Chronický adrenergný stres a tvorba supresorových buniek odvodených od myeloidov: Dôsledky pre imunoterapiu rakoviny u psov

Abstraktné

Nedávne štúdie zdôraznili kľúčovú úlohu, ktorú zohráva sympatický nervový systém (SNS) a adrenergný stres pri sprostredkovaní imunitnej supresie spojenej s chronickým zápalom pri rakovine a iných ochoreniach. Spojenie medzi chronickou aktiváciou SNS, adrenergným stresom a potlačením imunity je čiastočne spojené so schopnosťou katecholamínov stimulovať uvoľňovanie kostnej drene a diferenciáciu myeloidných supresorových buniek (MDSC). Štúdie na modeloch hlodavcov odhalili dôležitú úlohu signalizácie -adrenergných receptorov pri potláčaní imunity proti rakovine u myší vystavených chronickému stresu, vrátane tepelného stresu.

Dôležité je, že terapeutická blokáda beta-adrenergných odpovedí liekmi, ako je propranolol, môže čiastočne zvrátiť tvorbu a diferenciáciu MDSC a čiastočne obnoviť nádorovú imunitu. Klinické štúdie na ľuďoch a psoch s rakovinou preukázali, že blokáda propranololu môže zlepšiť reakcie na radiačnú terapiu, vakcíny proti rakovine a inhibítory imunitných kontrolných bodov. Stresová reakcia SNS sa teda stala dôležitým novým cieľom na zmiernenie potlačenia imunity pri rakovine a iných chronických zápalových stavoch.

Sympatický nervový systém je dôležitou súčasťou tela, ktorá riadi mnoho autonómnych funkcií, ako je srdcová frekvencia, Pukagerovo číslo a dýchanie. S imunitou zároveň úzko súvisí aj sympatický nervový systém. Hoci sú fyziologicky dva oddelené systémy, sú navzájom veľmi závislé.

Keď sa stretneme s núdzovými situáciami, ako je strach, stres a nebezpečenstvo, sympatický nervový systém sa nabudí a uvoľní adrenalín a noradrenalín. Tieto neurotransmitery zrýchľujú srdcový tep a zvyšujú hladinu cukru v krvi v reakcii na potreby tela. V tomto čase bude imunitná funkcia do určitej miery potlačená, aby sa zabezpečilo, že energia a zdroje sympatického nervového systému budú prednostne alokované.

Za normálnych okolností však sympatický nervový systém nie je vždy aktívny. Keď sa dostane do stavu pokoja a zotavenia, uvoľňuje transformujúce rastové faktory a reumatoidné faktory, ktoré stimulujú imunitný systém.

Okrem toho môže sympatický nervový systém pôsobením neurotransmiterov a receptorov regulovať aj počet, typ a funkciu imunitných buniek. Noradrenalín môže napríklad inhibovať imunitnú odpoveď T buniek prostredníctvom interakcie medzi 2-adrenoceptorom a aktínom, zatiaľ čo 2-adrenoceptor môže stimulovať protilátkovú odpoveď a aktivitu prirodzených zabíjačských buniek a posilniť ľudskú imunitu.

Celkovo sympatický nervový systém a imunita spolu úzko súvisia. Mierny stav sympatického vzrušenia môže regulovať imunitnú funkciu a poskytnúť určitú pomoc pri vlastnej ochrane tela. Preto by sme sa mali snažiť vyhýbať nadmernému stresu a úzkosti a udržiavať si pozitívnu náladu pre udržanie zdravého imunitného stavu organizmu. Z tohto hľadiska si musíme zlepšiť imunitu. Cistanche môže výrazne zlepšiť našu imunitu, pretože polysacharidy v Cistanche dokážu regulovať imunitnú odpoveď ľudského imunitného systému, zlepšiť stresovú schopnosť imunitných buniek a posilniť imunitu. Baktericídny účinok na bunky.

Kliknite na doplnok cistanche deserticola

KĽÚČOVÉ SLOVÁ

cytokíny, imunitné bunky, makrofágy, norepinefrín, tepelný stres.

1|ADRENERGICKÝ STRES A IMUNITNÝ TLAK PRI RAKOVINE

Chronické zápalové stavy spojené s rakovinou aktivujú ako sympatický nervový systém (SNS), tak os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA). Predchádzajúce štúdie spájajúce chronický stres s potlačením imunity sa zamerali predovšetkým na uvoľňovanie HPA a kortizolu, pretože zvýšené koncentrácie kortizolu sú vo všeobecnosti supresívne.

V súčasnosti však rastie povedomie o tom, že SNS a adrenergný stres tiež zohrávajú dôležitú úlohu pri potlačovaní imunity súvisiacej so zápalom pri rakovine.1–7 Hlavnými mediátormi potlačenia imunity súvisiaceho so SNS sú katecholamíny, predovšetkým norepinefrín (NOR) a epinefrín, pôsobiace prostredníctvom beta-adrenergných receptorov ( -AR).4,8–11 Tieto receptory sú široko exprimované v normálnych bunkách, vrátane mnohých imunitných buniek. Myeloidné bunky a ich funkcie sú obzvlášť ovplyvnené signalizáciou NOR prostredníctvom -AR a indukciou ich imunosupresívnych stavov po trvalej signalizácii -AR, čím nepriamo potláčajú imunitné reakcie adaptívne na nádor, najmä reakcie T buniek. Preto sa tento prehľad zameria na úlohu SNS a adrenergného stresu pri sprostredkovaní potlačenia imunity pri rakovine a chronickom zápale a na stratégie farmakologického zamerania tejto dráhy.

Iniciácia SNS-adrenergnej stresovej reakcie začína, keď sa amygdala aktivuje vystavením stresorom z chronického zápalu, najmä prozápalovým cytokínom, ako sú TNF- a IL-6.12–14 Amygdala potom prenáša signály do lokusu coeruleus, ktorý následne aktivuje sympatické neuróny v mieche, ktoré v konečnom dôsledku inervujú dreň nadobličiek a v niektorých prípadoch priamo nádorové bunky (obrázok 1). Aktivácia tejto dráhy spúšťa uvoľňovanie katecholamínov (hlavne norepinefrínu (NOR) a adrenalínu) z drene nadobličiek do krvného obehu. Tieto cirkulujúce katecholamíny a tie, ktoré sa tiež uvoľňujú na nervových zakončeniach, sa viažu na dva adrenergné receptory, 1-AR a 2-AR2, ktoré sú primárnymi signálnymi molekulami pre imunosupresívne účinky adrenergnej aktivácie.11,13

2|ADRENERGICKÝ STRES A RAKOVINOVÉ SPOJENIE

Pochopenie súvislosti medzi aktiváciou SNS a adrenergným stresom a rakovinovou imunitou vyplynulo z náhodných pozorovaní uskutočnených v štúdiách rakoviny na hlodavcoch.15–20 Repasky a iní pozorovali, že nádory u myší rástli pomalšie, keď boli myši umiestnené pri preferovaných vyšších teplotách okolia (termoneutrálne; 30 C), a nie pri bežných teplotách v miestnosti, ktoré sú pre človeka pohodlné (napr. 22 °C), ktoré sú pre myši tepelne stresujúce.17,21– 25 Typické podmienky chovu myší teda vystavujú myši chronickému hypotermickému stresu, ktorý následne aktivuje SNS a uvoľňovanie katecholamínov, spúšťajúce potlačenie nádorovej imunity, čo vedie k zrýchlenému rastu nádoru a metastázam.21,25,26 Tieto kľúčové pozorovania teda poskytli prvý experimentálny dôkaz spájajúci stres SNS a potlačenú nádorovú imunitu.

Následné štúdie poskytli ďalšie poznatky o spojení katecholamín-imunitná supresia. Nedávno bolo hlásené, že signalizácia prostredníctvom beta-adrenergných receptorov (konkrétne 2-AR) na myeloidných bunkách vedie k mobilizácii MDSC z kostnej drene a do krvného obehu.4,8 Trvalé vystavenie zvýšeným koncentráciám katecholamínov tiež podporil ďalšiu diferenciáciu MDSC na viac imunosupresívne polymorfonukleárne (PMN)-MDSC a monocytové (M)-MDSC a makrofágy v nádorových tkanivách a sekundárnych lymfoidných orgánoch vrátane sleziny.4,8,27 Genetická ablácia {{10} }AR receptor čiastočne obnovil nádorovú imunitu u myší, čím sa potvrdila kľúčová úloha tohto receptora v imunitnej regulácii. Dôležité je, že farmakologická blokáda 1-AR a 2-AR neselektívnym betablokátorom propranololom tiež obnovila nádorovú imunitu, čo je účinok, ktorý bol rekapitulovaný na viacerých myšacích modeloch.8,27–30

Štúdie tiež identifikovali STAT3 ako kľúčovú signálnu dráhu v myeloidných bunkách aktivovanú signalizáciou -AR v reakcii na stres SNS.4,8,27,28 Aktivácia dráhy STAT3 spúšťa niekoľko downstream efektorových dráh, ktoré vedú k získaniu ďalších imunosupresívnych funguje prostredníctvom MDSC a makrofágov asociovaných s nádorom.31 Tieto upregulované imunosupresívne dráhy zahŕňajú dráhy VEGF, IL-4 a IL-5, CCR4 a FoxP3.8 Liečba propranololom blokuje -AR-sprostredkovanú aktiváciu STAT3 a tým bráni MDSC a makrofágom získať plne imunosupresívny fenotyp.31 Je tiež dôležité poznamenať, že účinky farmakologickej blokády -AR sú reverzibilné, takže expozícia lieku musí byť trvalá, aby sa vytvorili a zachovali plné účinky obnovenia imunitných funkcií v zvieratá s rakovinou.

3|SUPRESOROVÉ BUŇKY ODVODENÉ MYELOIDOM A ICH ÚLOHA V RAKOVINE

Supresorové bunky odvodené od myeloidov pozostávajú predovšetkým z populácií myeloidných buniek, ktoré sa podobajú nezrelým neutrofilom a monocytom, ktoré sa uvoľňujú z kostnej drene v reakcii na chronický zápal, vrátane zápalu spojeného s rakovinou a chronickými infekciami.32–36 Rozšírené populácie MDSC možno zistiť v obeh a sekundárne lymfoidné orgány a nádorové tkanivá u hlodavcov, psov a ľudí s rôznymi druhmi rakoviny (obrázok 2).33–35,37–40 Počty MDSC sú tiež chronicky zvýšené pri chronických infekciách a iných zdrojoch chronického zápalu.33–35, 41,42

Tvorba a uvoľňovanie MDSC z kostnej drene sú čiastočne spúšťané určitými myeloidnými rastovými faktormi, vrátane GM-CSF, G-CSF, IL-3 a IL-6.33,35 Za fyziologických podmienok, MDSC plní dôležitú regulačnú úlohu pri potláčaní nadmerného zápalu a podpore hojenia tkaniva.36,43 Keď sú MDSC mobilizované a prijímané v reakcii na poškodenie tkaniva alebo infekciu, hrajú dôležitú úlohu pri riešení chronického zápalu.33,35,36 V prípade neutíchajúceho zápalu spojeného s rakovinou, akumulácia rastúceho počtu vysoko imunosupresívnych MDSC interferuje s funkciou buniek prezentujúcich antigén, ako sú dendritické bunky, a priamo a nepriamo zhoršuje funkciu T buniek, B buniek a NK buniek.33–35

Supresorové bunky odvodené od myeloidov je ťažké úplne definovať prietokovou cytometriou, pretože na jednoznačnú identifikáciu MDSC nemožno použiť jediný marker. U ľudí sú identifikované dve populácie MDSC, CD11b plus CD14CD66b plus populácia buniek definovaných ako PMN-MDSC a druhá populácia CD11b plus CD14 plus HLA-DRloCD15 buniek definovaných ako M-MDSC.35,37,42 Markery of MDSC všeobecne akceptované u myší zahŕňajú CD11b plus Ly6G plus Ly6Clo pre PMN-MDSC a CD11b plus Ly6GLy6C plus pre MMDSC.34,37 O psom MDSC je známe menej, ale niekoľko správ naznačuje, že imunosupresívne populácie MDSC možno identifikovať ako CD11b plus MHC bunky ktoré možno ďalej podklasifikovať, pričom PMN-MDSC je klasifikovaný ako CADO48A plus CD14- a M-MDSC ako CADO48A-CD14 plus . 38–40

Funkčná imunitná supresia je kľúčovou vlastnosťou používanou na definovanie MDSC. Najrozšírenejší funkčný test využíva spoločnú kultiváciu purifikovaného MDSC s mitogénom aktivovanými T bunkami, kde potlačenie T buniek (proliferácia, uvoľňovanie cytokínov) je primárnym výstupom.44 Tento test meria priamy kontakt medzi bunkami. MDSC, ako aj imunosupresívne účinky ich vylučovaných cytokínov. Tieto testy sú dôležité na funkčnú definíciu MDSC, ale je technicky ťažké ich konzistentne vykonávať a často vyžadujú použitie triedených buniek na presnejšie merania.

Supresorové bunky odvodené od myeloidu využívajú viaceré mechanizmy na potlačenie imunitných reakcií. Jeden mechanizmus zahŕňa uvoľňovanie imunosupresívnych cytokínov, ako sú TGF- a IL-10, ktoré pôsobia tak, že priamo potláčajú funkciu T-buniek.34,35,39,45 Tieto cytokíny tiež podporujú tvorbu a prežitie regulačných T-buniek (Tregs), ktoré sú tiež veľmi imunosupresívne.27,37,46,47 Okrem toho MDSC často nadmerne exprimujú ligand 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1), ktorý silne potláča T bunky a NK bunky exprimujúce príbuzný receptor PD{{15 }}.34,35,37,48 U niektorých druhov, vrátane psov, MDSC nadmerne exprimujú enzým arginázu 1 (ARG-1), čo vedie k deplécii L-arginínu lokálne v tkanivách, čo spúšťa potlačenie T-buniek funkcie a smrti.35,39,48,49 Expresia reaktívnych foriem kyslíka (ROS) prostredníctvom MDSC môže tiež viesť k priamemu zabíjaniu T-buniek.34,35,48 Napokon MDSC tiež inhibuje nádorovú imunitu premenou adenozíntrifosfátu (ATP) na adenozín, sprostredkovaný ektonukleotidázovými enzýmami CD39 a CD73. Na rozdiel od adenozíntrifosfátu, čo je imunologicky aktívna molekula, ktorá stimuluje protinádorovú imunitu, adenozín je imunosupresívna molekula, ktorá potláča protinádorovú imunitu sprostredkovanú T-bunkami. MDSC teda využíva viaceré, neredundantné cesty na potlačenie imunitných reakcií pri rakovine a chronických infekciách.

4|KLINICKÉ APLIKÁCIE Β-BLOKÁDY NA IMUNOTERAPII RAKOVINY

Vzhľadom na presvedčivé dôkazy zo štúdií na hlodavcoch, že adrenergný stres a uvoľňovanie katecholamínov zohrávajú kľúčovú úlohu pri potláčaní nádorovej imunity, existuje viacero príležitostí na terapeutické zameranie tejto dráhy. Štúdie na hlodavcoch preukázali, že neselektívny betablokátor propranolol, široko používaný liek na srdce a kardiovaskulárny systém s dobrým bezpečnostným rozpätím, môže prerušiť dráhu SNS-adrenergného MDSC a zmierniť potlačenie imunity nádoru.4,8,9,50 Pre napríklad v jednej štúdii liečba propranololom zvrátila nábor MDSC do nádorových a lymfoidných tkanív, spomalila rast subkutánnych nádorov a blokovala metastázy nádorov.8 Okrem toho podávanie propranololu spolu s nádorovými vakcínami posilnilo imunitu vakcíny a akumuláciu T buniek v nádore tkanivá.51–54 Podobné účinky na posilnenie imunity boli pozorované, keď sa propranolol podával súbežne s imunoterapiou ICI (imunitný inhibítor kontrolného bodu).4,26–28,55 Dôležité je, že štúdie tiež ukázali, že farmakologická aktivácia dráhy SNS pomocou beta -agonisty, ako je izoproterenol, stimulovali rast nádoru spojený s väčšou mobilizáciou MDSC z kostnej drene a akumuláciou v nádorových tkanivách. Tieto zistenia teda poskytujú ďalší mechanistický dôkaz spájajúci adrenergnú stresovú reakciu a potlačenie imunity proti rakovine.8

Niekoľko veľkých retrospektívnych štúdií poukázalo na potenciálne prínosy užívania betablokátorov na prežitie pri rakovine, aj keď je potrebné poznamenať, že nie všetky štúdie neidentifikovali ochranný účinok.56–58 Okrem toho údaje zo zvieracích modelov a výsledky klinických štúdií z použitia propranolol ako adjuvantná imunoterapia v kombinácii s radiačnou terapiou boli nedávno publikované, čo podnietilo nový záujem o propranolol ako činidlo imunoterapie.59–63 Spoločným biomarkerovým imunitným korelátom v týchto štúdiách bolo zníženie počtu cirkulujúcich MDSC, ako aj zníženie imunosupresívna funkcia. Imunitu zvyšujúca aktivita -blokády bola tiež hlásená pri použití v kombinácii s vakcínami proti nádorom a s ICI. Napríklad v mnohých štúdiách na hlodavcoch sa ukázalo, že zvýšenie teploty okolia na termoneutrálnu teplotu hlodavcov (napr. 30 °C) zvyšuje účinnosť imunoterapie ICI.16–18,20–22,25,26,64 dôkaz, že -adrenergná blokáda môže byť dôležitým nástrojom pri stimulácii nádorovej imunity pri rôznych druhoch rakoviny. Je však tiež dôležité poznamenať, že nie všetky beta-blokátory môžu byť v imunoterapii rakoviny rovnako účinné, pretože selektívnejšie antagonisty (napr. 2-AR antagonisty) nemusia byť také účinné ako zmiešané 1-AR a 2-AR antagonisty, ako je propranolol.

Pre psov s rakovinou sa vyvíjajú nové nástroje a prístupy vrátane cielených imunoterapií a psy sú teraz všeobecne uznávané ako dôležitý spontánny model veľkých zvierat na skúmanie nových prístupov k liečbe rakoviny u ľudí.65–68 Hodnota psov ako imunitného modelu rakoviny čiastočne pramení z ich „vzdelaného“ imunitného systému, vytvoreného predchádzajúcimi vakcínami, infekciami a vekom, podobne ako ľudský imunitný systém. Okrem toho sa biologické správanie nádoru u psov viac podobá ľudským odpovediam na rakovinu, najmä pokiaľ ide o nádorové metastatické procesy.68 Napríklad model rakoviny u psov sa použil na imunoterapeutické štúdie pri rakovine kostí a mozgu.69–74

Hoci väčšina výskumov skúmajúcich MDSC sa naďalej vykonáva na ľuďoch a myšiach, nedávna práca zdôraznila príležitosti na ďalšie štúdie, ktoré sa majú vykonať na psoch. Napríklad koncentrácie MDSC pozitívne korelujú s rakovinou prsníka u psov, čo naznačuje možnú príležitosť použiť hladiny MDSC ako biomarker na identifikáciu pacientov s pokročilými úrovňami ochorenia a metastáz.75 Počet cirkulujúcich MDSC bol tiež zvýšený u psov s melanómom. 39 Správa od Goularta a kol. komplexne opísala populácie MDSC u psov76 vrátane použitia sekvenovania RNA populácií PMN-MDSC a M-MDSC na ďalšie definovanie ich imunologických vlastností.40 Okrem stimulácie metastáz rakoviny boli MDSC tiež podieľa sa na podpore nádorovej angiogenézy a nádorovej imunosupresie pri karcinóme prsníka u psov, čiastočne prostredníctvom signálnych dráh STAT3.75

Niekoľko štúdií skúmalo použitie propranololu ako repasovaného činidla na liečbu rakoviny u psov. Väčšina doterajších štúdií sa zamerala na antiangiogénne vlastnosti propranololu na liečbu agresívnej rakoviny u psov známej ako hemangiosarkóm.62,77 In vitro má propranolol významnú antiangiogénnu aktivitu proti netransformovaným endotelovým bunkám aj bunkám hemangiosarkómu. .62 Čo sa týka použitia propranololu ako imunomodulačného lieku, nedávno sme uviedli, že liečba psov s mozgovými nádormi propranololom (plus losartan) a vakcínou proti nádorom viedla k 20-percentnej objektívnej miere nádorovej odpovede bez ďalšej liečby spolu s 60 percent celkovej miery biologickej odpovede.78 Existuje teda klinický dôkaz, že imunoterapia propranololom môže mať klinické výhody u psov s agresívnymi rakovinami a môže tiež fungovať ako účinný adjuvans vakcíny u psov.

5|ZÁVERY

Naše chápanie toho, ako chronický adrenergný stres formuje nádorovú imunitu, za posledných niekoľko rokov výrazne pokročilo. Boli identifikované kľúčové cesty spájajúce katecholamíny a beta-adrenergnú signalizáciu s mobilizáciou MDSC a diferenciáciou sprostredkovanou STAT{1}}, čo poskytuje nové príležitosti na farmakologickú manipuláciu dráhy SNS pre imunoterapiu rakoviny. Predklinické a klinické údaje zo štúdií na hlodavcoch, psoch a ľuďoch naznačujú, že liečba neselektívnym blokátorom (propranolol) môže vyvolať protinádorovú imunitnú aktivitu, keď sa používa samostatne alebo v kombinácii s radiačnou terapiou, terapiou ICI a očkovaním proti nádorom. Tieto zistenia naznačujú, že adrenergná blokáda môže byť účinnou a ľahko implementovanou stratégiou na zlepšenie liečby rakoviny vo všeobecnosti, a to buď pomocou liekov s novým účelom, alebo liekov špecificky navrhnutých na zacielenie kľúčových krokov v kaskáde adrenergných signálov.

VYHLÁSENIE KONFLIKT ZÁUJMOV

Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.

VYHLÁSENIE O DOSTUPNOSTI ÚDAJOV

Nepoužiteľné.

LITERATÚRA

1.Chen M, Singh AK, Repasky EA. Zdôraznenie potenciálu chronického stresu na minimalizáciu terapeutických reakcií na rádioterapiu prostredníctvom zvýšenej imunosupresie a odolnosti voči žiareniu. Rakoviny (Bazilej). 2020; 12:3853-3870.

2. Bucsek MJ, Giridharan T, MacDonald CR a kol. Prehľad úlohy sympatickej regulácie imunitných odpovedí pri infekčnom ochorení a autoimunite. Int J Hypertermia. 2018; 34:135-143.

3. Manni M, Maestroni GJ. Sympatická nervová modulácia vrodenej a adaptívnej imunitnej odpovede kože na peptidoglykán, ale nie na lipopolysacharid: zapojenie beta-adrenoceptorov a význam pri zápalových ochoreniach. Brain Behav Immun. 2008;22: 80-88.

4. Mohammadpour H, MacDonald CR, McCarthy PL, a kol. signalizácia beta2- adrenergných receptorov reguluje metabolické dráhy kritické pre funkciu supresorových buniek odvodených od myeloidov v rámci TME. Cell Rep. 2021;37:109883.

5. Mohammadpour H, Sarow JL, MacDonald CR, a kol. Aktivácia beta2-adrenergných receptorov na darcovských bunkách zlepšuje akútnu GvHD. JCI Insight. 2020; 5:1-26.

6. Ortega E, Galvez I, Martin-Cordero L. Adrenergná regulácia vrodených/zápalových reakcií sprostredkovaných makrofágmi pri obezite a cvičení pri tomto stave: úloha beta2 adrenergných receptorov. Endocr Metab Imunita Disord Drogové ciele. 2019; 19:1089-1099.

7. Qiao G, Chen M, Mohammadpour H, a kol. Chronický adrenergný stres prispieva k metabolickej dysfunkcii a vyčerpanému fenotypu v T bunkách v mikroprostredí nádoru. Cancer Immunol Res. 2021; 9: 651-664.

8. Mohammadpour H, MacDonald CR, Qiao G, a kol. Signalizácia sprostredkovaná beta2 adrenergným receptorom reguluje imunosupresívny potenciál supresorových buniek odvodených od myeloidov. J Clin Invest. 2019;129: 5537-5552.

9. Mohammadpour H, O'Neil R, Qiu J, et al. Blokáda hostiteľského beta2-adrenergného receptora zvyšuje účinok štep verzus nádor prostredníctvom modulácie APC. J Immunol. 2018; 200:2479-2488.

10. Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G. Môže byť beta-2-adrenergná dráha novým cieľom v boji proti SARS-CoV-2 hyperzápalovému syndrómu? – poučenia z rakovina. Front Immunol. 2020;11:588724.

11. Molinoff PB. Vlastnosti, distribúcia a regulácia podtypov alfa- a beta-adrenergných receptorov. Drogy. 1984;28(doplnok 2):1-15.

12. Kyrou I, Tsigos C. Stresové hormóny: fyziologický stres a regulácia metabolizmu. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9:787-793.

13. Tsigos C, Kyrou I, Kassi E, a kol. Stres: endokrinná fyziológia a patofyziológia. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Endotext. MDText je vydavateľ, online fórum; 2000.

14. Hu P, Lu Y, Pan BX, Zhang WH. Nové poznatky o kľúčovej úlohe amygdaly pri depresii a úzkostnej poruche súvisiacej so zápalom. Int J Mol Sci. 2022; 23:1-20.

15. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM, et al. Stres vyvolaný teplotou bývania poháňa terapeutickú rezistenciu v modeloch myších nádorov prostredníctvom aktivácie beta2-adrenergných receptorov. Nat Commun. 2015;6:6426.

For more information:1950477648nn@gmail.com