Autofágia sprostredkovaná chaperónom pri neurodegeneratívnych ochoreniach a akútnych neurologických inzultoch v centrálnom nervovom systéme 3. časť

6. Akútne neurologické inzulty a CMA

6.1. Traumatické poranenie mozgu

TBI iniciuje kaskádu viacerých patofyziologických procesov, vrátane degradačnej dráhy aberantných proteínov, ako je makroautofágia a UPS [96,97]. Tieto degradačné systémy sa považujú za aktivované v reakcii na rôzne stresové podmienky po TBI. Zníženie toxických aberantných proteínov prostredníctvom autofagického procesu môže poskytnúť aneuroprotektívny účinok po TBI [98,99].

Patofyziologické procesy sú procesy, pri ktorých dochádza k abnormálnym zmenám v orgáne alebo systéme ľudského tela, čo vedie k dysfunkcii. Zvyčajne takéto zmeny vedú k rôznym problémom v tele, ale nemusia nevyhnutne ovplyvniť pamäť.

Pri niektorých patofyziologických procesoch však môže byť pamäť skutočne ovplyvnená. Napríklad Alzheimerova choroba je bežné neurodegeneratívne ochorenie, pri ktorom pacienti postupne strácajú mozgové funkcie a ich pamäť je vážne postihnutá. Choroba totiž spôsobuje sústavnú tvorbu spleti a usadenín nervových vlákien v mozgu, ktoré ničia spojenie medzi neurónmi.

Ďalším problémom súvisiacim s patofyziologickými procesmi je mŕtvica. Mŕtvica je ochorenie spôsobené prasknutím alebo zablokovaním cievy v mozgu. V tomto prípade niektoré mozgové bunky odumierajú v dôsledku nedostatku kyslíka a krvného zásobenia. Podobne ako Alzheimerova choroba, aj táto choroba môže ovplyvniť pamäť.

Mali by sme však zdôrazniť, že väčšina patofyziologických procesov neovplyvňuje pamäť. Udržiavanie dobrého zdravotného stavu je jedným z dôležitých faktorov na zabezpečenie normálnej funkcie mozgu. Či už ide o kontrolu vysokého krvného tlaku a cukrovky, odvykanie od fajčenia alebo zdravú výživu, tieto návyky nám môžu pomôcť udržať si funkčnú vitalitu v neskorších rokoch a chrániť našu pamäť.

Nakoniec by sme mali hovoriť aj o povahe pamäte. Pamäť je veľmi zložitá funkcia, ktorá zahŕňa koordinovanú prácu viacerých oblastí mozgu. Aj keď trpíme určitým patologickým fyziologickým procesom, stále môžeme zlepšiť svoju mozgovú silu aktívnym cvičením mozgu a tréningom pamäte. Tento pozitívny prístup a prax je to, čo by sme mali mať v živote stále na pamäti. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknutím teraz zlepšíte funkciu mozgu

Dôležité je, že predchádzajúca štúdia ukázala, že expresia LAMP2A sa zvýšila v neurónoch a proliferovala mikroglie na potkanom modeli TBI [16]. V tejto štúdii došlo k upregulácii LAMP2A od 3 do 15 dní po TBI.

Ďalšia štúdia využívajúca myšací model TBI tiež preukázala, že expresia LAMP2A bola v poškodenom mozgu zvýšená [100]. Tieto zistenia naznačujú, že dráha CMA môže byť aktivovaná v poškodenom nervovom tkanive po TBI.

Nedávna štúdia preukázala, že peptid anexínu A1 Ac{1}} aktivoval proces CMA na degradáciu IKK a následne znížil expresiu TNF v mikrogliálnych kultúrach [101].

Tieto zistenia naznačujú, že existuje protizápalový mechanizmus spojený s procesom CMA v mikrogliách [101]. Je zaujímavé, že tichý informačný regulátor 1 (Sirt1) aktivoval CMA upreguláciou expresie člena rodiny proteínov tepelného šoku B1 (Dnajb1) DnaJ a následne zoslabil aktiváciu astrocytov a stratu neurónov po inmyse TBI [100].

Celkovo tieto zistenia naznačujú, že aktivácia dráhy CMA po TBI môže mať neuroprotektívny účinok na zmiernenie zápalových reakcií a zníženie poškodenia nervového tkaniva v poranenom mozgu [100].

Skutočná funkcia CMA v TBI však zostáva do značnej miery neznáma. Na objasnenie patofyziologických a neuroprotektívnych mechanizmov CMA po TBI budú teda potrebné ďalšie štúdie.

6.2. Mozgová ischémia

Ischemická mozgová príhoda je jednou z hlavných príčin smrti a morbidity u ľudí. Predchádzajúce štúdie naznačili, že nadmerná aktivácia autofagických dráh má aneuroprotektívny účinok pri ischemickom poranení mozgu [102,103].

Uvádza sa, že Hsc70 a Hsp40 sú synergicky exprimované v neurónoch zraniteľných oblastí v reakcii na subletalischémiu [104]. Kombinácia Hsc70 a Hsp40 potláča tvorbu agregátov a apoptózu v neurónoch [105].

Ďalšia štúdia ukázala, že zvýšená regulácia LAMP-2Aexpresie a akumulácia LAMP-2-pozitívnych lyzozómov boli indukované podischemickými stavmi v neurónových bunkách in vitro [17]. Na zvieracom modeli cerebrálnej ischémie bola expresia LAMP-2 mierne znížená do dvoch dní po ischémii a potom sa hladina významne zvýšila sedem dní po ischémii [17].

Tieto zistenia naznačujú, že CMA sa môže aktivovať za ischemických podmienok v mozgu a môže uľahčiť prežitie neurónov. Blokovanie LAMP-2Expresia pomocou siRNA zvýšila smrť neurónových buniek po mozgovej ischémii. [17].

Okrem toho podávanie kyseliny mykofenolovej, silného aktivátora CMA, zachránilo bunkovú smrť sprostredkovanú hypoxiou v modeli ischémie mozgu. Okrem toho peptid priepustný pre membrány, ktorý sa špecificky viaže na cyklín-dependentnú kinázu 5 (CDK5) s CMA targetingovým motívom (Tat-CDK5-CTM), môže podporovať degradáciu CDK5, čím sa znižuje smrť neurónových buniek [106].

Okrem toho Tat-CDK5-CTM tiež znížila infarktovú oblasť a stratu neurónov a zlepšila neurologické funkcie na myšom modeli mozgového infarktu [106]. Celkovo tieto zistenia naznačujú, že podpora aktivity CMA môže viesť k urýchleniu odstraňovania poškodeného proteínu, čím prispieva k prežitiu neurónov po cerebrálnej ischémii.

6.3. Poranenie miechy

Degradácia dysfunkčných intracelulárnych komponentov prostredníctvom autofagického procesu je kľúčovým krokom pri udržiavaní bunkovej homeostázy v reakcii na rôzne formy stresu, vrátane nedostatku živín, hypoxie, reaktívnych foriem kyslíka, poškodenia DNA a stresu endoplazmatického retikula (ER) [15,99,107,108].

Mnohé predchádzajúce štúdie poskytli experimentálny dôkaz, že autofágia je základnou cytoprotektívnou cestou na zníženie poškodenia sekundárneho nervového tkaniva a funkčného poškodenia po SCI [99, 109 – 111].

Predtým sme uviedli, že expresia proteínu LAMP2A bola významne zvýšená regulácia poškodeného nervového tkaniva po SCI u myší [18]. Expresia LAMP2A bola zvýšená v rôznych nervových bunkách, ako sú neuróny, astrocyty, oligodendrocyty a mikroglie, v poranenej mieche [18]. Tieto výsledky ukázali, že CMA bola aktivovaná v poškodenom nervovom tkanive po SCI.

Je zaujímavé, že naše výsledky tiež ukázali, že počet buniek exprimujúcich LAMP2A sa zvýšil od 24 hodín a dosiahol vrchol po 3 dňoch, pričom trval najmenej 7 dní po poranení. Časový priebeh expresie LAMP2A je podobný ako pri apoptóze po SCI [112–114].

Apoptóza sa považuje za hlavnú príčinu sekundárneho poškodenia po SCI [112,114]. Preto môže byť aktivita CMA regulovaná v reakcii na sekundárne poškodenie neuraltického tkaniva.

Predchádzajúca štúdia ukázala, že históndeacetyláza-6 (HDAC6) má molekulárnu funkciu vyvolávania deacetylácie Hsp90 a zvyšovania interakcie medzi LAMP2A a Hsp90, čím zvyšuje aktivitu CMA [115].

Ďalšia štúdia ukázala, že nedostatok HDAC6 bráni aktivite CMA odolávať oxidačnému stresu in vitro [116]. Okrem toho inhibícia HDAC6 akcelerovala tvorbu reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a neuronalapoptózu v reakcii na hypoxiu-ischémiu [116].

Dôležité je, že v myšom modeli SCI sú expresie HDAC6 aj LAMP2A upregulované [116]. Celkovo môže mať HDAC6 dôležitú úlohu pri regulácii aktivity CMA a možno aj potenciálnym terapeutickým cieľom pre účinnú liečbu SCI.

Na objasnenie patofyziologických a cytoprotektívnych mechanizmov CMA po SCI budú potrebné ďalšie štúdie. Stručne povedané, predchádzajúce štúdie preukázali, že aktivita CMA môže byť zvýšená v poškodenom nervovom tkanive po rôznych typoch akútnych neurologických porúch, ako je mozgový infarkt [17], TBI [16] a SCI [18].

Preto môže dráha CMA hrať dôležitú biologickú úlohu nielen pri neurogeneratívnych ochoreniach, ale aj pri akútnych neurologických poškodeniach CNS.

7. Terapeutický potenciál CMA pre neurodegeneratívne ochorenia

Hlavné neurodegeneratívne ochorenia sú vo všeobecnosti spôsobené akumuláciou aberantných proteínov, ako je opísané vyššie. Aberantné proteíny, ako sú -synukleín a LRRK2 inPD, RCAN1 a Tau proteín pri AD, Htt pri HD a TDP-43 pri ALS a FTLD, sú substrátmi CMA [4,14]. Upregulácia aktivity CMA má teda terapeutický potenciál na liečbu neurodegeneratívnych ochorení spôsobených chybne poskladanými proteínmi [15].

Ako terapeutický prístup môže byť aktivita CMA modulovaná rôznymi molekulárnymi mechanizmami, ako je zmena hladiny LAMP2A v lyzozómoch, zmena hladiny Hsc70 a zmena stavu motívu podobného KFERQ. Mnohé štúdie naznačili, že zvýšenie expresie LAMP2A zvyšuje aktivitu CMA môže byť dôležitým terapeutickým cieľom.

Predchádzajúca štúdia preukázala, že rekombinantný adeno-asociovaný vírus zvyšujúci hladinu LAMP2A chránil dopamínergné neuróny v substantia nigra pred degeneráciou vyvolanou synukleínom [117].

Okrem toho sa tiež uvádza, že rôzne zlúčeniny, ako napríklad geldanamycín [118], 6-aminonikotínamid [119], inhibítor glukózo-6-fosfátdehydrogenázy [119], silymarín [120], chronický kofeín [121 ], mangán [122], trehalóza [123], b-asarón [124] a ďalšie zlúčeniny extrahované z prírodných liečivých rastlín [125] alebo dokonca kombinovaná liečba bortezomibom a suberoylanilid hydroxámovou kyselinou (SAHA) [126] môžu zvýšiť LAMP2A vyrovná a aktivuje dráhu CMA.

Tieto zlúčeniny však nie sú schopné špecificky regulovať dráhu CMA a majú mnoho iných cieľov. Preto je dôležité vyvinúť selektívne modulátory CMA, ktoré možno použiť na zvládnutie ľudských chorôb. Nedávne štúdie odhalili nový molekulárny mechanizmus zahŕňajúci účinok enzýmov deacetylázy a metyltransferázy na aktivitu chaperónov v procese CMA.

Bolo tiež publikované, že históndeacetyláza 10 (HDAC10) deacetyluje Hsc70 a upreguluje dráhu CMA in vitro [127]. Okrem toho, knock-out HDAC10 v bunkách vedie k akumulácii LAMP2A-pozitívnych lyzozómov okolo jadra, čím sa aktivuje CMA na degradáciu dobre známeho substrátu CMA, GAPDH [128]. Tieto zistenia naznačujú terapeutický potenciál pri regulácii chaperónov Hsc pre aktiváciu CMA.

Ďalší terapeutický prístup zahŕňa modifikáciu stavu KFERQ-podobného motívu patologických proteínov, aby boli vhodné na degradáciu prostredníctvom CMA dráhy. Nedávna štúdia ukázala, že označovanie amyloidných oligomérov viacerými KFERQ motívmi podporilo ich vstup do endozómov a lyzozómov, čím chránili ľudské primárne kultivované kortikálne neuróny pred neurotoxicitou [82].

Okrem toho použitie aadaptora obsahujúceho dve kópie polyQ väzbových sekvencií a dva rôzne motívy KFERQ špecificky nasmerované na degradáciu mutantného Htt na CMA, čo zlepšuje symptómy v modeli ochorenia anHD [62]. Umelý peptid obsahujúci dva rozpoznávacie motívy CMA fúzované do dvoch kópií sekvencie polyglutamín-viažuceho peptidu 1 (QPB1) umožňuje degradáciu Htt pomocou CMA, čím sa zlepšuje agregácia Htt a toxicita [62].

Je zaujímavé, že nová protilátka obsahujúca motív podobný KFERQ bola schopná rozpoznať TDP-43 a zacielila ho na lyzozómy na degradáciu CMA [129]. Tieto zistenia naznačujú, že modifikácia stavu KFERQ-like motívu aberantných proteínov môže byť novou terapeutickou stratégiou na liečbu neurodegeneratívnych ochorení. Chemické zlepšenie CMA môže chrániť bunky pred oxidačným stresom a proteotoxicitou.

Signalizácia cez receptor alfa kyseliny retinovej (RAR ) inhibuje aktivitu CMA. Syntetické deriváty kyseliny all-trans-retinovej môžu špecificky neutralizovať tento inhibičný účinok [32]. Nedávno sa tiež uvádza, že človek má molekulárne funkcie na antagonizáciu endogénnych inhibítorov CMA a podporuje interakciu medzi CMA chaperónom Hsp90 a CMA receptorom LAMP2A.

Humanín a jeho analógy môžu posilniť dráhu CMA zvýšením väzby substrátu a translokáciou do lyzozómov a uplatnením cytoprotektívnych účinkov proti bunkovej smrti vyvolanej hypoxiou [130]. Ďalšia štúdia zistila, že metformín, liek bežne predpisovaný na diabetes 2. typu, môže aktivovať dráhu CMA a zabrániť akumulácii amyloidného plaku na zvieracom modeli AD [85].

Na udržanie bunkovej proteostázy za rôznych fyziologických a patologických podmienok sú zapojené rôzne systémy degradácie proteínov. Degradácia proteínov prostredníctvom CMA sa dosahuje prostredníctvom autofágového systému založeného na lyzozómoch, a preto interaguje s makroautofágiou a UPS [4,40,131]. Terapeutický prístup, ktorý aktivuje dráhy CMA, makroautofágie a UPS, by teda mal poskytnúť komplementárne alebo synergické účinky pri obnove homeostázy proteínov [40].

Molekulárny mechanizmus zapojený do súhry medzi týmito rôznymi cestami degradácie proteínov však nebol úplne objasnený. Skúmanie mechanizmov, ktoré sú základom krížovej komunikácie medzi CMA, makroautofágiou a UPS, môže uľahčiť vývoj účinnej terapeutickej stratégie na obnovenie proteostázy pri rôznych neurodegeneratívnych ochoreniach.

8. Terapeutický potenciál CMA pre akútne neurologické inzulty

Po akútnych neurologických poškodeniach CNS, vrátane mozgového infarktu, TBI a SCI, môže byť sekundárne poškodenie vyvolané rôznymi molekulárnymi mechanizmami, ako je oxidačný stres a neurozápal v mozgu a mieche [132, 133]. Takéto sekundárne poškodenie sa podieľa na mnohých patológiách spojených so smrťou nervových buniek a neurodegeneráciou, čo zhoršuje počiatočné poškodenie tkaniva CNS [112, 113, 132].

Sekundárne poškodenie môže byť potenciálnym terapeutickým cieľom pre účinnú liečbu akútnych neurologických porúch CNS. Mnohé predchádzajúce štúdie ukázali, že aktivácia autofagického procesu môže mať neuroprotektívny účinok proti sekundárnemu poškodeniu po akútnom poškodení CNS [99,134]. Je pozoruhodné, že niekoľko štúdií naznačilo, že upregulácia aktivity CMA môže pomôcť znížiť poškodenie sekundárneho nervového tkaniva po akútnych neurologických poškodeniach CNS [6].

Ako je uvedené vyššie, kyselina mykofenolová podávaná na aktiváciu dráhy CMA zachránila bunkovú smrť sprostredkovanú hypoxiou po ischémii mozgu v modeli in vitro [17]. Okrem toho Tat-CDK5-CTM zvyšuje degradáciu CMA CDK5, čím sa znižuje oblasť infarktu a strata neurónov a zlepšujú sa neurologické funkcie na myšom modeli mozgového infarktu [106].

Okrem toho môže HDAC6 regulovať acetyláciu Hsp90, aby sa zvýšila aktivita CMA a prejavil sa neuroprotektívny účinok po SCI u myší [116]. Upregulácia expresie DNAjb1 indukovaná Sirt1 aktivovala CMA a následne znížila stratu neurónov v myšom modeli TBI [100].

Zlepšenie dráhy CMA na odstránenie toxických proteínov preto môže byť novým terapeutickým prístupom na zníženie sekundárneho poškodenia nervového tkaniva po akútnych neurologických poškodeniach. Akútne neurologické poškodenia CNS poškodzujú rôzne typy nervových buniek, ako sú neuróny, oligodendrocyty, astrocyty a mikroglie. Takéto poškodenie týchto nervových buniek spôsobuje zložité patofyziologické procesy, vrátane rozsiahlej straty neurónových buniek, axonalínového poškodenia, demyelinizácie a deštrukcie hematoencefalickej/miechovej bariéry [132,133].

Dôležité je, že aktivita CMA je zvýšená nielen v neurónoch, ale aj v mikrogliách v mieste lézie po TBI a SCI [16,18]. Mikroglie hrajú rôzne dôležité úlohy v neuroprotekcii a neurozápale po akútnom poškodení CNS [135–137].

Ako je opísané vyššie, peptid anexínu A1 zvyšuje aktivitu CMA na degradáciu IKK a následne znižuje expresiu TNF v mikrogliách, čo naznačuje protizápalový mechanizmus spojený s CMA [101]. Okrem toho aktivita CMA dráhy je tiež upregulovaná inastrocytmi a oligodendrocytmi po SCI u myší [18].

Ukázalo sa, že aktivácia CMA znižuje akumuláciu -synukleínu v astrocytoch a oligodendrocytoch in vitro [138,139]. Zníženie agregácie -synukleínu v poškodenej mieche má za následok neuroprotektívne účinky, zmierňuje poškodenie axónov, stratu neurónov a neurozápal po SCI [140 ].

Predchádzajúce štúdie tiež naznačili, že autofagická aktivita prispieva k prežitiu oligodendrocytov a prevencii straty myelínu po SCI [141]. Celkovo možno povedať, že modulácia aktivity CMA v rôznych typoch gliových buniek môže ovplyvniť viaceré patofyziologické procesy po akútnych neurologických inzultoch v CNS.

Je dôležité určiť molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom interakcie medzi CMA a rôznymi patológiami v poškodenom CNS. Mnohé štúdie naznačili, že ukladanie aberantných proteínov, ako je amyloidový a Tau proteín, sa pozoruje v mozgoch pacientov po TBI [142]. . Patologická akumulácia aberantných proteínov po TBI môže byť hlavným rizikovým faktorom niekoľkých progresívnych neurodegeneratívnych ochorení, ako sú AD a PD [142, 143].

Agregácia amyloidu sa urýchľuje v poranených mozgoch a amyloidné plaky môžu byť patologickou príčinou neurodegeneratívnych ochorení v chronickom štádiu TBI [144, 145]. TBI môže údajne tiež indukovať agregáciu Tau proteínov, čo je spoločný znak niekoľkých neurodegeneratívnych porúch [146]. Dôležité je, že zlepšenie dráhy CMA môže znížiť akumuláciu amyloidných a Tau proteínov v mozgu [4,6,85,117,147]. Upregulácia CMA teda môže pomôcť pri odstraňovaní toxických aberantných proteínov spôsobujúcich neskorý nástup neurodegenerácie po TBI.

9. Záverečné poznámky a perspektívy do budúcnosti

V poslednom desaťročí sa objasnili regulačné mechanizmy zapojené do degradačnej dráhy CMA, čím sa rozšírilo naše chápanie dôležitosti incelulárnych funkcií CMA [4,6,8].

Existuje čoraz viac dôkazov, že dysfunkcia CMA je spojená s rôznymi patológiami pri neurodegeneratívnych ochoreniach v CNS [1,4,6,14,15]. Ako substráty CMA boli identifikované dôležité patogénne proteíny, ako napríklad -synukleinín PD [60], proteín Tau pri AD [61], huntingtín (Htt) pri HD [62,63] a TDP-43 pri ALS a FTLD [64,65].

Väčšina predchádzajúcich štúdií súvisiacich s CMA v CNS sa však zamerala skôr na neurodegeneratívne ochorenia než na akútne neurologické inzulty, ako sú TBI a SCI [6,14].

Funkcia CMA pri akútnych neurologických inzultoch v CNS je stále nevyspelou oblasťou výskumu a doteraz boli publikované obmedzené dôkazy. Ako bolo uvedené vyššie, aktivita CMA je pravdepodobne upregulovaná v poškodených nervových tkanivách po akútnom poškodení CNS [16,18,100,116]. Skutočná funkcia aktivácie CMA po akútnom poškodení mozgu a miechy zostáva neznáma. Preto budú potrebné ďalšie štúdie na posúdenie možnej asociácie CMA s akútnymi neurologickými poruchami v CNS.

Uvádza sa, že rôzne zlúčeniny zvyšujú hladiny LAMP2A a aktivujú dráhu CMA [118–124], ako je opísané vyššie. Tieto zlúčeniny však nemôžu selektívne regulovať dráhu CMA.

Preto je dôležité vyvinúť selektívne modulátory CMA, ktoré možno použiť na klinickú liečbu ľudských chorôb [4]. Vývoj farmakologických selektívnych modulátorov CMA bude kľúčovým krokom k implementácii terapeutických stratégií zameraných na zlepšenie bunkovej homeostázy prostredníctvom regulácie CMA v CNS.

Zistilo sa, že niekoľko v súčasnosti dostupných liekov a prírodných produktov schválených FDA podporuje aktivitu CMA [85,121,148,149]. Tieto lieky a produkty, ktoré zlepšujú CMA, by mohli byť preložené do nových klinických aplikácií. Klinické štúdie zahŕňajúce autofágiu ako terapeutický cieľ pre neurodegeneratívne ochorenia sa zamerali na makroautofágiu, nie na CMA [150, 151].

Žiadna klinická štúdia sa zatiaľ nezamerala na CMA na liečbu akýchkoľvek neurodegeneratívnych ochorení. Bude dôležité vyvinúť nové liečivá, ktoré dokážu selektívne modulovať CMA v cieľových orgánoch, aby sa maximalizoval terapeutický účinok a minimalizovala toxicita pri klinickom použití. Modulácia dráhy CMA môže byť sľubnou pre vývoj nových liečebných postupov pre neurodegeneratívne ochorenia, ako aj akútne neurologické inzulty v CNS. Táto oblasť výskumu však zostáva do značnej miery nepreskúmaná.

Je potrebné ďalšie úsilie na objasnenie skutočnej biologickej funkcie CMA v rôznych patofyziologických procesoch v mozgu a mieche. Je tiež dôležité objasniť interakciu medzi CMA a inými systémami degradácie proteínov. Budúci výskum týchto otázok pomôže pri vývoji nových klinických aplikácií CMA na liečbu neurodegeneratívnych ochorení a akútnych neurologických porúch v CNS.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, HK a KH; písanie-príprava návrhu, HK a KH; písanie-recenzovanie a úprava, HK a KH; vizualizácia, HK, KH a TM; supervízia,TA a HO Všetci autori si prečítali a súhlasili s publikovanou verziou rukopisu.

Financovanie: Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Li, W.; Nie, T.; Xu, H.; Yang, J.; Yang, Q.; Mao, Z. Autofágia sprostredkovaná sprievodcom: Pokroky z lavice na posteľ. Neurobiol.Dis. 2019, 122, 41–48. [CrossRef] [PubMed]

2. Amanullah, A.; Upadhyay, A.; Joshi, V.; Mishra, R.; Jana, NR; Mishra, A. Progresívne neurobiologické stratégie proti zlyhaniu proteostázy: Výzvy v neurodegenerácii. Prog. Neurobiol. 2017, 159, 1–38. [CrossRef] [PubMed]

3. Hekmatimoghaddam, S.; Zare-Khormizi, MR; Pourrajab, F. Základné mechanizmy a chemické / biochemické terapeutické prístupy na zlepšenie neurodegeneratívnych chorôb nesprávneho poskladania proteínov. BioFactors 2016, 43, 737–759. [CrossRef]

4. Auzmendi-Iriarte, J.; Matheu, A. Vplyv autofágie sprostredkovanej chaperónom na starnutie mozgu: Neurodegeneratívne choroby a glioblastóm. Predné. Starnutie Neurosci. 2021, 12, 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. Mizushima, N.; Levine, B.; Cuervo, AM; Klionsky, DJ Autophagy bojuje s chorobou prostredníctvom bunkového samotrávenia. Príroda 2008, 451,1069–1075. [CrossRef] [PubMed]

6. Kaushik, S.; Cuervo, AM Dospievanie autofágie sprostredkovanej chaperónom. Nat. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 365–381.[CrossRef] [PubMed]

7. Chiang, H.-L.; Terlecký, SR; Závod, CP; Dice, JF Úloha 70-kilodaltonového proteínu tepelného šoku pri lyzozomálnej degradácii intracelulárnych proteínov. Science 1989, 246, 382–385. [CrossRef] [PubMed]

8. Cuervo, AM; Wong, E. Autofágia sprostredkovaná chaperónom: Úlohy pri chorobách a starnutí. Cell Res. 2013, 24, 92–104. [CrossRef]

9. Kocky, autofágia sprostredkovaná JF Chaperonom. Autofágia 2007, 3, 295–299. [CrossRef] [PubMed]

10. Cuervo, ANAM; Knecht, E.; Terlecký, SR; Dice, JF Aktivácia selektívnej dráhy lyzozomálnej proteolýzy v pečeni potkana predĺženým hladovaním. Am. J. Physiol. Physiol. 1995, 269, C1200-C1208. [CrossRef] [PubMed]

11. Hubbi, ME; Hu, H.; Kshitiz, F.; Ahmed, I.; Levčenko, A.; Semenza, GL autofágia sprostredkovaná chaperónom sa zameriava na hypoxiou indukovateľný faktor-1 (HIF-1) pre lyzozomálnu degradáciu. J. Biol. Chem. 2013, 288, 10703–10714. [CrossRef]

12. Kiffin, R.; Christian, C.; Knecht, E.; Cuervo, AM Aktivácia autofágie sprostredkovanej chaperónom počas oxidačného stresu. Mol.Biol. Cell 2004, 15, 4829-4840. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com