Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · Francesco Massari16

Prijaté: 26. novembra 2021

© Autor(i), na základe výhradnej licencie spoločnosti Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche môže zlepšiť funkciu obličiek

Abstraktné

PozadieImúnnyinhibítory kontrolných bodov (ICI) predstavujú štandard starostlivosti ako liečba prvej alebo druhej línie u pacientov sobličkovébunkový karcinóm (RCC). Inhibítory protónovej pumpy (PPI) patria medzi najviac predpisované lieky na celom svete a je známe, že ovplyvňujú črevnú mikroflóru, ktorá sa zaujíma o jej spojenie s výsledkami pre pacientov na ICI.

Cieľ Cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť vplyv PPI na výsledky u pacientov s RCC, ktorí dostávali imunoterapiu. Pacienti a metódy Retrospektívne sme zbierali údaje od pacientov s metastatickým RCC, ktorí dostávali kombináciu ipilimumabu a nivolumabu na liečbu prvej línie (Kohorta 1) alebo nivolumab v jednej látke na liečbu druhej alebo tretej línie (Kohorta 2) z piatich medzinárodných centrá s odbornosťou v liečbe RCC. Zozbierali sa údaje o klinicko-patologických charakteristikách, použití PPI a výsledkoch ICI. Koncovými bodmi štúdie bola miera objektívnej odpovede (ORR), prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS).

Výsledky Do analýzy bolo zahrnutých 211 pacientov (71 percent mužov, stredný vek 61 rokov), 62 v kohorte 1 (vrátane 25 pacientov užívajúcich PPI) a 156 v kohorte 2 (vrátane 88 pacientov užívajúcich PPI), a boli sledovaní za medián 42 mesiacov. V kohorte 1 sa nepozoroval žiadny rozdiel v ORR (48 percent oproti 57 percentám; p=0,203), PFS (12,2 oproti 8,5 mesiacom; p=0,928), alebo OS (nedosiahnuté [NR] v porovnaní s 27,3 mesiacmi; p=0,84). V kohorte 2 sa nepozoroval žiadny rozdiel v ORR (32 percent oproti 28 percentám; p=0,538), PFS (6,7 oproti 9.0 mesiacov; p=0,799), alebo OS (16.0 vs. 26,0 mesiacov; p=0.324).

Závery Zdá sa, že u pacientov s RCC súbežné užívanie PPI neovplyvnilo výsledky prežitia pri ICI, či už ako kombinovaná liečba, ani ako monoterapia.K

Kľúčové body

Skúmali sme vplyv inhibítorov protónovej pumpy (PPI) na klinický výsledokobličkovépacientov s bunkovým karcinómom (RCC), ktorí dostávajú imunoterapiu.

Podľa našich výsledkov sa zdá, že PPI neovplyvňujúimúnnyaktivitu inhibítora kontrolného bodu u pacientov s RCC, čo je v súlade s niektorými predtým dostupnými údajmi.

1. Úvod

RenálnaIncidencia bunkového karcinómu (RCC) sa zvyšuje, pričom v roku 2021 sa odhaduje približne 76,{1}} nových prípadov v Spojených štátoch (USA) [1, 2].Imúnnyinhibítory kontrolných bodov (ICI) sú novým štandardom starostlivosti pri liečbe metastatického RCC, či už ako monoterapia alebo kombinovaná liečba, a rýchlo sa meniace prostredie systémovej liečby RCC podnietilo lekárov, aby zvážili rozšírenie imunoterapie na skoršie štádiá. ochorenia (napríklad v adjuvantnom prostredí). Zistilo sa niekoľko kombinácií založených na imunite, vrátane blokády dvojitého kontrolného bodu (nivolumab plus ipilimumab) alebo ICI plus inhibítory tyrozínkinázy (TKI) (pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, nivolumab plus cabozantinib, pembrolizumab plus lenvatinib) spojené s priaznivými výsledkami v prvej línii liečby [3–7]. Na základe výsledkov týchto kombinovaných prístupov došlo k revolúcii v prvej línii liečby metastatického RCC, ale porovnania medzi týmito terapeutickými možnosťami nie sú dostupné; rozhodovací proces teda zohľadňuje viaceré prognostické a klinické faktory [8–10]. V neskorších líniách terapie bola monoterapia nivolumabom lepšia ako everolimus, čím sa stala jednou z hlavných liečebných stratégií u predliečených pacientov [11].

Črevná mikroflóra pozostáva zo širokého spektra baktérií a mikroorganizmov, ktoré sa fyziologicky zdržiavajú v gastrointestinálnom trakte a regulujú niekoľko funkcií, vrátane metabolizmu liečiv, ako aj aktivity a toxicity protinádorových zlúčenín [12]. Predklinické a klinické dôkazy naznačujú, že aktivitu ICI možno modifikovať gastrointestinálnou mikroflórou. V skutočnosti niekoľko retrospektív a niekoľko prospektívnych štúdií preukázalo, že liečba antibiotikami môže ovplyvniť účinnosť ICI zmenou normálneho bakteriálneho mikroprostredia a následneimúnnyčinnosť systému [13–15].

Inhibítory protónovej pumpy (PPI), ktoré sa vo veľkej miere používajú pri gastrointestinálnych poruchách vrátane gastroezofageálneho refluxu alebo žalúdočných vredov, pôsobia tak, že upravujú kyslosť žalúdka inhibíciou pumpy vodíka a draslíka s následnou supresiou tvorby kyseliny [16]. Táto dysregulácia pH žalúdka vedie k modifikácii črevnej mikroflóry so zníženou diverzitou alfa. Konkrétne sa poukázalo na to, že užívanie PPI môže viesť k zvýšenej prevalencii Lactobacillales (najmä Streptococcaceae), Actinobaktérií (najmä Actinomycetales) a Clostridiales (najmä Ruminococcaceae) [17, 18]. Toto zmenené zloženie mikroflóry môže viesť nielen k zvýšenému riziku infekcií Clostridium difcile, ale aj k modifikovanej odpovedi na ICI v dôsledku zmenyimúnnyodozva systému. Navyše, kvantitatívna metagenomika vzoriek stolice pacientov poskytla dôkaz, že niektoré druhy baktérií sa zdajú byť viac imunogénne, čo vyvoláva vyššiuimúnnyodpovede, ako sú Bifidobacterium, Akkermansia a Bacteroides [13, 19, 20]. Najmä prítomnosť Akkermansia muciniphila bola korelovaná s priaznivými výsledkami u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc alebo RCC [13]. Uskutočnili sme retrospektívnu štúdiu na analýzu účinku PPI na výsledky prežitia u pacientov s metastatickým RCC, ktorí dostávali nivolumab plus ipilimumab v liečbe prvej línie alebo monoterapiu nivolumabom v liečbe druhej alebo tretej línie.

2 Pacienti a metódy

2.1 Študijná populácia

Retrospektívne sme analyzovali údaje od pacientov starších alebo rovných 18 rokov s histologicky potvrdenou diagnózou RCC a histologicky alebo rádiologicky potvrdeným metastatickým ochorením, liečených kombináciou nivolumabu prvej línie plus ipilimumabu alebo nivolumabu ako druhej alebo tretej líniová terapia. Táto medzinárodná štúdia v reálnom svete zhromaždila údaje z piatich inštitúcií z Talianska a USA, ktoré sa zaoberajú liečbou pokročilého RCC (Bologna – Taliansko; Macerata –

Taliansko; New Orleans – USA; Padova – Taliansko; Meldola – Taliansko).

Zber údajov zahŕňal údaje od 1. januára 2010 do 21. júla 2021. Údaje sme spätne extrahovali z papierových a elektronických máp. Pre každú inštitúciu sme vytvorili databázu a zozbierali údaje o pacientoch o histológii, stave nefrektómie, počiatočnom stave výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), kritériách International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), miestach metastáz a sprievodných PPI. použitie. Pacienti bez dostatočných údajov o hodnotení nádoru alebo odpovedi na liečbu boli z našej analýzy vylúčení.

Populácia štúdie bola rozdelená do dvoch skupín: kohorta 1 zahŕňala pacientov, ktorí dostávali kombináciu nivolumab plus ipilimumab ako liečbu prvej línie, a kohortu 2 tvorili pacienti liečení monoterapiou nivolumabom ako liečba druhej alebo tretej línie.

Ako liečba prvej línie sa nivolumab (3 mg na kilogram telesnej hmotnosti) plus ipilimumab (1 mg/kg) podával intravenózne každé 3 týždne v štyroch dávkach, po ktorých nasledoval nivolumab (3 mg/kg) každé 2 týždne. U pacientov, ktorí dostávali imunoterapiu druhej alebo tretej línie, sa podávala monoterapia nivolumabom s tukom v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo 480 mg mesačne. Prerušenia liečby sa uskutočňovali podľa usmernení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) podľa typu a závažnosti nežiaducich udalostí. Liečba pokračovala, kým sa nepreukázala klinická alebo rádiologická progresia nádoru na počítačovej tomografii (CT) alebo zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MRI), neprijateľná toxicita alebo smrť. Sledovanie sa uskutočňovalo prostredníctvom pravidelných fyzikálnych a laboratórnych testov každých 4–6 týždňov. Zobrazovanie sa vykonávalo podľa štandardných lokálnych postupov každých 8–12 týždňov.

Informácie týkajúce sa terapie PPI ako sprievodnej medikácie boli získané z lekárskych záznamov a zhromaždené pri každej klinickej návšteve. Podávanie PPI sa začalo buď pred začiatkom ICI alebo súčasne s ním; pacienti, ktorí začali s PPI počas imunoterapie, boli zo štúdie vylúčení. V prípade chýbajúcich alebo neúplných informácií boli pacienti zo štúdie vylúčení.

Štúdia bola schválená miestnymi Institution Review Boards a bola vykonaná v súlade s princípmi Helsinskej deklarácie (6. revízia, 2008).

2.2 Koncové body štúdie

Rádiologické zobrazenie nádoru sa uskutočnilo na základe kritéria RECIST 1.1 [21]. Údaje o odpovedi nádoru (úplné alebo čiastočné odpovede, stabilné alebo progresívne ochorenie) boli zozbierané a analyzované. Prežitie bez progresie (PFS) bolo definované ako čas od začiatku liečby po progresiu alebo smrť z akejkoľvek príčiny. Pacienti bez progresie nádoru alebo smrti alebo bez sledovania v čase analýzy boli cenzurovaní v dátume posledného sledovania. Celkové prežitie (OS) bolo definované ako čas od začiatku liečby do smrti z akejkoľvek príčiny.

2.3 Štatistická analýza

Na odhad PFS a OS sa použila Kaplan-Meierova metóda s Rothmanovými 95-percentnými intervalmi spoľahlivosti (CI), zatiaľ čo porovnania sa vykonali pomocou log-rank testu. Univariantnú analýzu vykonali Coxove modely proporcionálnych rizík. Na porovnanie kategorických koncových bodov sa použil chí-kvadrát test a hladiny významnosti sa nastavili na hodnotu 0,05, pričom všetky hodnoty p boli obojstranné. Verzia MedCalc 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) sa použil na štatistickú analýzu.

3 Výsledky

3.1 Študijná populácia

Do našej analýzy bolo zahrnutých dvesto osemnásť pacientov. Stredný vek bol 61 rokov (rozsah 29–83); 154 pacientov (71 percent) boli muži. Histológia nádoru bola prevažne z čistých buniek (177, 81 percent); histológia nádoru u 41 pacientov s nepriehľadným RCC bola papilárny typ I a II (16 pacientov), ​​svetlobunkový RCC so sarkomatoidnou diferenciáciou (11 pacientov), ​​chromofóbny (6 pacientov), ​​translokácia XP11.3 (1 pacient) a nezaradení (7 pacientov). Počet metastatických miest bol dve alebo viac u 147 pacientov (62 percent). Najčastejšími miestami metastáz boli pľúca (62 percent), lymfatické uzliny (47 percent) a kosti (30 percent). Podľa kritérií IMDC bolo 22 pacientov (10 percent) v priaznivom riziku, 146 (67 percent) v strednom riziku a 50 (23 percent) malo vlastnosti so slabým rizikom. Charakteristiky pacientov sú zhrnuté v tabuľke 1.

Skupina 1 zahŕňala 62 pacientov, ktorí dostávali kombináciu nivolumab plus ipilimumab ako liečbu prvej línie, zatiaľ čo kohorta 2 zahŕňala 156 pacientov, ktorí dostávali monoterapiu nivolumabom v druhej (71 percent) alebo tretej línii (29 percent). Celkovo 113 pacientov (52 percent) dostávalo súbežne PPI; z nich 25 (22 percent) bolo v kohorte 1 a 88 (78 percent) v kohorte 2. Medzi pacientmi, ktorí dostávali súbežne PPI v oboch kohortách, sa nezistili žiadne signifikantné rozdiely, pokiaľ ide o klinicko-patologické znaky (tabuľka 1).

3.2 Reakcia na terapiu

Stotri pacientov (46 percent) bolo mŕtvych v čase prerušenia údajov. V kohorte 1 dostávalo 19 pacientov (30 percent ) pokračujúcu liečbu v čase prerušenia údajov, zatiaľ čo 22 (35 percent) a 5 pacientov (8 percent) dostalo druholíniovú alebo tretiu líniu (tabuľka 1 ). Pozorovali sme 33 čiastočných odpovedí (53 percent), 12 stabilných ochorení (19 percent) a 17 progresívnych ochorení (28 percent) ako najlepšiu odpoveď nádoru, s ORR 53 percent a mierou kontroly ochorenia (DCR) 72 percent. Čiastočné odpovede na kombináciu nivolumab plus ipilimumab boli pozorované u 12 z 25 pacientov, ktorí súbežne dostávali PPI (48 percent) au 21 z 37 pacientov, ktorí nedostávali PPI (57 percent), hoci to nebol štatisticky významný rozdiel (p { {27}}.203).

V kohorte 2 42 pacientov (30 percent ) pokračovalo v liečbe v čase obmedzenia údajov; 43 pacientov (28 percent) liečených nivolumabom ako terapiou druhej línie dostalo po sebe nasledujúce terapie tretej línie (tabuľka 1). Celkovo sme zaregistrovali 47 čiastočných odpovedí (30 percent), z toho 37 (34 percent) v druhom slede a 10 (22 percent) v treťom rade. Stabilné ochorenie bolo pozorované u 48 pacientov (31 percent), 31 (32 percent) s nivolumabom ako druhou líniou a 17 (37 percent) ako treťolíniovou liečbou. Progresívne ochorenie bolo najlepšou odpoveďou nádoru u 50 pacientov, 31 (34 percent) v druhej línii a 19 (41 percent) v tretej línii. Čiastočné odpovede boli hlásené u 28 z 88 pacientov, ktorí súbežne užívali PPI (32 percent) au 19 zo 68 pacientov, ktorí nedostávali PPI (28 percent); tento rozdiel nebol štatisticky významný (p=0.538).

3.3 Analýza prežitia

Medián doby sledovania od diagnózy RCC bol 42,1 mesiaca (rozsah 35.0−159,1). Medián OS od začiatku liečby nivolumabom plus ipilimumabom bol 27,3 mesiaca (95 percent CI 17,8–28,1). Nezistili sa žiadne signifikantné rozdiely medzi pacientmi so súbežnými PPI alebo bez nich (nedosiahnuté [NR], 95 percent CI NR−NR vs 27,3 mesiacov, 95 percent CI 17,3–28,1; p=0 0,842, obr. 1). V univariačnej analýze boli iba kritériá IMDC prediktormi OS, zatiaľ čo

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, inhibítory protónovej pumpy PPI, RCCobličkovébunkový karcinóm

podávanie súbežných PPI nekorelovalo s výsledkom pacientov (p=0,842, tabuľka 2).

V kohorte 1 bol medián PFS od začiatku liečby nivolumabom plus ipilimumabom 10,4 mesiaca (95 percent CI 5,9–21,5). Pokiaľ ide o OS, medzi pacientmi so súbežnými PPI alebo bez nich neboli pozorované žiadne významné rozdiely (12,2 mesiaca, 95 percent CI 2,3–16,3 oproti 8,5 mesiacom, 95 percent CI 5,8–21,5; p=0,928, obr. 1) . Pri jednorozmernej analýze sa nezistili žiadne faktory, ktoré by signifikantne korelovali s PFS (tabuľka 2).

Obr. 1 Celkové prežívanie a prežívanie bez progresie u pacientov s mRCC liečených prvou líniou nivolumabom plus ipilimumabom (Kohorta 1) na základe predpokladu súbežných PPI. mRCC metastatickýobličkovébunkový karcinóm, inhibítory protónovej pumpy PPI

V kohorte 2 bol medián OS 20,8 mesiaca (95 percent CI 12,6–26,8). Okrem toho to bolo 16.0 mesiacov (95 percent IS 9,4–23,5) u pacientov, ktorí súbežne dostávali PPI a 26.{21}} mesiacov (95 percent IS 14,5 – 47,0) u pacientov, ktorí nedostávali PPI (p { {22}}.324, Obr. 2). Pri jednorozmernej analýze sa k významu približovala iba korelácia medzi kritériami IMDC a OS (p=0,068, tabuľka 3).

Medián PFS bol 7,1 mesiaca (95-percentný CI 4,6-61,1) a bol výrazne dlhší u pacientov s histológiou jasných buniek (8,9 mesiaca, 95-percentný CI 6,1-61,1 oproti 4,6 mesiacom, 95-percentný CI 2,8-45,5; p {{ 22}}.004, Obr. S1 v elektronickom doplnkovom materiáli). Podobne ako v kohorte 1 sa nezistili žiadne významné rozdiely medzi pacientmi so súbežným užívaním PPI alebo bez neho (6,7 mesiaca, 95 percent CI 4,6–61,5 oproti 9,0 mesiacom, 95 percent CI 3,7–45,5; p=0,799, obr. 2). Pri jednorozmernej analýze bola histológia RCC signifikantne spojená s PFS (p=0 0,004), zatiaľ čo sprievodné PPI a iné analyzované faktory nekorelovali (tabuľka 3).

4. Diskusia

Hodnotili sme účinok použitia PPI na liečbu ICI u pacientov s metastatickým RCC a ukázali sme, že u pacientov liečených buď kombinovanou liečbou ICI alebo monoterapiou, nebol medzi pacientmi so súbežným užívaním PPI alebo bez neho žiadny rozdiel v OS, PFS a ORR. .

PPI sú široko používané v klinickej praxi pri poruchách gastrointestinálneho traktu a tiež pri symptómoch vznikajúcich počas protirakovinovej liečby, vrátane dyspepsie vyvolanej liekmi alebo nádormi. Ukázalo sa, že hypochlórhydria vyvolaná PPI mení črevnú mikroflóru znížením jej alfa diverzity, čo sa zase spája so zníženým prínosom ICI pri viacerých typoch rakoviny [17]. V každodennej klinickej praxi bolo použitie antibiotík do 30 dní od začiatku liečby spojené s horšími výsledkami u pacientov postihnutých rôznymi typmi nádorov a dostávajúcich ICI, čo podporuje negatívnu prognostickú úlohu liekov ovplyvňujúcich mikrobiotu v tomto súbore. - ting [14]. Úloha PPI na aktivitu ICI u pacientov

Obr. 2 Celkové prežívanie a prežívanie bez progresie u pacientov s mRCC liečených monoterapiou nivolumabom ako terapiou druhej alebo tretej línie (Kohorta 2) na základe predpokladu súbežných PPI. mRCC metastatickýobličkovébunkový karcinóm, inhibítory protónovej pumpy PPI

w

s rôznymi solídnymi tumormi bol široko skúmaný v retrospektívnych sériách, hoci výsledky boli zmiešané [22–27]. Je pozoruhodné, že analýza údajov jednotlivých účastníkov zo štúdií IMvigor 210 [28] a IMvigor 211 [29] s atezolizumabom v monoterapii u 1360 pacientov s uroteliálnym karcinómom ukázala, že užívanie PPI bolo spojené s horším OS v r.

u pacientov liečených atezolizumabom, ale nie u pacientov liečených chemoterapiou, čo naznačuje negatívny vplyv PPI na výsledky u pacientov s uroteliálnym karcinómom liečených ICI [30].

Účinok PPI sa už predtým skúmal u pacientov s metastatickým RCC liečených TKI, čo bolo mnoho rokov štandardom starostlivosti. Ani v tejto populácii sa nezdá, že by PPI ovplyvňovali odpoveď na liečbu, aj keď TKI sú perorálne lieky, pri ktorých pH v žalúdku hrá kľúčovú úlohu v procese absorpcie [31]. Podobne ako to, čo sa pozorovalo u pacientov s uroteliálnym karcinómom [30], zmeny v zložení črevnej mikroflóry spôsobené TKI a antibiotikami negatívne ovplyvnili výsledky ICI u pacientov s RCC v retrospektívnej sérii [32]. Napriek tomu Kulkarni a spol. skúmali úlohu antibiotík a PPI na výsledky 148 a 55 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a RCC, ktorí dostávali ICI liečbu [25]. Zatiaľ čo sa zistilo, že užívanie antibiotík ovplyvňuje PFS, užívanie PPI neovplyvnilo výsledky. Okrem toho nedávna metaanalýza vykonaná Li a kolegami o účinku PPI na výsledky ICI, ktorá zahŕňala päť štúdií s celkovo 1 167 pacientmi s rakovinou, nepreukázala žiadny vplyv použitia PPI na OS alebo PFS [33]. Štúdie zhromaždené na analýzu zahŕňali pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, melanómom, RCC a inými nádormi, ktoré prezentovali protichodné výsledky [33–38]. Napriek zahrnutiu pacientov s rôznymi typmi nádorov a iba malej podskupiny pacientov s RCC sú tieto výsledky v súlade s výsledkami tejto štúdie a podporujú naše zistenia vo väčšej populácii.

Hlavnými silnými stránkami našej štúdie sú veľká veľkosť vzorky pozostávajúca len z pacientov s RCC, ako aj úroveň odbornosti o malignitách RCC prostredníctvom zapojených onkologických centier.

Obmedzenia našej štúdie sú spôsobené najmä jej retrospektívnou povahou. Po prvé, nevykonali sme centralizovaný prehľad rádiologického zobrazovania a histológie; okrem toho sa nezozbierali údaje o súbežnom užívaní iných liekov ako PPI, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť imunoterapie (napr. antibiotiká). Populácia kohorty 1 bola obmedzená, zahŕňala iba 62 pacientov v dôsledku relatívne nedávneho zavedenia kombinácie nivolumab plus ipilimumab do klinickej praxe. Nakoniec neexistoval žiadny predchádzajúci odhad veľkosti vzorky, ktorý by bol potrebný na posúdenie hypotézy, že použitie PPI by mohlo zmeniť účinnosť ICI u pacientov s RCC. Na základe týchto predpokladov môže nedostatok významného účinku len naznačovať, že veľkosť vzorky a štatistická sila neboli dostatočné.

Ďalším faktorom, ktorý treba mať na pamäti a ktorý by sa mal preskúmať v budúcich špecifických štúdiách, je vplyv zmeny črevnej mikroflóry v dôsledku použitia PPI na aktivitu ICI, berúc do úvahy predbežné dôkazy, že zloženie mikroflóry sa zdá byť faktorom, ktorý ovplyvňuje reakciu. na imunoterapiu. V tomto ohľade by metagenomické analýzy mohli ďalej zvýšiť poznatky o modifikáciách bakteriálneho zloženia v dôsledku použitia PPI a ich korelácii s klinickými výsledkami pacientov liečených imunoterapiou.

5. Záver

Aj keď by bola žiaduca perspektívna validácia našich zistení, naša štúdia naznačuje, že sa nezdá, že by PPI ovplyvňovali aktivitu ICI u pacientov s RCC, čo je v súlade s niektorými predtým dostupnými údajmi. Vzhľadom na široké použitie týchto liekov na liečbu a prevenciu gastrointestinálnych toxicít a ochorení môžu byť tieto zistenia užitočné v každodennej klinickej praxi pre lekárov, ktorí liečia pacientov s RCC s ICI.

Doplňujúce informácie Online verzia obsahuje doplnkový materiál dostupný na https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

vyhlásenia

Financovanie Pri príprave tohto rukopisu nebolo použité žiadne externé financovanie.

Konflikt záujmov Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake a Francesco Massari vyhlasujú, že nemajú žiadne konflikty záujmov, ktoré by mohli byť relevantné pre obsah tohto rukopisu.

Etický súhlas a súhlas s účasťou Nevyžaduje sa. Informovaný súhlas sa nevyžadoval vzhľadom na retrospektívnu povahu štúdie.

Dostupnosť údajov a materiálu Údaje sú dostupné na základe primeranej požiadavky.

Dostupnosť kódu Neuplatňuje sa.

Autorské príspevky Koncepcia a dizajn: VM, MS a FM. plk-

zber a zostavovanie údajov: VM, MS a FM. Poskytovanie štúdia

materiál alebo pacienti: všetci autori. Analýza a interpretácia údajov: MS a FM vykonali analýzu údajov, všetci autori údaje interpretovali.

Písanie rukopisov: VM, MS a FM. Posudok návrhu rukopisu: všetci autori. Konečné schválenie rukopisu: všetci autori. Zodpovedný za

všetky aspekty diela: všetci autori.