Výskum Cistanche: Akútne poškodenie obličiek spojené so semaglutidom

Akútne poškodenie obličiek spojené so semaglutidom

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Kľúčové slová: akútnaobličkyúraz, chronické ochorenie obličiek,semaglutid, oblička

POZADIE

Prípadové správy oakútnaobličkyzranenieu pacientov užívajúcich agonisty receptora glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) exenatid a liraglutid. Hlásime 2 pacientov schronickýobličkychorobakvôli cukrovkeobličkyochorenie, ktoré zaznamenalo rýchle zhoršenieobličkya zvýšená proteinúria po predpísaní agonistu GLP-1 receptora semaglutidu. U 1 pacienta,obličkybiopsia ukázala pokročilú difúznu a nodulárnu glomerulosklerózu sprevádzanú intersticiálnym lymfoplazmacytickým a eozinofilným infiltrátom a dôkazom akútneho tubulárneho poškodenia. V tejto dobe sú dlhodobé výsledky pacientov, ktorí zažívajúakútnaobličkyzraneniespojené s agonistami GLP-1 receptora nie sú známe. Odporúčame opatrnosť pri používaní týchto látok u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formouchronickýobličkychorobaz dôvodu obmedzenéhoobličkyrezerva v prípade nepriaznivého stavuobličkyudalosť. Pretože najnepriaznivejšieobličkyudalosti sa vyskytli u pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce gastrointestinálne symptómy, títo pacienti by mali podstúpiť laboratórne testy a prerušiť liečbu, ak dôjde k akútnemu zhoršeniuobličkyfunkciu.

ÚVOD

V posledných rokoch boli do klinickej medicíny zavedené 2 nové triedy liekov na liečbu diabetes mellitus 2. typu (DM): agonisty receptora glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) . V nedávnej štúdii u pacientov s DM 2. typu achronickýobličkychoroba; odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR], 30-<90 ml/min/1.73="" m="" 2="" and="" urinary="" albumin-creatinine="" ratio="" >="" 300="" mg/g="" creatinine),="" the="" sglt2="" inhibitor="" canagliflozin="" was="" shown="" to="" improve="">obličkya kardiovaskulárne výsledky. 1 U agonistov GLP-1 receptora sa tiež preukázalo, že majú kardioprotektívne účinky a predpokladá sa, že majú aj renoprotektívne účinky, 2 hoci existuje len málo publikovaných údajov o pacientoch schronickýobličkychoroba.

Po uvedení lieku na trh sa objavilo niekoľko správakútnaobličkyzraneniea zhoršovaniechronickýobličkychorobau pacientov užívajúcich agonistu GLP-1 receptora semaglutid. 3 Klinické údaje týchto pacientov neboli zverejnené. Hlásime 2 pacientov schronickýobličkychorobakvôli cukrovkeobličkyochorenie, ktoré zaznamenalo rýchle zhoršenieobličkypo predpísaní agonistu GLP-1 receptora semaglutidu (Ozempic, Novo Nordisk, Inc., Bagsværd, Dánsko).

Cistanchemôže zlepšiťobličkyfunkcie a vyhnúť saakútnaobličkyzranenieachronickýobličkychoroba.

Click to Cistanche používa na ochorenie obličiek

PRÍPADOVÉ SPRÁVY

Prípad 1

Žena vo veku 80 rokov s DM, hypertenziou achronickýobličkychorobabolo vidieť vobličkyklinika na zvýšenie edému nôh. Lieky zahŕňali amlodipín, inzulín, metoprolol a valsartan/hydrochlorotiazid. Päť mesiacov pred prezentáciou jej boli predpísané týždenné injekcie semaglutidu. V tom čase bola jej hladina kreatinínu v sére 1,59 mg/dl (eGFR, 30 ml/min/1,73 m 2 ) a hladina sérového albumínu bola 3,3 g/dl. Pomer proteínov a kreatinínu v moči (UPCR) bol<1 g/g.="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" for="" the="" previous="" 6="" years="" had="" been="" 1.5="" ml/min/="" 1.73="" m="" 2="" per="" year.="" the="" patient="" began="" weekly="" 0.25-mg="" injections="" in="" the="" 4="" months="" before="" presentation.="" after="" increasing="" the="" dose="" to="" 0.5="" mg,="" she="" experienced="" nausea="" and="" vomiting="" the="" day="" after="" the="" injection,="" so="" she="" was="" advised="" to="" stay="" on="" the="" 0.25-mg="" weekly="" dose="" and="" get="" laboratory="" studies="" (complete="" blood="" cell="" count="" and="" serum="" electrolytes,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" glucose,="" amylase,="" and="" lipase).="" the="" patient="" did="" not="" have="" the="" laboratory="" studies="" done.="" a="" month="" before="" presentation,="" an="" increase="" in="" dose="" to="" 0.5="" mg="" was="" again="" attempted="" by="" the="" patient="" but="" resulted="" again="" in="" nausea="" and="" vomiting,="" so="" she="" stopped="" the="" injections="" a="" few="" weeks="">

Naobličkypri návšteve kliniky pacientka uviedla, že okrem opuchu nohy sa cíti dobre. Počas predchádzajúcich 5 mesiacov nemala žiadne ochorenia ani nebola hospitalizovaná a nemala predpísané žiadne nové lieky (okrem semaglutidu) ani úpravu dávky liekov. Nehlásila žiadne užívanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID). Vyšetrenie odhalilo jej krvný tlak 162/82 mm Hg a periférny edém (3 plus). Hladina sérového kreatinínu bola 3,50 mg/dl (eGFR, 11 ml/min/1,73 m2), hladina sérového albumínu bola 2,9 g/dl a UPCR bola 4,9 g/g. Náhly pokles eGFR po predchádzajúcom pomalom poklese eGFR je znázornený na obr. 1. Analýza moču odhalila proteín (3 plus), glukózu (2 plus), 8 bielych krviniek a 1 červenú krvinku na vysokovýkonné pole. Kultivácia moču bola negatívna. Sérologické štúdie na vylúčenie glomerulonefritídy a ľahkých reťazcov bez séra mali normálne výsledky.

Kvôli nedostatku zlepšenia vobličkyfunkcia po ukončení terapie semaglutidom, aobličkybiopsia bola vykonaná 5 týždňov po prezentácii, ktorá odhalila pokročilú difúznu a nodulárnu glomerulosklerózu; 23 z 36 glomerulov bolo globálne sklerotizovaných, pričom zvyšných 13 glomerulov vykazovalo segmentálnu mezangiálnu expanziu. Bol prítomný intersticiálny lymfoplazmacytický a eozinofilný infiltrát a dôkaz akútneho tubulárneho poškodenia. Neboli prítomné žiadne imunitné komplexy ani reštrikcia ľahkého reťazca (obr. 2). Nedošlo k obnoveobličkyfunkcie alebo zníženie proteinúrie od ukončenia liečby semaglutidom.

Prípad 2

Muž vo veku 60 rokov s DM, hypertenziou achronickýobličkychorobabol pôvodne videný pred 8 rokmichronickýobličkychorobazvládanie. Krvný tlak bol dobre kontrolovaný a eGFR bola stabilná

30- až 35-mL/min/1,73 m 2 rozsah, s UPCR 400 až 500 mg/g za posledných 7 rokov. Analýza moču ukázala proteín (2 plus ), ale inak bola nevýrazná. Lieky

zahŕňali lizinopril/hydrochlorotiazid, karvedilol a amlodipín. Uviedol, že neužíval NSAID. V priebehu 4 mesiacov pred prezentáciou mu začala liečba

s týždennými injekciami semaglutidu. Užíval {{0}},25 mg počas 2 týždňov, potom sa dávka zvýšila na 0,5 mg. Užil 1 dávku 0,75 mg, ale potom sa vrátil na 0.{9}} mg

dávka. Pri prezentácii sa zaznamenalo zníženie eGFR na 24 ml/min/1,73 m2 a liečba lizinoprilom/hydrochlorotiazidom bola zastavená. O týždeň neskôr eGFR

bola 22 ml/min/1,73 m 2 sprevádzaná zvýšením UPCR na 1 333 mg/g. Pacient neuvádzal gastrointestinálne symptómy, ale opísal zníženú chuť do jedla a

únava a 15-úbytok hmotnosti. Liečba semaglutidom bola ukončená s vymiznutím symptómov a zvýšením telesnej hmotnosti. K zlepšeniu však nedošloobličkyfunkcie alebo proteinúria.

DISKUSIA

U opísaných pacientov rýchly pokles vobličkyfunkcia bola dočasne spojená s podávaním semaglutidu pri absencii inej príčiny ako napr

dehydratácia, hypotenzia alebo užívanie NSAID alebo iných nefrotoxických liekov. V prípade 1, aobličkybiopsia preukázala cukrovkuobličkychoroba so superponovanými

intersticiálna nefritída a akútne tubulárne poškodenie. Prípad 2 zaznamenal značný úbytok hmotnosti (známy účinok semaglutidu), čo mohlo prispieť k poklesu

vobličkyfunkciu. Podľa Naranjovej stupnice mali 4 obaja pacienti pravdepodobnú nežiaducu reakciu na liek. U oboch pacientov,akútnaobličkyzraneniebola spojená so zvýšením proteinúrie. Ani proteinúria, aniobličkyfunkcie sa zlepšili u oboch pacientov po vysadení lieku.

V štúdiách fázy 3b so semaglutidom boli vyššie mieryakútnaobličkyzraneniehlásené pri semaglutide ako pri komparátoroch (8 udalostí pri semaglutide vs 1 pri dulaglutide a žiadna pri placebe alebo kanagliflozíne). 5-7 Existujú publikované správy o prípadochakútnaobličkyzranenieu pacientov užívajúcich exenatid alebo liraglutid; tých, ktorí podstúpiliobličkypri biopsii sa pozorovalo akútne tubulárne poškodenie aj intersticiálna nefritída. 8 Postihnutí pacienti mali typicky gastrointestinálne symptómy (nauzea, vracanie a príležitostne hnačka). Iba menšina mala základchronickýobličkychoroba. Obaja naši pacienti mali základchronickýobličkychorobaa gastrointestinálne nežiaduce účinky, hoci len v prípade 1 sa vyskytla nevoľnosť a vracanie.

Inhibítory SGLT2 aj agonisty GLP-1 receptora boli odporúčané ako látky druhej línie po metformíne a úprave životného štýlu u pacientov s DM 2. typu, ktorí majú zvýšené kardiovaskulárne riziko. 9 U pacientov schronickýobličky chorobaAgonisty GLP-1 receptora sa odporúčajú pre pacientov, ktorí inhibítory SGLT2 netolerujú, sú kontraindikované alebo eGFR je menej ako adekvátna. 9,10 Existuje však nedostatok dôkazov o renoprotektívnych účinkoch agonistov GLP-1 receptora. V skúške na vyhodnotenie kardiovaskulárnych a iných dlhodobých výsledkov so semaglutidom u pacientov s diabetom 2. typu (SUSTAIN-6), hoci semaglutid mal na zloženúobličkyvrátane mikroalbuminúrie, nebol zaznamenaný žiadny prínos zo zhoršeniaobličkyfunkciu. 11 Nedávna metaanalýza veľkých kardiovaskulárnych výsledkových štúdií s agonistami GLP-1 receptora preukázala zlepšenie kardiovaskulárnych ajobličkyvýsledky, aleobličkyprínosy boli spôsobené najmä znížením vylučovania albumínu močom. Zhoršenie výsledkov funkcie obličiek bolo len mierne a významne sa neznížilo. 2 To je v rozpore s oveľa väčším a veľmi významným 45-percentným znížením progresie ochorenia obličiek v súhrnnej analýze 3 veľkých, široko inkluzívnych štúdií kardiovaskulárnych výsledkov s inhibítormi SGLT2. 12 Nežiaduce účinky na obličky neboli v týchto metaanalýzach diskutované ani s agonistami GLP-1 receptora, ani s inhibítormi SGLT2. 2,12 Avšak v štúdii Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) rizikoakútnaobličkyzranenienebola zvýšená inhibítorom SGLT2 kanagliflozínom.

Jediná klinická štúdia s agonistami GLP-1 receptora špecificky u DM 2. typu schronickýobličkychorobaje Dulaglutid versus inzulín glargín u pacientov s cukrovkou 2. typu a stredne ťažkou až ťažkouChronickýObličkyChoroba(AWARD-7) skúšobná verzia. 13 V tejto multicentrickej otvorenej štúdii pacienti s DM 2. typu a v štádiu 34chronickýobličkychorobaboli náhodne pridelení na liečbu buď dulaglutidom alebo inzulínom glargín. Sekundárne výsledky zahŕňali eGFR a pomer albumínu a kreatinínu v moči. Zmena eGFR oproti východiskovej hodnote bola signifikantne väčšia u pacientov s makroalbuminúriou v skupinách s inzulínom ako v skupine s dulaglutidom. Odsúdenýobličkyudalosti (zvýšenie kreatinínu v sére oproti východiskovej hodnote o 30 percent alebo viac) sa medzi dulaglutidom a inzulínom nelíšili. Tieto udalosti sa považovali za vnútornéobličkypríčina sa vyskytla u 2 percent dulaglutidových skupín a 1 percenta v inzulínovej skupine. Vyššia miera nevoľnosti a hnačky sa pozorovala pri dulaglutide.

Pri absencii informácií z literatúry sme hľadali Evidex (Advera Health).akútnaobličkyzraneniespojené s použitím semaglutidu a iných agonistov GLP-1 receptora. 3 Ako je uvedené v tabuľke 1, semaglutid je spojený s vyšším pomerom pravdepodobnosti podávania správ (ROR) a informačnou zložkou (IC) preakútnaobličkyzranenienež ostatní SLP-1receptoragonisti.

Pretože sa však ROR a IC vypočítavajú zo spontánne hlásených informácií, ktoré neboli vedecky ani inak overené, pokiaľ ide o príčinu a následok

vzťah, nemožno ich použiť na odhad výskytu alebo relatívneho rizika. Z týchto údajov nie je možné robiť ani porovnanie medzi liekmi, dokonca ani v rámci rovnakej triedy. Preto nemôžeme uviesť, či sa semaglutid častejšie spája sakútnaobličkyzraneniev porovnaní s inými agonistami GLP-1 receptora. Existuje však dôvod na obavy, pretože viac ako jedna metrika detekcie signálu naznačuje vyššiu než priemernú mieru hlásenia preakútnaobličkyzranenieso semaglutidom (interval ROR > 1 a IC je pozitívny).

Združenie oakútnaobličkyzranenies agonistami GLP-1 receptora a najmä semaglutidom nie je nevyhnutne kauzálny. Týka sa to však tohoakútnaobličkyzranenieudalosti spojené s GLP-1

agonisty môžu mať vážne nepriaznivé následky, vrátane v niektorých prípadoch potreby hemodialýzy. 15 Dlhodobé výsledky pacientov, ktorí zažiliakútnaobličkyzranenieSpojené s

Agonisty GLP-1 receptora tiež nie sú známe. Odporúčame opatrnosť pri používaní týchto látok u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formouchronickýobličkychorobaz dôvodu obmedzenéhoobličkyrezerva v prípade nepriaznivého stavuobličkyudalosť. Pretože väčšina prípadovakútnaobličkyzraneniesa vyskytli u pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce gastrointestinálne symptómy, títo pacienti majú podstúpiť laboratórne testy a prerušiť liečbu, ak dôjde k akútnemu zhoršeniuobličkyfunkciu.