Kapitola 1: Ochrana obličiek pomocou inhibítorov SGLT2: Účinky pri akútnom a chronickom ochorení obličiek

Pre viac info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktné

Účel preskúmania: Tento prehľad ponúka kritické naratívne hodnotenie nových dôkazov, že inhibítory kotransportéra sodíka a glukózy-2 (SGLT2) majú nefroprotektívne účinky u ľudí s diabetom 2. typu.

Najnovšie zistenia Trieda inhibítorov SGLT2 látok znižujúcich hladinu glukózy nedávno preukázala priaznivé účinky na zníženie nástupu a progresie renálnych komplikácií u ľudí s diabetom a bez neho. Randomizované klinické štúdie a pozorovacie štúdie v „reálnom svete“, väčšinou zahŕňajúce pacientov s diabetom 2. typu, zaznamenali, že použitie inhibítora SGLT2 môže spomaliť pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR), znížiť nástup mikroalbuminúrie a spomaliť alebo zvrátiť progresia proteinúrie.

Zhrnutie: Nefroprotektívne účinky inhibítorov SGLT2 sú účinky triedy pozorované pri každom zo schválených látok u ľudí s normálnou alebo poškodenou GFR. Tieto účinky sa pozorujú aj u nediabetických, chudých a normotenzných jedincov, čo naznačuje, že mechanizmy presahujú účinky na zníženie glukózy, hmotnosti a krvného tlaku, ktoré sprevádzajú ich glukosurický účinok u pacientov s cukrovkou. Kľúčovým mechanizmom je tubuloglomerulárna spätná väzba, pri ktorej inhibítory SGLT2 spôsobujú, že cez nefrón prechádza viac sodíka: sodík je snímaný bunkami makuly, ktoré prostredníctvom adenozínu sťahujú aferentné glomerulárne arterioly, čím chránia glomeruly znížením intraglomerulárneho tlaku. Ďalšie účinky inhibítorov SGLT2 zlepšujú tubulárnu oxygenáciu a metabolizmus a znižujúzápal obličieka fibrózy. Inhibítory SGLT2 nezvýšili riziko infekcií močových ciest ani rizikoakútne poškodenie obličiek. Zavedenie inhibítora SGLT2 u pacientov s veľmi nízkou GFR sa však neodporúča kvôli počiatočnému poklesu GFR a je rozumné prerušiť liečbu v prípade akútnej renálnej príhody, hypovolémie alebo hypotenzie.

Kľúčové slová: Sodno-glukózový kotransportér-2(SGLT2)inhibítory.Diabetické ochorenie obličiek.Chronické ochorenie obličiek. albuminúria. Akútne ochorenie obličiek

Kliknutím sem sa dozviete, na čo sa cistanche používa

Úvod

Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra-2 (SGLT2) sú látky znižujúce hladinu glukózy, ktoré eliminujú prebytok glukózy prostredníctvom glukosurického účinku znížením reabsorpcie glukózy z renálneho filtrátu[1,2e]. Od uvedenia prvého inhibítora SGLT2 v roku 2012 sa trieda rozrástla o kanagliflozín, dapagliflozín, empagliflozín a ertugliflozín v Európe a Amerike, pričom ďalší členovia tejto triedy sa etablovali v iných regiónoch (tabuľka 1). Hoci sú inhibítory SGLT2 navrhnuté tak, aby znižovali hyperglykémiu a pomáhali pri kontrole telesnej hmotnosti pri diabete 2. typu, v súčasnosti sa uznávajú ďalšie terapeutické možnosti na riešenie kardio-renálnych komplikácií a komorbidít diabetu 2. typu.

Počiatočné obavy týkajúce sa inhibítorov SGLT2 sa zamerali na možné škodlivé účinky na obličkový systém, najmä zvýšený výskyt genito-močových infekcií, zhoršenie zdravia močového mechúra a zhoršenie akútneho poškodenia obličiek [3]. S obavami sa tiež zaznamenalo, že podávanie inhibítora SGLT2 spôsobilo dočasný pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie a spôsobilo pretrvávajúce zníženie objemu plazmy a krvného tlaku. Pozorovania však počaskardiovaskulárnevýsledné štúdie a štúdie v reálnom svete identifikovali potenciálne výhodné účinky inhibítorov SGLT2 na zníženie rizika nástupu a progresie niekoľkých kardiovaskulárnych ochorení a zachovaniefunkcie obličiek.

Tento naratívny prehľad, ktorý je založený na rozsiahlom prehľade literatúry (rámček 1), ponúka kritické hodnotenie nových dôkazov o nefroprotektívnych vlastnostiach inhibítorov SGLT2. Rámček 1 Stratégia vyhľadávania literatúry a výberové kritériá. MEDLINE, PubMed a Google Scholar hľadali články publikované medzi januárom 2010 a marcom 2021 s použitím výrazov „inhibítor transportéra sodíka a glukózy“, „inhibítor SGLT2 a generické názvy jednotlivých inhibítorov SGLT2 v kombinácii s výrazom „ochorenie obličiek“, „ akútne poškodenie obličiek, „chronické ochorenie obličiek“,funkcie obličiek', 'diabetes a 'diabetes 2. typu. Štúdie boli vybrané, ak boli vykonané na ľudských populáciách a/alebo boli opísané klinicky relevantné mechanizmy, publikované v angličtine a poskytovali presvedčivé informácie. Prípadové správy, úvodníky, usmernenia a predklinické štúdie boli zahrnuté, keď ponúkali informácie alebo interpretácie, ktoré nie sú dostupné v iných zdrojoch.

Inhibícia SGLT2

Vývoj inhibítorov SGLT2 možno vysledovať z pozorovaní v devätnástom storočí, že glukozid florizín spôsobil glukozúriu [4]. Predklinické štúdie v 80-tych rokoch minulého storočia ukázali, že liečba florizínom môže kontrolovať hyperglykémiu u potkanov s čiastočnou pankreatektómiou, ale klinická aplikácia čakala na syntetické analógy, ktoré sa vyhli degradácii črevnej glukozidázy a ponúkli lepšiu účinnosť a selektivitu na inhibíciu SGLT2 namiesto SGLT1 [5,6].

SGLT2 sa nachádza takmer výlučne v luminálnych membránach epitelových buniek vystielajúcich prvý a druhý segment proximálnych tubulov, kde sprostredkúva reabsorpciu väčšiny (zvyčajne väčšej alebo rovnej 90 percent) filtrovanej glukózy (obr. 1). SGLT1 v luminálnych membránach buniek lemujúcich tretí (priamy) segment proximálnych tubulov sprostredkúva reabsorpciu nízkych koncentrácií glukózy zostávajúcej v tubule. SGLT1 je najviac zastúpený v apikálnych membránach enterocytov, kde sprostredkúva príjem glukózy z črevného lúmenu. Aby sa predišlo interferencii s intestinálnou absorpciou glukózy, vo všeobecnosti bola preferovaná vysoká selektivita pre inhibíciu SGLT2 (tabuľka 1). Kanagliflozín však do určitej miery potláča SGLT1 a sotagliflozín je inhibítorom SGLT1/2: obe tieto látky môžu oneskoriť črevnú absorpciu glukózy pred tým, než sa absorbuje alebo degraduje, čo napomáha regulácii prandiálnej glykémie. Množstvá týchto činidiel, ktoré sú absorbované a vystavené obličkám, zatiaľ čo inhibujú SGLT2, sú nedostatočné na to, aby mali akýkoľvek podstatný inhibičný účinok na SGLT1 v proximálnych tubuloch.

Obr. 1 Kľúčové miesta účinku inhibítorov sodno-glukózového kotransportéra (SGLT). SGLT2 (kódovaný génom nosiča rozpustenej látky slcSa2) je exprimovaný takmer úplne v luminálnej membráne epitelových buniek lemujúcich prvý a druhý segment proximálnych tubulov. Je to vysokokapacitný kotransportér pôsobiaci so stechiometriou sodík-glukóza 1:1 na sprostredkovanie reabsorpcie väčšiny prefiltrovanej glukózy. SGLT1 (kódovaný slcSal) je exprimovaný v luminálnej membráne buniek lemujúcich tretí (priamy) segment proximálnych tubulov. Pôsobí so stechiometriou sodíka a glukózy 2:1 a má nižšiu kapacitu, ale vyššiu afinitu ako SGLT2 na získanie nízkych koncentrácií glukózy zostávajúcej v tubule. SGLT1 je exprimovaný široko a vyskytuje sa najhojnejšie v apikálnych membránach enterocytov v tenkom čreve, kde sprostredkúva príjem glukózy z črevného lúmenu. Oba transportéry sú sekundárne aktívne symportory, ktoré závisia od sodíkového gradientu vytvoreného pumpami Na plus -K十-ATPázy v bazolaterálnych membránach, ktoré znižujú intracelulárnu koncentráciu sodíka. Glukóza, ktorá je vychytávaná sodno-glukózovými kotransportérmi do buniek proximálneho tubulu a enterocytov, je eliminovaná cez bazolaterálne membrány a do interstícia prostredníctvom facilitačných transportérov glukózy (napr. GLUT1 a GLUT2)

Hyperglykémia diabetu znamená, že z glomerulov do proximálnych tubulov sa filtrujú väčšie množstvá glukózy ako normálne a zvýšené množstvá sa reabsorbujú, čo súvisí s kompenzačnou upreguláciou expresie SGLT2 a SGLT1 [9]. Napriek tomu je renálny prah pre glukózu často prekročený a glukozúria je posilnená inhibítormi SGLT2, ktoré pôsobia reverzibilnou kompetitívnou inhibíciou bez toho, aby boli samy transportované [2e]. Viažu sa na ko-transportéry na luminálnom povrchu s väčšou afinitou ako glukóza a s dobou zotrvania niekoľko minút. Triviálna (terapeutická) koncentrácia inhibítora SGLT vo filtráte teda môže zabrániť reabsorpcii veľkého (až asi 100 g/deň) množstva prefiltrovanej glukózy. Hoci inhibítory SGLT2 znižujú renálny prah pre glukózu, ich glukosurický účinok je samoobmedzujúci, takže nespôsobujú riziko klinicky významnej hypoglykémie. Je to preto, že keď inhibítor zvyšuje glukozúriu, znižuje sa tým hladina glukózy v krvi, takže sa filtruje menej glukózy a dostatočné množstvo aktívnych (neinhibovaných) transportérov sa potom môže reabsorbovať (takmer celé toto menšie množstvo glukózy, čo zabraňuje poklesu glukózy v krvi pod euglykémiu).

Zníženie hladiny glukózy a zníženie hmotnosti Aktivita inhibítorov SGLT2 je nezávislá od stavu inzulínu, tj nezmenšená inzulínovou rezistenciou alebo absolútnym nedostatkom inzulínu, čo umožňuje zníženie glukózy pri cukrovke 2. a 1. typu. Závislosť od rozsahu hyperglykémie znamená, že účinnosť znižovania glukózy je väčšia u jedincov s vyššími koncentráciami glukózy v krvi a je obzvlášť užitočná pri znižovaní výkyvov glukózy v prandiálnej zóne. Metaanalýzy zníženia HbAlc s inhibítormi SGLT2 pri diabete 2. typu sústavne zaznamenávajú zníženie približne o 0,5 až 1 percento (6-11 mmol/mol) oproti východiskovej hodnote okolo 8 percent (64 mmol/mol). mol)[10-12]. Pretože inhibítory SGLT2 majú odlišný mechanizmus účinku ako iné látky znižujúce hladinu glukózy, môžu sa použiť v kombinácii s inými látkami vrátane inzulínu a môžu často znížiť množstvo inzulínu potrebného pri diabete 2. a 1. typu [13,14]. Inhibítory SGLT2 však nemôžu nahradiť potrebu dostatočného množstva inzulínu na udržanie základných metabolických požiadaviek. Nadmerné zníženie (alebo oneskorenie začiatku) inzulínu je zvyčajne dôvodom atypickej (euglykemickej) diabetickej ketoacidózy (DKA), pri ktorej sa DKA vyskytuje bez hyperglykémie a niekedy odhalí, že diagnóza diabetu 2. typu je 1. typu[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg, ktorá trvá dlhšie ako jeden rok. Pokles hmotnosti sa vo všeobecnosti pripisuje strate kalórií v dôsledku glukozúrie Tabuľka 2 Veľké randomizované kontrolované štúdie kardiovaskulárnych výsledkov (CVOT), v ktorých sa merali renálne príhody počas liečby pacientov s diabetom 2. typu inhibítorom SGLT2. Index telesnej hmotnosti BMI, kardiovaskulárne ochorenie CVD, odhadovaný eGFR rýchlosť glomerulárnej filtrácie, liek znižujúci hladinu glukózy v GLD, MACE veľká nežiaduca kardiovaskulárna príhoda (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda), infarkt myokardu IM, pomer albumínu a kreatinínu v moči UACR. Hodnoty pre MACE, KV smrť, infarkt myokardu, mozgovú príhodu, srdcové zlyhanie, všetky úmrtia a renálny kompozit sú pomery rizika s 95-percentnými intervalmi spoľahlivosti.*Renálne kompozity sa medzi jednotlivými štúdiami líšili: EMPA-REG znižuje tukovú hmotu, hoci k tomu môže prispieť aj znížený objem plazmy [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dní) eGFR z<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Kardiovaskulárne účinky

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dní) eGFR z<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Diabetické ochorenie obličiek

Všetky typy cukrovky sú spojené so zvýšeným rizikom poškodenia funkcie obličiek (označované ako diabetická nefropatia alebo diabetická choroba obličiek (DKD)). Toto sa zvyčajne rozpoznáva progresívnym chronickým ochorením obličiek (CKD) s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²） sa typicky zdvojnásobuje u diabetu 2. typu s CKD a môže prekročiť 3 ml/min/1,73 m² za rok u jedincov s makroalbuminúriou [29]. Pozorovacie štúdie naznačujú, že 20-40 percent ľudí s cukrovkou 2. typu má eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Konvenčné liečby (väčšinou prísna kontrola krvného tlaku ACE inhibítormi alebo ARB a intenzívna kontrola glukózy v krvi) znižujú progresiu DKD, ale nedokázali zastaviť progresiu ochorenia. Objavujúce sa množstvo dôkazov teraz naznačuje, že inhibítory SGLT2 môžu chrániť pred nástupom DKD a spomaliť progresiu ochorenia nezávisle a aditívne k blokáde systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS).

Ochorenie obličiek a použitie inhibítorov SGLT2

Pretože zníženie GFR znižuje množstvo glukózy dodanej do proximálnych tubulov, glukosurická účinnosť (a tým aj antihyperglykemická účinnosť) inhibítorov SGLT2 klesá približne v súlade s poklesom GFR. V dôsledku toho štítky na produktoch pre inhibítory SGLT2 definujú hodnoty GFR pod ktorou sa odporúča nezačať alebo v liečbe nepokračovať [35-38]. S rastúcim vedomím, že inhibítory SGLT2 neohrozujú renálnu bezpečnosť a ponúkajú kardio-renálne výhody, sa indikácie a povolené rozsahy eGFR rozšírili (tabuľka 3) a líšia sa medzi krajinami.

Renálne koncové body

Uznanie, že inhibítory SGLT2 by mohli zmeniť priebeh diabetického ochorenia obličiek, bolo spočiatku zahmlené krátkodobými pozorovaniami zameranými na počiatočný pokles eGFR. Tento pokles je zvyčajne približne 5 ml/min/1,73 m², pričom najnižšiu hodnotu dosiahne v priebehu 1-2 týždňov a počas nasledujúcich 3-9 mesiacov sa pomaly vracia k hodnotám pred úpravou (obr. 2). Dôkazy z dlhodobých štúdií s diabetom 2. typu, najmä štúdie kardiovaskulárnych výsledkov po uvedení lieku na trh (CVOTs) opísané nižšie, však ukázali, že eGFR následne klesala pomalšie pri použití inhibítora SGLT2 ako u pacientov liečených placebom. pacientov a že albuminúria bola menej závažná.

Vopred špecifikované sekundárne cieľové ukazovatele v CVOT hodnotili rôzne individuálne a zložené merania funkcie obličiek, ktoré zahŕňali progresiu albuminúrie (indikovaná UACR), zdvojnásobenie sérového kreatinínu, zníženie eGFR<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) sa pri použití empagliflozínu znížilo o 38 percent a došlo aj k významnému zníženiu počtu pacientov so zdvojnásobením sérového kreatinínu, poklesom eGFR na menej alebo rovných 45 ml/min/1,73 m², a začatím renálnej substitučnej liečby.

Štúdia DECLARE-TIMI 58 zistila, že použitie dapagliflozínu bolo spojené so 47-percentným znížením renálneho kompozitu trvalého poklesu eGFR o 40 % alebo viac<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Kombinovaná analýza štúdií CANVAS a CANVAS-R (program CANVAS) zaznamenala, že použitie kanagliflozínu znížilo o 40 percent renálny kompozit trvalého (22 po sebe nasledujúcich opatrení) zníženia (o viac alebo rovné 40 percent) potreby eGFR. renálna substitučná liečba alebo smrť z renálnych príčin [43]. Progresia albuminúrie (zmena z normálnej na mikro- alebo mikro- na makro-albuminúriu alebo zvýšenie mikroalbuminúrie o 30 percent alebo viac) bola znížená s kanagliflozínom o 27 percent a mnohí pacienti užívajúci kanagliflozín vykázali zníženie o mikro- alebo makro-albuminúria.

V štúdii VERTIS CV sa renálny kompozit, ktorý nezahŕňal meranie eGFR (zdvojnásobenie sérového kreatinínu, začatie renálnej substitučnej liečby alebo smrť z renálnej príčiny), numericky znížil o 19 percent (nie štatisticky významne) o použitie ertugliflozínu [44]. Avšak samostatná analýza obličkového kompozitu zahŕňajúca trvalé zníženie eGFR o 40 percent alebo viac, dialýzu/transplantáciu obličiek alebo úmrtie obličiek zaznamenalo 34 percentné zníženie s ertugliflozínom a o 5 rokov pokles eGFR bola významne nižšia (o 2,6 ml/min/1,73 m²) ako pri placebe. Taktiež o 5 rokov ertugliflozín znížil progresiu z normálnej na mikroalbuminúriu o 21 percent a zvýšil regresiu z makro- na mikro- az makro- alebo mikro- na normoalbuminúriu o 23 percent.

Niekoľko metaanalýz renálnych údajov z vyššie uvedených CVOT a iných štúdií potvrdilo, že inhibítory SGLT2 znížili kombináciu zhoršenia eGFR, ESKD alebo renálnej smrti približne o 33 percent [46-48].

Štúdie u ľudí s poruchou funkcie obličiek V rámci štyroch CVOT opísaných vyššie boli priaznivé účinky inhibítora SGLT2 na rôzne renálne parametre evidentné (vo väčšej či menšej miere) bez ohľadu na pohlavie, etnickú príslušnosť, vek, hmotnosť, trvanie alebo závažnosť cukrovka; prítomnosť alebo neprítomnosť kardiovaskulárnych ochorení; a východisková hodnota eGFR alebo východisková albuminúria. V týchto štúdiách však malo len málo pacientov pokročilé CKD (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 až<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

V CREDENCE malo eGFR 60 percent pacientov<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (stredná hodnota UACR 927 mg/g). Renálny kompozit (zdvojnásobenie sérového kreatinínu, ESKD, renálna smrť alebo KV smrť) bol o 30 percent nižší pri použitie kanagliflozínu a došlo k významnému zníženiu miery poklesu eGFR u tých, ktorí dostávali kanagliflozín v porovnaní s placebom (-1,85±0,13 oproti -4,59±0,14 ml/min/1,73 m² /rok）. Ak by tieto rozdielne miery poklesu eGFR pokračovali pre takúto populáciu (vek 63 rokov, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), vypočítalo sa, že u pacientov s kanagliflozínom bude progresia do ESKD trvať o viac ako 10 rokov [49] V skutočnosti v CREDENCE bolo o 32 percent menej prípadov ESKD (eGFR of<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">alebo<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">alebo<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dní) eGFR z<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>alebo<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">alebo<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">