Porovnávacie riziko akútneho poškodenia obličiek po súbežnom podaní vankomycínu piperacillínom/tazobactamom alebo meropenemom: Systematický prehľad a metaanalýza pozorovacích štúdií

Pre viac informácií. kontaktdavid.wan@wecistanche.com

AbstraktnýCieľom štúdie je porovnávaťnefrotoxicita vankomycínuv kombinácii s piperacillin-tazobactam(V+ PT) alebo meropenem(V+ M) u dospelých pacientov hospitalizovaných na všeobecných oddeleniach alebo jednotkách intenzívnej starostlivosti. Hľadali sme v medline, Google Scholar a Web of Science pozorovacie štúdie hodnotiace výskyt AKI u dospelých pacientov užívajúcich V + PT alebo V + M najmenej 48 hodín na všeobecných oddeleniach alebo jednotkách intenzívnej starostlivosti. Primárnym výsledkom bol AKIevents, zatiaľ čo sekundárnymi výsledkami boli dĺžka pobytu v nemocnici, potreba substitučnej liečby obličiek (RRT) a mortalita. Pomer kurzov (OR) alebo priemerný rozdiel pre dĺžku pobytu v nemocnici so zodpovedajúcim 95% intervalom spoľahlivosti (CI) z modelu náhodných účinkov váženia inverznej odchýlky sa odhadol na riziko AKI, RRT a úmrtnosti. Zo 112 identifikovaných štúdií bolo do tejto metaanalýzy zahrnutých dvanásť pozorovacích štúdií s celkovým počtom 14 511 pacientov. Pravdepodobnosť výskytu AKI bola významne vyššia u pacientov užívajúcich V+ PT v porovnaní s V+ M(OR= 2, 31;95% IS 1, 69- 3, 15). Neboli žiadne rozdiely medzi V + PT a V + M v dĺžke pobytu v nemocnici, RRT alebo výsledkoch úmrtnosti. Lekári by preto mali byť ostražití pri používaní V + PT, najmä u pacientov, ktorí sú vystavení vysokému riziku AKI.

Kľúčové slová: akútne poškodenie obličiek; vankomycín; piperacillin-tazobactam; meropenem; nefrotoxicita

Kliknite sem a dozviete sa viac o Cistanche

1. Úvod

Vankomycín má dobrú aktivitu proti grampozitívnym patogénom a môže sa použiť na viac typov infekcií. Je však známy rizikom, že spôsobíakútne poškodenie obličiek (AKI)vyvolaním akútnej intersticiálnej nefritídy a/alebo akútnej tubulárnej nekrózy [1]. Riziko AKIch indukovaných vankomycínom bolo široko hlásené a pohybuje sa medzi 5 a 7% [1]. Výskyt AKI je spojený so zvýšenými nákladmi súvisiacimi so zdravím, predĺženou dĺžkou hospitalizácie a vyššou úmrtnosťou a chorobnosťou, najmä u hospitalizovaných pacientov [2-7]. Známych je niekoľko rizikových faktorov pre AKI vyvolané vankomycínom, napríklad dávka vankomycínu, trvanie liečby, plazmatická hladina, vek pacienta, komorbidity, súbežné užívanie iných nefrotoxických látok a prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti [8-14].

Kombinácia vankomycínu/piperacillínu-tazobactamu (V+PT) je jedným z najčastejšie používaných antibiotík so širokým pokrytím v nemocniciach [12]. Poskytuje aktivitu proti anaeróbnym baktériám, gramnegatívnym patogénom vrátane Pseudomonas aeruginosa a grampozitívnym patogénom, ako je Staphylococcus aureus (MRSA) rezistentný na meticilín. Niekoľko štúdií však hodnotilo nefrotoxický účinok V+ PT u pacientov liečených v kritických a nekritických zariadeniach starostlivosti a zistilo sa, že je spojený so zvýšeným rizikom vzniku AKI[13- 31]. V dôsledku toho bolo navrhnuté použitie iných antipseudomonálnych beta-laktamových antibiotík, ako je cefepim a meropenem, spolu s vankomycínom ako alternatívou pre V + PT, aby sa zabránilo alebo minimalizovalo riziko AKI.

Niekoľko štúdií skúmalo rozdiel v nefrotoxickom účinku vankomycínu, keď sa kombinuje s PT alebo inými antipseudomonálnymi beta-laktamovými antibiotikami [21,28,30-39]. Okrem toho boli hlásené protichodné výsledky týkajúce sa výskytu AKI s V+ PT v porovnaní s vankomycínom/meropenemom (V + M). Preto sa táto metaanalýza snaží vyhodnotiť nefrotoxický účinok V + PT v porovnaní s V + M.

2. Materiály a metódy 

2.1. Stratégia získavania údajov a vyhľadávania

Systematické vyhľadávanie sa uskutočnilo pomocou MEDLINE, Google Scholar a Web of Science na identifikáciu pozorovacích štúdií hodnotiacich výskyt AKI u dospelých pacientov užívajúcich V + PTor V + od januára 2017 do novembra 2021. Hľadané výrazy zahŕňali piperacillin-tazobactam,Vankomycínu, meropenem, akútne poškodenie obličiek a nefrotoxicita. Okrem toho sa manuálne vyhľadávali bibliografie nedávnych recenzií a metaanalýz, aby sa identifikovali ďalšie štúdie.

2.2. Výber štúdia

Zahrnuli sme pozorovacie štúdie publikované v karentovaných časopisoch a hlásili sme výskyt pacientov s AKIinom, ktorí dostávali V + PT verzus V + M najmenej 48 hodín (tabuľka S1). Štúdie publikované v neanglickom jazyku alebo publikované ako abstrakt boli vylúčené. Dvaja vyšetrovatelia (MAA a MSA) skombinovali citácie generované vyhľadávaním v databázach a odstránili duplikáty a potom nezávisle skontrolovali názov a abstrakty. Hodnotenie plnotextových článkov na zaradenie dokončili dvaja nezávislí vyšetrovatelia (MAA a MSA) a overil ho tretí vyšetrovateľ (MHA).

2.3. Extrakcia údajov, hodnotenie rizika skreslenia a štatistická analýza

Pre každú štúdiu bolo extrahované meno prvého autora, návrh štúdie, veľkosť vzorky, miesto štúdie, rok publikácie, klinické nastavenie (jednotky intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo non-JIS) a použitá definícia AKI. Získali sme tiež údaje o primárnom výsledku záujmu: výskyt AKI, ako aj sekundárne výsledky (dĺžka pobytu (LOS) v nemocnici, substitučná liečba obličiek (RRT) a úmrtnosť) a faktory zahrnuté v upravenej analýze. Hodnotenie rizika zaujatosti sa vykonalo pre každú štúdiu s použitím Newcastle-Ottawovej stupnice (NOS) na posúdenie kvality nenáhodných štúdií v metaanalýze dvoch nezávislých výskumníkov (MAA a MSA)[40]. Pomer kurzov (OR) so zodpovedajúcim intervalom spoľahlivosti 95% (CI z modelu náhodných účinkov váženia inverznej odchýlky bol odhadnutý na riziko AKI, RRT a mortality. Priemerný rozdiel sa odhadol pomocou modelu inverznej odchýlky váženia náhodných účinkov na odhad rozdielu v nemocniciach LOSin medzi používateľmi V + PT a V + M. Heterogenita bola hodnotená pomocou štatistiky I. Vykonali sme tiež analýzu podskupín založenú na klinickom nastavení (JIS, non-JIS alebo oboje). Okrem toho sme vykonali analýzu citlivosti pre štúdie, ktoré zahŕňajú úpravu potenciálnych zmätkov s cieľom odhadnúť upravený pomer kurzov (AOR) pre AKI. Všetky analýzy boli vykonané pomocou softvéru RevMan 5.3 (Nordic Cochrane Centre, Kodaň, Dánsko). Táto metaanalýza bola vypracovaná na základe preferovaného systému podávania správ pre metaanalýzu pozorovacích štúdií (MOOSE)[41].

3. Výsledky

Charakteristika štúdie

Vo vyhľadávaní literatúry bolo pôvodne identifikovaných celkom 112 pozorovacích štúdií, z ktorých dvanásť bolo zahrnutých do tejto metaanalýzy, pričom celkovo bolo 14 511 pacientov [21,28,30-39]. Sto štúdií bolo vylúčených na základe počtu obyvateľov, meraných výsledkov a relevantnosti pre cieľ metaanalýzy (obrázok 1). Veľkosť vzorky zahrnutých štúdií sa pohybovala medzi 76 a 10 236 pacientmi (tabuľka 1). Z zahrnutých štúdií bolo jedenásť retrospektívneho charakteru a jedna perspektívna. Uskutočnili sa štyri štúdie zahŕňajúce kriticky aj nekriticky chorú populáciu pacientov, zatiaľ čo sa uskutočnilo päť štúdií zahŕňajúcich nekriticky chorých pacientov a tri zahŕňali len kriticky chorých pacientov z JIS. Šesť štúdií používaOchorenie obličiekZlepšenie kritérií globálnych výsledkov (KDIGO) pre definíciu AKI [42]; dvaja použili kritériá siete akútnych poranení obličiek (AKIN) [43]; jedna použila kritériá rizika, zranenia, zlyhania, straty funkcie obličiek a ochorenia obličiek v konečnom štádiu (PUŠKA) [44], zatiaľ čo v troch štúdiách sa použili vopred špecifikované kritériá definované ako zvýšenie kreatinínu v sére o 0,5 mg/dl alebo o 50 % nad východiskovou hodnotou. Skóre NOS pre všetky zahrnuté štúdie bolo 7-9 (tabuľka S2).

3.2. Výsledky hlavnej analýzy

3.2.1.AKI

Súhrnná analýza pre štúdie uvádzajúce riziko AKI naznačila, že pravdepodobnosť vzniku AKI bola významne vyššia u pacientov, ktorí dostávali V + PT v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali V + M(OR= 2, 31;95% CI1, 69 - 3, 15, I² = 59%; Obrázok 2). Súhrnná analýza AS tiež ukázala zvýšené šance AKI po použití V + PT verzus V + M (aOR 2,72;95%CI 1,82-4,07, 12 = 55%; Obrázok S1).

3.2.2. LOS v nemocnici

Hoci medzi týmito dvoma skupinami bol priemerný rozdiel približne pol dňa v prospech skupiny V +PTgroup, tento rozdiel medzi skupinami nedosiahol štatistickú významnosť (MD=-0,48 deň; 95%CI-2,00-1,04, r=73%; Obrázok 3).

Obrázok 3. Dĺžka pobytu (LOS) v nemocnici.

3.2.3. Renálna substitučná terapia (RRT)

Celkovo 14 pacientov v skupine S V + PT vyžadovalo RRT v porovnaní so 6 pacientmi v skupine V + M. Tento rozdiel medzi týmito dvoma skupinami však nebol štatisticky významný (OR=1,15;95%CI 0,40-3,27, l2=0%; Obrázok 4).

Obrázok 4. Renálna substitučná terapia (RRT).

Úmrtnosť

Miera úmrtnosti bola 11,6% v skupine V + PT v porovnaní s 15,0% v skupine V + M, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný (OR = 0, 76; 95% CI0, 46 - 1, 24, I2 = 62%; Obrázok 5).

Obrázok 5. Úmrtnosť.

3.3. Výsledky analýz podskupín založených na klinickom nastavení 3.3.1.AKI

Riziko AKI bolo štatisticky vyššie v nastaveniach JIS a non-JIS u pacientov liečených V+ PT oproti V+ M (OR=1,97;95%CI 1,39-2,79, I=43% a OR= 2,78;95%CI 2,12-3,64, I2=0%; Obrázok S2). Okrem toho štyri štúdie kombinovali údaje pre pacientov z oboch klinických prostredí. Súhrnná analýza týchto štúdií nepreukázala žiadny štatistický rozdiel v riziku AKI medzi V+ PT a V+ M s významnou heterogenitou (OR=1,81;95%CI 0,57-5,68, I2=80%; Obrázok S2). Po obmedzení analýzy na štúdie, ktoré informovali o upravenej analýze potenciálnych zmätkov, riziko AKI v nastavení JIS nebolo významné (aOR=2,05;95%CI0,93-4,52, I-=63%; Obrázok S3). Iba jedna štúdia preukázala významné zvýšenie pravdepodobnosti AKI u používateľov V+ PT oproti V+ M u pacientov liečených na JIS a mimo JIS s (aOR= 7, 03; 95% IS 1, 97- 25, 09; Obrázok S3).

3.3.2. LOS v nemocnici

LOS sa štatisticky nelíšil medzi používateľmi V + PT a V + M na základe klinického nastavenia (obrázok S4).

3.3.3. Renálna substitučná terapia (RRT)

Analýza podskupiny založená na klinickom nastavení nepreukázala rozdiel v riziku RRT medzi používateľmi V + PT a používateľmi V + M (obrázok S5).

Úmrtnosť

Analýza podskupín zahŕňala iba dve štúdie v prostredí mimo JIS a ich súhrnná analýza nepreukázala rozdiel v úmrtnosti medzi používateľmi V + PT a V + M (obrázok S6). V podskupine nastavenie JIS bola len jedna štúdia a jedna štúdia v podskupine kombinovanej jis a non-JIS. Tieto štúdie preukázali zníženie rizika úmrtnosti u používateľov V+ PT v porovnaní s používateľmi V + M (obrázok S6).

4. Diskusia

Cieľom tejto metaanalýzy bolo vyhodnotiť nefrotoxický účinok pri použití vankomycínu v kombinácii s piperacillínom/tazobactamom alebo meropenemom. Použitie vankomycínu v kombinácii s piperacillínom/tazobactamom bolo spojené s vyšším rizikom AKI v porovnaní s použitím vankomycínu v kombinácii s meropenemom. V nemocnici LOS sa však nepozoroval žiadny rozdiel medzi týmito dvoma kombináciami, potreba RRT alebo úmrtnosť. V tejto metaanalýze 11 z 12 zahrnutých štúdií preukázalo vyššiu mieru AKI pri použití V + PT v porovnaní s V + M.Hoci štúdia Spoločnosti Tookhi et al. uviedla kontrastný výsledok, vyššiu pravdepodobnosť AKI s V + M v porovnaní s V + PT [38], táto odchýlka by mohla byť spôsobená vyšším počtom kriticky chorých pacientov vo V + M v porovnaní so skupinou V + PT. Tento rozdiel však nebol štatisticky významný.

Zistenia z celkových analýz rizika AKI boli v súlade so zisteniami z predchádzajúcich metaanalýz, ktoré porovnávali použitie V+ PT s vankomycínom v kombinácii s inými beta-laktámami; v skutočnosti pacienti užívajúci V+ PT mali vyššie riziko AKI v porovnaní s pacientmi s inými kombináciami [45,46]. Metaanalýza lieku Chen et al. zahŕňala osem pozorovacích štúdií porovnávajúcich riziko AKI u pacientov užívajúcich V+ PT v porovnaní s pacientmi užívajúcimi vankomycín v kombinácii s cefepimom, meropenemom alebo cefepimom s tobramycínom. Zistili, že použitie V + PT bolo spojené so zvýšením rizika AKI v porovnaní s použitím vankomycínu v kombinácii s meropenemom alebo cefepime [45]. Okrem toho Giuliano et al. analyzoval výsledky pätnástich pozorovacích štúdií hodnotiacich riziko AKI u pacientov užívajúcich monoterapiu V + PT verzus vankomycín alebo v kombinácii s inými antibiotikami. Ich zistenia boli tiež v súlade s našimi zisteniami, pretože riziko AKI spojené s použitím kombinácie V + PT bolo výrazne vyššie v porovnaní s použitím monoterapie vankomycínom alebo v kombinácii s inými antibiotikami [46]. V praxi bolo navrhnutých niekoľko snáh a odporúčaní na prevenciu alebo minimalizáciu rizika AKI pri používaní vankomycínu. Príklady preventívnych opatrení zahŕňajú hydratáciu, zabránenie súbežnému užívaniu iných nefrotoxických liekov, ako sú NSAID, a terapeutické monitorovanie liekov na zabezpečenie vhodnosti dávky vankomycínu [47]. Výsledok tejto štúdie naznačuje potrebu dôkladného posúdenia pred použitím V + PT, ak je to možné, aby sa pomohlo znížiť riziko AKI u vysoko rizikových pacientov. Štúdia však nenaznačuje, že použitie meropenemu môže viesť k nižšiemu riziku AKI v porovnaní s inými beta-laktamovými antibiotikami, ako je cefepim; Na zodpovedanie tejto otázky sú preto potrebné ďalšie štúdie.

Hlavným obmedzením tejto metaanalýzy je zahrnutie niekoľkých štúdií s heterogénnou populáciou. Vykonalo sa však niekoľko čiastkových analýz, ktoré viedli k správnemu záveru. Okrem toho v zahrnutých štúdiách existovali rozdiely v definícii AKI. Všetky kritériá používané na definovanie AKI sa však bežne používajú v praxi a výskume; Zmena teda nemusí ovplyvniť závery tejto štúdie. Hoci väčšina hodnotených štúdií bola retrospektívna, kombinovaná analýza týchto štúdií bola odôvodnená nedostatkom randomizovaných klinických štúdií hodnotiacich vplyv rôznych kombinácií na riziko vzniku AKI a skutočnosťou, že retrospektívne pozorovacie štúdie môžu poskytnúť najlepšie dostupné dôkazy pre prax a údaje pre budúci výskum. Naše výsledky by sa však mali interpretovať opatrne a malo by sa zvážiť primerané posúdenie týchto výsledkov.

5. Závery

Akumulačné dôkazy naznačujú, že V+ PT je spojená so zvýšeným rizikom AKI v porovnaní so samotným vankomycínom alebo v kombinácii s inými beta-laktamovými antibiotikami[48]. Táto metaanalýza odhalila, že kombinácia V + PT je spojená s väčším rizikom vzniku AKI ako V + M. Preto by lekári mali byť ostražití pri používaní V + PT, najmä u pacientov s vysokým rizikom AKI.