruktúry na iné „ekvivalentné“ štruktúry. Napríklad pri danej hrane je A →B v grafoch A, B a C. SEM sa pokúsi pridať jednu smerovanú hranu medzi C a A alebo C a B, čím sa získajú štyri možnosti. FGES však zvažuje viac možností, pretože môže tiež obrátiť existujúcu hranu A → B na A ←B, čím sa získajú štyri ďalšie možné štruktúry.
Okrem stratégií vyhľadávania (založené na obmedzení verzus skóre) sa FCI tiež líši od ostatných dvoch algoritmov v predpoklade o príčinnej súvislosti: SEM aj FGES fungujú za predpokladu, že neexistujú žiadne nemerané zmätočné faktory. Inými slovami, všetky mätúce premenné sa merajú v súbore údajov. FCI však tento predpoklad poľavuje a uvádza nepodložený vzťah len vtedy, keď narazí na štruktúru „Y“17.
Algoritmy FCI a FGES sú implementované v softvérovom balíku Tetrad (verzia 6.5.4). Obrázok 1 ukazuje interpretácie rôznych typov hrán vo výstupnom grafe. Pre SEM sme použili balík R 'lavaan'18.
Metóda
Údaje.Údaje použité pri príprave tohto článku boli získané zAlzheimerova chorobaDatabáza Neuroimaging Initiative (ADNI) (adni.loni.usc.edu). ADNI bola spustená v roku 2003 ako verejno-súkromné partnerstvo, ktoré viedol hlavný výskumník Michael W. Weiner, MD. Primárnym cieľom ADNI bolo otestovať, či je možné skombinovať sériové zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI), pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), iné biologické markery a klinické a neuropsychologické hodnotenie na meranie progresie miernej kognitívnej poruchy (MCI) a včasnejAlzheimerova chorobachoroba(AD)19. Štúdia ADNI má tri fázy, pričom posledná, ADNI3, stále prebieha. Všetci účastníci štúdie poskytli písomný informovaný súhlas a protokoly štúdie boli schválené inštitucionálnou revíznou radou každého miesta. Všetky metódy boli vykonané v súlade s príslušnými smernicami a predpismi. Aktuálne informácie nájdete na www.adni-info.org. Kontrola IRB sa nevyžadovala, pretože údaje ADNI sú deidentifikované a verejne dostupné na stiahnutie. Našu štúdiu sme zamerali na prvé dva: ADNI 1 a ADNI 2/GO. Premenné extrahované z údajov sú fludeoxyglukóza PET (FDG), amyloid-beta (ABETA), fosforylovaný tau (PTAU), alela apolipoproteínu E (APOE) ε4; demografické informácie: vek, pohlavie, vzdelanie (EDU); a diagnostika na AD (DX). Tabuľka 1 uvádza súhrnnú štatistiku súboru údajov. Po odstránení záznamov s chýbajúcimi hodnotami zostáva 1 008 účastníkov s aspoň jedným úplným záznamom a 266 s pravidelnou dvojročnou následnou návštevou.
grafu „zlatého štandardu“.Kaskáda biomarkerov AD bola široko hodnotená. Ukladanie ABETA v mozgu je skorá udalosť v procese ochorenia a je zachytená prostredníctvom poklesu ABETA v CSF. Ukázané rizikové faktory pre ABETA sú vek a počet alel APOE46,20,21. ABETA spôsobuje tvorbu neurofibrilárnej spleti a následne neurodegeneráciu, pričom obe sú zachytené metabolickou dysfunkciou prostredníctvom FDG-PET22 a zvýšením PTAU meraným na CSF23. Dva markery FDG-PET a CSF PTAU sú najsilnejšími prediktormi kognitívnej dysfunkcie alebo diagnózy24,25 (v porovnaní s ABETA). Vzdelanie, náhrada kognitívnej odolnosti, ovplyvňuje kognitívny stav jednotlivca26. Toto všetko sú v literatúre dobre zavedené vzťahy. Existujú slabšie kauzálne asociácie, ako napríklad pohlavie ovplyvňujúce niektoré z týchto asociácií, ktoré sme nezohľadnili pri hodnotení algoritmov, pretože vplyv týchto asociácií je oveľa menší v porovnaní s hlavnými efektmi uvažovanými v grafe „zlatého štandardu“. Vyššie opísané vzťahy sú znázornené na obr.
Základné znalosti a prierezové verzus longitudinálne údaje.Na obmedzenie vzťahov, ktoré môžu algoritmy objaviť, je možné poskytnúť základné znalosti vo forme okrajov, ktoré musíte mať alebo ktoré nesmiete mať (zakázané). V tomto článku sme definovali tri stupne základných znalostí ako: (Úroveň 1) Žiadne znalosti: objavená štruktúra čisto odráža údaje; žiadne hrany nie sú zakázané. (Úroveň 2) Triviálne základné znalosti: (a) okraje medzi demografickými premennými sú zakázané (hoci spojenie medzi nimi môže zostať) (b) rozdiely od biomarkerov alebo diagnózy k demografickým premenným sú zakázané. (Úroveň 3)
Študovať dizajn.Štúdia kauzálneho objavu. Pre túto časť štúdie sme z ANDI extrahovali dva súbory údajov: jeden bol jedným prierezom a údaje sa zhromaždili pri základnej návšteve každého účastníka. Druhý je longitudinálny, kde sme zahrnuli údaje z dvoch prierezov: základnej návštevy a návštevy uskutočnenej po 24 mesiacoch. Záznamy s chýbajúcimi údajmi boli z ďalšej štúdie odstránené.
Na generovanie robustných výsledkov boli prierezové aj pozdĺžne údaje 100-krát spustené na úrovni účastníka. Desať, tri algoritmy, SEM, FCI a FGES boli testované na všetkých bootstrap vzorkách na vyhodnotenie, pričom zahŕňali tri rôzne stupne znalostí, ktoré boli opísané v predchádzajúcej časti.
Štúdia obnovy SEM. Keďže väčšina výskumníkov by začala s predpokladaným grafom a na pridávanie hrán by používala iba SEM, testovali sme aj SEM v rámci tohto predpokladaného prípadu použitia: inicializovali sme (hypotetizované) grafy odstránením každej jednej hrany a každého páru hrán z grafu „zlatého štandardu“. a potom testovali, či SEM dokáže obnoviť odstránené hrany po maximálne piatich iteráciách pridávania hrán. V tejto štúdii sme vybrali päť, pretože viac ako päťnásobné pridanie hrán bude mať za následok graf s nízkou pamäťou.
hodnotiace metriky. Na posúdenie výkonnosti metód sme definovali nasledujúce hodnotiace metriky. Hrana je správna vtedy a len vtedy, ak rovnaká hrana existuje v grafe „zlatého štandardu“ a orientácia hrany sa zhoduje s orientáciou v grafe „zlatého štandardu“; hrana je polosprávna vtedy a len vtedy, ak rovnaká hrana existuje v grafe „zlatého štandardu“ a jej orientácia nie je v rozpore so skutočnou orientáciou hrany v grafe „zlatého štandardu“; A nakoniec, hrana je nesprávna, ak hrana neexistuje v grafe „zlatého štandardu“ alebo ak existuje, ale jej orientácia je opačná ako skutočná orientácia.
Predstavíme vám nasledujúce metriky:
1. Počet správnych, polosprávnych, nesprávnych hrán
2. Presnosť: podiel správnych alebo polosprávnych hrán na všetkých hranách, ktoré algoritmus uvádza
3. Pripomeňme si: podiel hrán v grafe „zlatého štandardu“, ktorý je správny alebo polosprávne uvedený
4. Miera výskytu: percento priľahlosti sa zobrazí vo výsledku 100 spustení bootstrapu
Výsledky
štúdia kauzálneho objavu. V tejto časti sú uvedené objavené kauzálne štruktúry generované algoritmami SEM, FCI a FGES v troch stupňoch predchádzajúcich "znalostí". Zákulisný mechanizmus typických chýb bude ďalej skúmaný v sekcii diskusie.
Experiment 1: Bez znalosti pozadia. Na obr. 3 uvádzame okraje s aspoň 80-percentným výskytom v 100 vzorkách bootstraps (číslo Te sa nachádza blízko každej hrany). Okraje, ktoré neboli v grafe zlatého štandardu, sú zafarbené červenou farbou. Čísla napravo od každého grafu predstavujú presnosť, zapamätanie a počet správnych, polosprávnych a nesprávnych hrán spriemerovaných z 100 vzoriek bootstrapu. Na uľahčenie priameho porovnania sú premenné usporiadané takmer identicky: tá istá premenná zaberá rovnaké relatívne umiestnenie vo všetkých troch grafoch. SEM bol schopný získať iba dve správne hrany z grafu „zlatého štandardu“ (s priemernou presnosťou 0,24 a vyvolať 0,30), zatiaľ čo FCI a FGES našli 4 z 8 hrán správne alebo polosprávne (presnosť 0,24 a 0,44, vyvolanie 0,46 a 0,6 zodpovedajúcim spôsobom). FCI aj FGES úspešne obnovili kauzálny vzťah medzi genetickou premennou APOE41 s ABETA, ABETA s FDG a FDG, PTAU s DX. Algoritmy však nedokázali určiť smery niektorých vzťahov. Tiež sme pozorovali, že všetky tri algoritmy hlásili okraje od biomarkerov k demografickým premenným, čo sú určite chyby (napr. ABETA spôsobuje APOE42 v grafe FCI). Je dôležité poznamenať, že niektoré dobre zavedené vzťahy, ako je vek a amyloid, ako aj vzdelanie a diagnóza, neboli objavené v žiadnom z grafov, ktoré nemali základné znalosti.
Experiment 2: Doplnenie triviálnych základných znalostí. Obrázok 4 predstavuje kauzálne štruktúry objavené tromi algoritmami zahŕňajúcimi triviálne základné znalosti: demografické premenné nemôžu byť spôsobené inými demografickými premennými ani biomarkermi (napr. vek účastníka nie je ovplyvnený vzdelaním alebo úrovňou ABETA). Štruktúra na obr. 4 je analogická s obr. 3.
Zatiaľ čo všetky metódy robili niekoľko chýb, došlo k významným zlepšeniam, keď sa pridali triviálne základné informácie. Niektoré z nesprávnych príčin zistených SEM sú v skutočnosti nepriame príčinné vzťahy v „zlatom štandarde“. Napríklad efekt z APOE42 na DX je nepriamy efekt, ktorý preteká cez ABETA v grafe „zlatého štandardu“. Všetky tri algoritmy objavili hranu ABETA →DX. Hoci to nie je priamy kauzálny účinok v našom grafe „zlatého štandardu“, ABETA je bežnou príčinou zníženia FDG, ako aj zvýšenia PTAU a FDG aj PTAU vedú k DX. Preto sa dal predpokladať účinok ABETA a DX. FCI aj FGES hlásili falošne nasmerovanú hranu medzi PTAU a DX. Uvidíme, že táto chyba bude opravená pomocou pozdĺžnych údajov. Algoritmus FCI tiež hlásil nemerané zmätky medzi PTAU a DX s FDG, čo sú zaujímavé hypotézy, ktoré si vyžadujú ďalšie štúdie. Spomedzi troch algoritmov dosiahol SEM najnižší výkon (presnosť 0.31, spätná väzba 0.39), zatiaľ čo FCI a FGES dosiahli vyšší a podstatne vyšší výkon (FCI: 0.42 presnosť a 0.55 vyvolanie; FGES {{10}}.71 presnosť a 0,68 vyvolanie).
Experiment 3: Pridanie longitudinálnych údajov a triviálnych základných znalostí. Obrázok 5 predstavuje najčastejšie hrany objavené týmito tromi algoritmami a ich výkonnostné metriky. Rozloženie grafov sa líši od predchádzajúcich obrázkov, pretože sú postavené na pozdĺžnom súbore údajov. Všetky uzly spojené s biomarkermi alebo diagnózou sa preto objavujú dvakrát: raz so svojou základnou hodnotou (označenou príponou '0.0') a raz po 24 mesiacoch (označenou '0. prípona 24'). Väčšina štatistík sa v porovnaní s predchádzajúcimi výsledkami ďalej zlepšila a FGES obnovil graf iba s jednou nesprávnou hranou.
Výkon algoritmu SEM zaostával za ďalšími dvoma vyhradenými algoritmami kauzálneho zisťovania. V niektorých bootstrap behoch SEM vynechal priame účinky medzi pozdĺžnymi meraniami toho istého biomarkera (napr. odhadovaná pravdepodobnosť, že SEM objaví okraj ABETA.{{0}} →ABETA.24 je 0,47, kde FCI a FGES vždy zahŕňajú túto hranu).
Algoritmus FCI ďalej identifikoval, že PTAU pri počiatočnej návšteve má vplyv na diagnózu (AD) po 24 mesiacoch. Inými slovami, PTAU môže mať oneskorený účinok na diagnózu AD, čo je vysoko pravdepodobná hypotéza. Tiež sme pozorovali, že VEK a VZDELANIE vedú k rozdielnej FDG a diagnóze pri prvej návšteve, ale nie priamo k hodnoteniu po 24 mesiacoch (po úprave hodnotenia na základnej návšteve).
Algoritmus FGES začlenil pozdĺžne údaje a úspešne objavil hranu FDG na DX. Tiež odstránil nesprávne hrany z DX na PTAU. Okrem toho, s pozdĺžnymi údajmi, predtým neorientované hrany identifikované FGES boli nasmerované bez toho, aby to ohrozilo celkovú presnosť a vyvolanie.
S eM-recovery study.Tabuľka 2 ukazuje štatistiku, keď sme testovali schopnosť SEM obnoviť odstránené hrany z grafu „zlatého štandardu“. V každom chode sme odstránili jednu hranu alebo pár hrán. „Miera úplnej obnovy“ predstavuje percento cyklov, v ktorých sa SEM podarilo úplne obnoviť vymazané okraje. Stĺpce "presnosť" a "vyvolanie" sú definované rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcich experimentoch. Ako vidíme z tabuľky 2, keď sme odstránili iba jeden okraj, miera obnovenia je veľmi nízka (12,5 percenta). Keď sme z grafu „zlatého štandardu“ odstránili dve hrany, SEM nebol schopný obnoviť skutočný graf.
Diskusia
V tejto štúdii sme porovnali tri rôzne metodológie na opätovné vytvorenie známej kauzálnej štruktúry založenej na pozorovaní pomocou troch rôznych stupňov „znalostí“. Použili smeAlzheimerova chorobaúdaje z ADNI, čo je dobre charakterizovaný otvorene prístupný súbor údajov. Keďže vzťahy medzi biomarkermi a diagnózou vAlzheimerova chorobasú dobre pochopené, začali sme kauzálnou štruktúrou „zlatého štandardu“ založenou na existujúcej literatúre. Desať, použili sme tri algoritmy na objavenie tejto kauzálnej štruktúry z údajov. Táto práca poukazuje na bežné chyby spôsobené rôznymi algoritmami a ponúka nám nápady a návrhy, ako sa týmto chybám vyhnúť. Nakoniec bol poskytnutý podrobný návod, ako možno použiť algoritmus kauzálneho zisťovania na objavenie vysoko kvalitných kauzálnych vzťahov.
Každý z troch algoritmov použitých v tejto práci predstavuje triedu algoritmov so svojimi špecifickými vlastnosťami. Dva z algoritmov, FCI a FGES, sú vyhradené algoritmy kauzálneho zisťovania, zatiaľ čo tretí, SEM, je primárne navrhnutý ako potvrdzovací nástroj. Vyhradené algoritmy kauzálneho zisťovania prekonali SEM vo všetkých troch stupňoch znalostí. To nie je prekvapujúce, pretože SEM nie je špeciálne navrhnutý na objavovanie kauzálnej štruktúry; štatistiky hlásené SEM len naznačujú možné úpravy a priori užívateľom definovanej kauzálnej štruktúry. Čo je prekvapujúce, je rozsah, v akom FGES prekonal SEM, pretože FGES aj SEM optimalizujú rovnaké kritérium, ktorým je BIC. Kľúčový rozdiel medzi FGES a SEM je miera základného vyhľadávacieho priestoru: FGES zvažuje širšiu škálu grafov, všetky grafy, ktoré majú rovnakú štruktúru závislosti (rovnaký súbor podmienených nezávislých vzťahov medzi premennými). Z experimentu obnovy SEM sme tiež zistili, že návrhy SEM na pridávanie hrán nie sú vo všeobecnosti spoľahlivé. Tieto okraje môžu maximalizovať BIC v obmedzenom priestore vyhľadávania SEM, ale nie sú to celkovo optimálne okraje: FGES s väčším priestorom na vyhľadávanie dokázalo (takmer dokonale) obnoviť graf „zlatého štandardu“.
Keďže FCI a FGES majú podobné vyhľadávacie priestory, hlavné rozdiely medzi nimi spočívajú v ich vyhľadávacom algoritme. Výkonnosť algoritmu FGES založeného na skóre bola vyššia a stabilnejšia ako algoritmus FCI založený na obmedzeniach v našej štúdii. Rozhodovanie FCI bolo ovplyvnené nesprávnymi testami nezávislosti spôsobenými výberovým skreslením alebo dátovými artefaktmi. Tieto chyby sa šírili do iných častí grafu generovaním nesprávnych štruktúr „V“ alebo „Y“ a nakoniec spôsobili poškodenie veľkých častí grafu. Na rozdiel od toho algoritmy založené na skóre berú do úvahy pravdepodobnosť globálnej štruktúry pri prijímaní miestnych rozhodnutí; takže tieto chyby zostanú lokalizované. To vysvetľuje, prečo je objavená štruktúra FGES pred alebo po pridaní poznatkov o drobnostiach konzistentnejšia. FCI má výhodu v tom, že dokáže uvoľniť typický predpoklad, že neexistujú žiadne nemerané rušivé faktory. Toto uvoľnenie môže byť užitočné, keď je dôležité buď identifikovať nemerané mätúce faktory alebo financovať neopodstatnené kauzálne vzťahy. V našej štúdii FCI zistila, že vzťah medzi ABETA a FDG nie je skreslený a že medzi FDG, DX môžu existovať nemerané spletence (obr. 4-FCI)
Ďalej sme skúmali chyby, ktorých sa FCI a FGES dopustili. Tieto chyby sme zoskupili do troch kategórií a ich príčiny a riešenia sme opísali v tabuľke 3.
1. Prvý druh chyby nastáva, keď artefakty v údajoch vyvolávajú nesprávne hrany. Napríklad FCI uvádza rozdiel medzi EDU a SEX (obr. 3-FCI), pretože v našej vzorke je priemerná úroveň vzdelania mužských účastníkov vyššia. Vyhnúť sa takýmto nesprávnym okrajom je dôležité, pretože môžu potenciálne vytvárať nesprávne štruktúry „V“ alebo „Y“, ktoré ohrozujú zostávajúce kroky kauzálneho zisťovania. Pridaním triviálnych znalostí o pozadí je možné vyriešiť tento problém tak, že algoritmy nebudú považovať asociáciu za príčinnú súvislosť.
2. Ak nie sú k dispozícii všeobecne uznávané základné znalosti, kompenzácia dátových artefaktov je ťažšia a môže mať vzdialené vedľajšie účinky. Napríklad štruktúra APOE42-PTAU-FDG bola odvodená ako štruktúra „V“ (APOE42 →PTAU ←FDG) v niektorých spúšťaniach. Táto chyba bola výsledkom jedinej nesprávne odvodenej nezávislosti medzi APOE42 a FDG zo vzorových údajov. Táto chyba sa šírila cez tri asociácie medzi (1) APOE42 a PTAU, (2) PTAU a FDG a (3) APOE42 a FDG podmienené PTAU, čo viedlo k štruktúre „V“ medzi týmito tromi. Tomuto okraju nemôžeme zabrániť pomocou znalosti pozadia, pokiaľ vopred nepoznáme vzťahy podmienenej nezávislosti medzi APOE42 a FDG. Použitie longitudinálnych údajov pomohlo napraviť tieto chyby; ako môžeme vidieť na obr. 5-FCI, subštruktúra bola opravená, keď sa použili pozdĺžne údaje.
3. Zatiaľ čo longitudinálne údaje poskytujú riešenie mnohých problémov, požiadavka opakovaných pozorovaní môže obmedziť veľkosť vzorky a spôsobiť určité chyby. Napríklad FCI objavil možný oneskorený vzťah medzi PTAU v čase 0 a DX v 24. mesiaci (obr. 5-FCI), avšak rovnaký vzťah nie je pozorovaný vo výsledkoch z FGES (obr. 5-FGES) – možno kvôli malej veľkosti vzorky.
V longitudinálnej štúdii nie je zaručené, že miestne štruktúry v rôznych časových bodoch budú rovnaké. Napríklad v grafe, ktorý objavil FGES, ABETA.{{0}} spôsobuje PTAU.0, ale ABETA.24 nespôsobuje PTAU.24. Dôvodom je, že ABETA.0 je spoločným rodičom ABETA.24 a PTAU.0. PTAU.24 je podmienene nezávislá od ABETA.24 zadaná buď ABETA.{{10}} alebo PTAU.0. Tento vzťah podmienenej nezávislosti znamená, že v prítomnosti ABETA.0 alebo PTAU.0 nie je ABETA.24 potrebný na vysvetlenie variácie v PTAU.24.
Aj keď sa konečný graf získaný z pozorovacích údajov tesne zhodoval s grafom „zlatého štandardu“, naše závery stále závisia od správnosti „zlatého štandardu“. Vo všeobecnosti máme veľkú dôveru v graf „zlatého štandardu“, pretože biologický mechanizmus za kaskádou biomarkerov AD je dobre pochopený a FGES sa podarilo objaviť „zlatý štandard“ takmer dokonale. Je však vysoko možné, že FDG a PTAU vysvetľujú len časť účinku ABETA na diagnózu AD; môže existovať priama príčinná súvislosť z ABETA na DX. Hoci odporúčame dlhodobé údaje, pozdĺžny zber údajov je často nákladný, čo zvyčajne vedie k menšej veľkosti vzorky. Malá veľkosť vzorky znižuje štatistickú silu v algoritme kauzálneho zisťovania, čo je kompromis. Pokúsili sme sa znížiť veľkosť vzorky o 50 percent a 75 percent a vykonali sme rovnakú analýzu. Keď sme zmenšili veľkosť vzorky o 50 percent, celkový počet objavených hrán v 100 iteráciách bootstrapu sa znížil. Avšak hrany, ktoré boli konzistentne objavené na celej vzorke, boli konzistentne objavené aj na redukovanej vzorke. Dosiahli sme podobnú presnosť a odvolanie. Keď sme ďalej zmenšili veľkosť vzorky (celkovo o 75 percent), celkový počet hrán sa ďalej zmenšil. Zatiaľ čo najčastejšie objavované hrany boli naďalej objavované, počet „šumových hrán“, hrán, ktoré boli objavené len v niekoľkých bootstrap iteráciách, sa zvýšil.
Záverom možno povedať, že vyhradené algoritmy kauzálneho objavovania prekonali SEM pri objavovaní kauzálnej štruktúry. Pri analýze údajov v reálnom svete mala kvalita údajov vplyv na správnosť objavenej štruktúry. Začlenenie predchádzajúcich znalostí a použitie longitudinálnych údajov môže zlepšiť objavený výsledok tým, že zabráni algoritmom, aby urobili niektoré potenciálne chyby.
1. Prvý druh chyby nastane, keď artefakty v údajoch spôsobia nesprávne hrany. Napríklad FCI uvádza rozdiel medzi EDU a SEX (obr. 3-FCI), pretože v našej vzorke je priemerná úroveň vzdelania mužských účastníkov vyššia. Vyhnúť sa takýmto nesprávnym okrajom je dôležité, pretože môžu potenciálne vytvárať nesprávne štruktúry „V“ alebo „Y“, ktoré ohrozujú zostávajúce kroky kauzálneho zisťovania. Pridaním triviálnych znalostí o pozadí je možné vyriešiť tento problém tak, že algoritmy nebudú považovať asociáciu za príčinnú súvislosť.
2. Ak nie sú k dispozícii všeobecne uznávané základné znalosti, kompenzácia dátových artefaktov je ťažšia a môže mať vzdialené vedľajšie účinky. Napríklad štruktúra APOE42-PTAU-FDG bola odvodená ako štruktúra „V“ (APOE42 →PTAU ←FDG) v niektorých spúšťaniach. Táto chyba bola výsledkom jedinej nesprávne odvodenej nezávislosti medzi APOE42 a FDG zo vzorových údajov. Táto chyba sa šírila cez tri asociácie medzi (1) APOE42 a PTAU, (2) PTAU a FDG a (3) APOE42 a FDG podmienené PTAU, čo viedlo k štruktúre „V“ medzi týmito tromi. Tomuto okraju nemôžeme zabrániť pomocou znalosti pozadia, pokiaľ vopred nepoznáme vzťahy podmienenej nezávislosti medzi APOE42 a FDG. Použitie longitudinálnych údajov pomohlo napraviť tieto chyby; ako môžeme vidieť na obr. 5-FCI, subštruktúra bola opravená, keď sa použili pozdĺžne údaje.
3. Zatiaľ čo longitudinálne údaje poskytujú riešenie mnohých problémov, požiadavka opakovaných pozorovaní môže obmedziť veľkosť vzorky a spôsobiť určité chyby. Napríklad FCI objavil možný oneskorený vzťah medzi PTAU v čase 0 a DX v 24. mesiaci (obr. 5-FCI), avšak rovnaký vzťah nie je pozorovaný vo výsledkoch z FGES (obr. 5-FGES) – možno kvôli malej veľkosti vzorky.
V longitudinálnej štúdii nie je zaručené, že miestne štruktúry v rôznych časových bodoch budú rovnaké. Napríklad v grafe, ktorý objavil FGES, ABETA.{{0}} spôsobuje PTAU.0, ale ABETA.24 nespôsobuje PTAU.24. Dôvodom je, že ABETA.0 je spoločným rodičom ABETA.24 a PTAU.0. PTAU.24 je podmienene nezávislá od ABETA.24 zadaná buď ABETA.{{10}} alebo PTAU.0. Tento vzťah podmienenej nezávislosti znamená, že v prítomnosti ABETA.0 alebo PTAU.0 nie je ABETA.24 potrebný na vysvetlenie variácie v PTAU.24.
Aj keď sa konečný graf získaný z pozorovacích údajov tesne zhodoval s grafom „zlatého štandardu“, naše závery stále závisia od správnosti „zlatého štandardu“. Vo všeobecnosti máme veľkú dôveru v graf „zlatého štandardu“, pretože biologický mechanizmus za kaskádou biomarkerov AD je dobre pochopený a FGES sa podarilo objaviť „zlatý štandard“ takmer dokonale. Je však vysoko možné, že FDG a PTAU vysvetľujú len časť účinku ABETA na diagnózu AD; môže existovať priama príčinná súvislosť z ABETA na DX. Hoci odporúčame dlhodobé údaje, pozdĺžny zber údajov je často nákladný, čo zvyčajne vedie k menšej veľkosti vzorky. Malá veľkosť vzorky znižuje štatistickú silu v algoritme kauzálneho zisťovania, čo je kompromis. Pokúsili sme sa znížiť veľkosť vzorky o 50 percent a 75 percent a vykonali sme rovnakú analýzu. Keď sme zmenšili veľkosť vzorky o 50 percent, celkový počet objavených hrán v 100 iteráciách bootstrapu sa znížil. Avšak hrany, ktoré boli konzistentne objavené na celej vzorke, boli konzistentne objavené aj na redukovanej vzorke. Dosiahli sme podobnú presnosť a odvolanie. Keď sme ďalej zmenšili veľkosť vzorky (celkovo o 75 percent), celkový počet hrán sa ďalej zmenšil. Zatiaľ čo najčastejšie objavované hrany boli naďalej objavované, počet „šumových hrán“, hrán, ktoré boli objavené len v niekoľkých bootstrap iteráciách, sa zvýšil.
Záverom možno povedať, že vyhradené algoritmy kauzálneho objavovania prekonali SEM pri objavovaní kauzálnej štruktúry. Pri analýze údajov v reálnom svete mala kvalita údajov vplyv na správnosť objavenej štruktúry. Začlenenie predchádzajúcich znalostí a použitie longitudinálnych údajov môže zlepšiť objavený výsledok tým, že zabráni algoritmom, aby urobili niektoré potenciálne chyby.
Referencie
1. Beam, AL & Kohane, IS Big Data a strojové učenie v zdravotníctveVeľké údaje a strojové učenie v zdravotníctveVeľké údaje a strojové učenie v zdravotníctve. JAMA 319, 1317–1318, https://doi.org/10.1001/jama.2017.18391 (2018).
2. Murdoch, TB & Detsky, AS Te Nevyhnutná aplikácia veľkých dát do zdravotníctva Nevyhnutná aplikácia veľkých dát do zdravotnej starostlivosti. JAMA 309, 1351–1352.
3. Trister, AD, Buist, DSM & Lee, CI Zvráti strojové učenie rovnováhu pri skríningu rakoviny prsníka? Zvráti strojové učenie rovnováhu pri skríningu rakoviny prsníka? Zvráti strojové učenie rovnováhu pri skríningu rakoviny prsníka? JAMA Onkológia 3, 1463–1464.
4. Rogers, MB Tere nie je zajtra zajtra. ALZFORUM.
5. Arvanitakis, Z. a kol. Diabetes súvisí s mozgovým infarktom, ale nie s patológiou AD u starších ľudí. Neurológia 67, 1960–1965.
6. Vemuri, P. a kol. Vek, vaskulárne zdravie a biomarkery Alzheimerovej choroby u staršej vzorky. Ann. Neurol. 82, 706-718.
7. Jack, CR Jr. a kol. Sledovanie patofyziologických procesov pri Alzheimerovej chorobe: aktualizovaný hypotetický model dynamických biomarkerov. Lancet Neurol. 12, 207–216, https://doi.org/10.1016/s1474-4422(12)70291-0 (2013).
8. Pearl, J. Kauzalita: Modely, uvažovanie a vyvodzovanie. Vol. 64 (Cambridge University Press, 2000).
9. Spirtes, P., Meek, C. & Richardson, TS Kauzálna inferencia v prítomnosti latentných premenných a selekčnej zaujatosti. CoRR abs/1302.4983 (2013).
10. Ramsey, JD Zvyšovanie hladkej ekvivalencie Hľadanie spojitých premenných. CoRR abs/1507.07749 (2015).
11. Chickering, DM Optimal Structure Identification with Greedy Search. Journal of Machine Learning Research 3, 507–554 (2002).
12. Mani, S., Spirtes, P. & Cooper, GF Teoretická štúdia štruktúr Y pre kauzálny objav. CoRR abs/1206.6853 (2012).
13. Spirtes, P., Clark, G. & Scheines, R. Príčinnosť, predikcia a hľadanie. (Te MIT Press, 2000).
14. Schwarz, G. Odhadovanie rozmeru modelu. The Annals of Statistics 6, 461–464.
15. Meek, C. Grafické modely: Výber kauzálnych a štatistických modelov, (1997).
16. Kline, RB Princípy a prax modelovania štruktúrnych rovníc, 3. vyd. 265 – 295 (Guilford Press, 2011).
17. Heckerman, D., Meek, C. & Cooper, G. In Innovations in Machine Learning: Theory and Applications (eds. Dawn E. Holmes & Lakhmi C. Jain) 1–28 (Springer Berlin Heidelberg, 2006).
18. Rosseel, Y. lavaan: Balík R pre modelovanie štruktúrnych rovníc. Journal of Statistical Sofware 48, 36, https://doi.org/10.18637/ jss.v048.i02 (2012).
19. Weiner, MW a kol. Impact of the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, 2004 až 2014. Alzheimer's & demencia: Journal of the Alzheimer's Association 11, 865–884.
20. Mishra, S. a kol. Pozdĺžne zobrazovanie mozgu pri predklinickej Alzheimerovej chorobe: vplyv genotypu APOE epsilon4. Mozog 141, 1828–1839.
