Dôsledky a liečba metabolickej acidózy chronického ochorenia obličiek

Jeffrey A. Kraut a Nicolaos E. Madias

Abstraktné

Metabolická acidóza je častá u pacientov schronickýobličkychoroba(CKD), najmä keď rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) klesne pod 25 ml/min/1,73 m2. Jeho rozsah je zvyčajne mierny až stredne závažný s koncentráciou bikarbonátu v sére ([HCO3-]) v rozmedzí od 12 do 23 mEq/l. Napriek tomu môže mať značné nepriaznivé účinky, vrátane rozvoja alebo exacerbácie ochorenia kostí, spomalenia rastu u detí, zvýšenej degradácie svalov s úbytkom svalov, zníženej syntézy albumínu s predispozíciou k hypoalbuminémii, rezistencie na účinky inzulínu s poruchou glukózovej tolerancie , zrýchlenie progresieCKD, stimulation of inflammation, and augmentation of β2-microglobulin production. Also, its presence is associated with increased mortality. The administration of base to patients prior to or after initiation of dialysis leads to improvement in many of these adverse effects. The present recommendation by the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) is to raise serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l, whereas Caring for Australians with Renal Impairment (CARI) recommends raising serum [HCO3−] to >22 mEq/l. Podávanie bázy môže potenciálne prispieť k objemovému preťaženiu a exacerbácii hypertenzie, ako aj k metastatickej precipitácii vápnika v tkanivách. Retencia sodíka je však nižšia, keď sa podáva ako hydrogénuhličitan sodný a súčasne je obmedzený príjem chloridu sodného. Výsledky z rôznych štúdií naznačujú, že zvýšená metastatická kalcifikácia je nepravdepodobná pri hodnotách pH dosiahnutých počas konzervatívneho podávania bázy, ale lekár by mal byť opatrný, aby nezvýšil sérum [HCO3-] na hodnoty mimo normálneho rozsahu.

Tradičná čínska medicína často hovorí, že „medicína je horšia ako potravinové tonikum“ a potraviny, ktoré často jeme, dokážu vyživiť obličky, ako napr.cistanche, ustrice a vlašské orechy. Medzi nimi,Cistanchedeserticola má najvýraznejší účinok na povzbudenie obličiek a povzbudzujúcu esenciu, ktorá bola prvýkrát zaznamenaná v Shennong Bencao Jing.Cistanchedeserticola obsahuje veľké množstvo stopových prvkov a dve molekuly monomérov, ktoré krajiny na celom svete považujú za najškodlivejšie pre ľudský organizmus: echinakozid a verbaskozid.Obličky-tonizujúcije veľmi prospešný, môže posilniť funkciu hypotalamu-hypofýzy-nadobličky, podporovať uvoľňovanie súvisiacich prenášačov a hormónov v tele; odolávať únave a zlepšovať fyzické funkcie.

Kľúčové slová:Bikarbonátová terapia. Ochorenie kostí.Chronickýobličkychoroba. Dialýza. Metabolická acidóza.cistanche

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchetubulosa zabraňujeobličkychoroba, kliknite sem a získajte vzorku

Úvod

Metabolická acidóza je častou komplikáciouchronickýobličkychoroba(CKD), zvyčajne sa objaví, keď rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) klesne pod 25 ml/min/1,73 m2 [1, 2]. Je zvyčajne mierneho až stredného stupňa (koncentrácia bikarbonátu v sére [HCO3-] 12–23 mEq/l). Napriek svojej nedostatočnej závažnosti však môže mať nepriaznivý vplyv na bunkovú funkciu a prispievať k zvýšeniu morbidity a mortality [1, 3, 4].

V tomto prehľade stručne popisujeme patogenézu metabolickej acidózy CKD a súvisiace klinické a laboratórne nálezy. Ďalej poukazujeme na nežiaduce účinky chronickej metabolickej acidózy a ich patogenézu, ako aj na indikácie, ciele a potenciálne komplikácie terapie.

Patogenéza metabolickej acidózy CKD

U dospelých s normálnou funkciou obličiek sa denne vyprodukuje približne 1 mEq/kg telesnej hmotnosti (b. hm.) endogénnej čistej kyseliny, predovšetkým metabolizmom prijatých bielkovín [5]. Endogénna čistá produkcia kyseliny u dojčiat a detí je variabilnejšia, v priemere 1–3 mEq/kg b. hmotn. za deň [6]. Táto vyššia úroveň sa čiastočne pripisuje spotrebe bázy rastúcimi tkanivami, predovšetkým kosťami [7]. U postpubertálnych jedincov je endogénna čistá produkcia kyseliny podobná ako u dospelých.

Na udržanie acidobázickej rovnováhy musia obličkové tubuly kvantitatívne reabsorbovať dennú filtrovanú HCO3− záťaž (približne 4500 mEq u dospelých s normálnou funkciou obličiek). Okrem toho musia syntetizovať dostatočné množstvo HCO3- na neutralizáciu endogénnej čistej kyseliny. Výsledkom týchto procesov je udržanie séra [HCO3-] vo veľmi úzkom rozmedzí.

Metabolická acidóza môže byť výsledkom zvýšenia endogénnej čistej produkcie kyseliny, zvýšenej exkrécie HCO3- močom alebo gastrointestinálnym traktom alebo zníženia renálnej syntézy HCO3- prejavujúcej sa ako znížené vylučovanie amónia a čistej kyseliny močom. Endogénna čistá produkcia kyseliny u pacientov s CKD je rovnaká alebo dokonca o niečo nižšia ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek [8, 9], s vylúčením tohto faktora ako faktora v genéze metabolickej acidózy. U menšej časti pacientov je dostatočná strata bikarbonátu močom, ktorá prispieva k prevládajúcej hypobikarbonátémii [10, 11]. U väčšiny pacientov je však strata bikarbonátu močom minimálna a dochádza k rozvoju metabolickej acidózy, pretože syntéza nových bikarbonátov je nižšia ako endogénna čistá produkcia kyseliny [11]. Toto obmedzenie syntézy bikarbonátov spôsobuje, že pacient s CKD je náchylnejší na rozvoj hypobikarbonátémie ako normálni jedinci, a to v prítomnosti alebo neprítomnosti zvýšenia endogénnej čistej kyseliny alebo zvýšenej gastrointestinálnej exkrécie HCO3.

Po vzniku hypobikarbonátémie zostáva sérum [HCO3-] stabilné, pokiaľ funkcia obličiek ďalej neklesá alebo nedôjde k zvýšeniu produkcie endogénnej čistej kyseliny alebo gastrointestinálnej strate bikarbonátu. Výsledky starostlivo kontrolovaných štúdií naznačujú, že k stabilite séra [HCO3−] dochádza aj napriek pretrvávajúcej pozitívnej bilancii H plus [12], čo je účinok pripisovaný pufrovaniu kosťou [12–14].

Téza, že pacienti s CKD a metabolickou acidózou sú v pozitívnej H plus bilancii, bola spochybnená. Pomocou techník rovnováhy niektorí výskumníci dospeli k záveru, že pacienti s CKD a stabilnou hypobikarbonátémiou sú v neutrálnej acidobázickej rovnováhe [8]. V tomto bode nie je možné zosúladiť tieto rozdielne výsledky.

Pretože sa kosť považuje za dôležitú tlmiacu zložku, predpokladalo sa, že ochorenie kostí bežne prítomné u pacientov s CKD môže byť spojené s depléciou kostných tlmivých roztokov, a tým znižovať celkovú telesnú tlmivú kapacitu. Avšak v jednej štúdii, v ktorej bol tento koncept testovaný u dialyzovaných pacientov, bol zjavný bikarbonátový priestor, ktorý je odrazom nebikarbonátovej tlmivej kapacity, podobný ako u normálnych jedincov [9].

Klinické a laboratórne charakteristiky

Pozorovacie štúdie ukázali, že metabolická acidóza sa vo všeobecnosti rozvinie, keď GFR klesne pod 25 ml/min/1,73 m2 [1, 2, 15]. Môže sa však objaviť skôr v priebehu CKD [16], najmä ak sú prítomné ďalšie poruchy tubulárnej exkrécie kyseliny, napríklad keď je prítomný hyporeninemický hypoaldosteronizmus alebo anatomické poškodenie zberného kanála [17].

Hypobikarbonátémia je zvyčajne mierneho až stredného stupňa, sérová hladina [HCO3−] kolíše medzi 12 a 23 mEq/l [2, 18]. Ťažká metabolická acidóza pri absencii podstatného zvýšenia endogénnej čistej produkcie kyseliny alebo strát bikarbonátov je nezvyčajná. Vo všeobecnosti závažnosť hypobikarbonátémie koreluje s hladinou GFR, pričom sérum [HCO3−] je nižšie pri nižších hodnotách GFR. Sérum [HCO3−] však môže byť znížené len minimálne napriek ťažkému zlyhaniu obličiek<15 ml/min/1.73="" m2)="" [19].="" the="" reasons="" for="" the="" variability="" in="" the="" onset="" and="" severity="" of="" metabolic="" acidosis="" are="" not="" well="" understood.="" because="" renal="" acid="" excretion="" is="" primarily="" a="" tubular="" function,="" such="" variability="" may="" reflect="" differences="" in="" tubular="" function="" in="" the="" presence="" of="" similar="" levels="" of="" gfr.="" an="" additional="" contributing="" factor="" may="" be="" differences="" in="" dietary="" protein="" intake,="" the="" major="" contributor="" to="" the="" endogenous="" net="" acid="">

Aniónová medzera u pacientov s metabolickou acidózou CKD môže byť zvýšená (normochromická acidóza) alebo normálna (hyperchloremická acidóza) [1]. Predpokladalo sa, že normálny vzor aniónovej medzery charakterizuje skorú CKD, ktorá sa následne vyvinie do vzoru vysokej aniónovej medzery, keď GFR klesá [16]. Viaceré štúdie však ukázali, že normálny vzor aniónovej medzery sa môže vyskytnúť vo všetkých štádiách zlyhania obličiek [16, 19]. Vysvetlenie tohto rébusu je nejasné. Predominantne normálny vzor aniónovej medzery je však bežnejší u pacientov s hyporeninemickým hypoaldosteronizmom alebo anatomickým poškodením zberného kanálika [20], čo naznačuje, že dôležitým faktorom môže byť prítomnosť ďalšej renálnej tubulárnej dysfunkcie [1, 20].

Zdá sa, že aniónový vzorec metabolickej acidózy nemá žiadny vplyv na povahu alebo závažnosť súvisiacich nežiaducich účinkov. Navyše, keďže hromadiace sa anióny sú primárne anorganickej povahy, a teda nie sú potenciálnymi zdrojmi bázy, vzor elektrolytu nemá žiadny vplyv na množstvo bázy potrebné na zvýšenie séra [HCO3-] o dané množstvo.

Nežiaduce účinky metabolickej acidózy

Účinky metabolickej acidózy na bunkovú funkciu boli skúmané in vitro s použitím kultivovaných buniek alebo izolovaných tkanív [13] a in vivo štúdiom zvierat a ľudí s normálnou alebo poškodenou funkciou obličiek [1]. U ľudí s CKD boli nežiaduce účinky metabolickej acidózy skúmané u pacientov pred alebo po začatí chronickej udržiavacej dialýzy [14, 21–29]. Obmedzením štúdií vykonaných u dospelých s metabolickou acidózou, či už v dôsledku CKD alebo iných príčin, je, že len niekoľko z nich má randomizovaný kontrolovaný dizajn a väčšina zahŕňa malý počet subjektov [30]. Podobne sa neuskutočnili žiadne randomizované kontrolované štúdie u detí. Preto sú závery o nežiaducich účinkoch a prínosoch základnej terapie z veľkej časti založené na pozorovacích štúdiách. Hlavné nepriaznivé účinky chronickej metabolickej acidózy na bunkovú funkciu sú uvedené v tabuľke 1 a sú diskutované nižšie.

Rozvoj alebo exacerbácia ochorenia kostí a zhoršený rast u detí

Ochorenie kostí CKD je spôsobené zmenami hladín parathormónu (PTH), nízkymi hladinami vitamínu D a v niektorých prípadoch vplyvom určitých toxínov, ako je hliník [31]. Nazhromaždilo sa však značné množstvo údajov, ktoré poukazujú na chronickú metabolickú acidózu ako ďalší dôležitý faktor [1, 14].

Štúdie in vitro využívajúce kultivované kostné bunky alebo izolované kalvárie a štúdie in vivo na zvieratách preukázali, že predĺžená metabolická acidóza môže priamo stimulovať kostnú resorpciu sprostredkovanú osteoklastmi a inhibovať tvorbu kostí sprostredkovanú osteoblastmi [13, 14, 32, 33]. Niektoré, ale nie všetky štúdie na zvieratách a ľuďoch tiež ukázali, že metabolická acidóza môže znížiť hladiny vitamínu D v porovnaní s tým, čo je nevyhnutné pre normálnu tvorbu kostí [34, 35].

Sekrécia PTH je u ľudí stimulovaná chronickou metabolickou acidózou [36]. Na druhej strane metabolická acidóza zoslabuje bunkovú odpoveď na PTH, ako sa meria akumuláciou cAMP v tkanivách potkanov [37]. Konečný účinok acidózy na bunkovú odpoveď na metabolickú acidózu bude súčtom týchto protiváhových účinkov. Účinok receptora citlivého na vápnik môže byť tiež oslabený znížením extracelulárneho pH, čo pravdepodobne prispieva k zvýšeniu hladín PTH [38].

U zvierat môže predĺžená metabolická acidóza (po mnoho mesiacov) spôsobiť osteoporózu alebo exacerbovať cystickú fibrózu osteitídy pri CKD [13, 34, 39]. Jednotlivé kazuistiky alebo malé štúdie u pacientov s CKD odhalili zhoršenie osteomalácie alebo osteitis fibrosa cystica v prítomnosti metabolickej acidózy [40–43].

U dospelých na chronickej udržiavacej hemodialýze sa zistilo, že zmiernenie acidózy zvýšením koncentrácie dialyzátovej bázy zmierni vzostup PTH, zníži kostnú resorpciu a zlepší tvorbu kostí [29]. V inej štúdii u dialyzovaných pacientov obnovila korekcia acidózy normálnu supresiu sekrécie PTH v reakcii na infúziu vápnika [28]. U detí s proximálnou renálnou tubulárnou acidózou (RTA), ale normálnou alebo minimálne poškodenou renálnou funkciou, odhalili histomorfometrické štúdie kostí nízku kostnú tvorbu a mineralizáciu, ktorá sa zlepšila po úprave acidózy základnou terapiou [44]. V inej štúdii bola hustota kostných minerálov znížená u detí s epilepsiou, ktoré dostávali ketogénnu diétu, ktorá vyvolávala miernu metabolickú acidózu (priemerná hodnota séra [HCO3−] 21,9 ± 1,9 mEq/l) [45].

Okrem vyššie opísaných účinkov metabolickej acidózy na kosť, metabolická acidóza mení pozdĺžny rast detí. Vo vyššie opísanej štúdii bol teda narušený pozdĺžny rast detí. rast

bola tiež zakrpatená u detí s distálnou RTA, následne sa zlepšila po úprave acidózy [46, 47].

V štúdiách určených na skúmanie mechanizmu, ktorý je základom narušeného rastu, boli mladé potkany vystavené chronickej metabolickej acidóze počas 14 dní. To viedlo k spomaleniu pozdĺžneho rastu a zníženiu výšky rastovej platničky [48]. Produkcia chrupavky aj tvorba kosti boli znížené, aj keď s rôznou intenzitou, čo malo za následok skrátenie rastovej platničky. Tento účinok acidózy na rast by mohol byť spôsobený inhibíciou sekrécie rastového hormónu alebo jeho účinkov na periférne tkanivá [49]. Na podporu druhej hypotézy sa ukázalo, že metabolická acidóza bráni priaznivému účinku liečby rastovým hormónom na rast uremických potkanov [50]. Okrem toho boli u potkanov s metabolickou acidózou hlásené nízke sérové ​​koncentrácie inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF-1) a nízke hladiny mRNA receptora rastového hormónu a receptora IGF{8}} v pečeni [51]. Podávanie IGF-1 tiež neurýchľuje rast acidotických potkanov, čo je zistenie podporujúce tézu, že periférny mechanizmus na úrovni cieľových tkanív je zodpovedný za rezistenciu voči rastovým účinkom rastového hormónu resp. IGF-1 [52].

Hoci teda nie sú dostupné kontrolované štúdie vplyvu samotnej úpravy metabolickej acidózy na rast u detí s CKD, metabolická acidóza sa považuje za faktor prispievajúci k nízkemu vzrastu u detí s CKD pred alebo po začatí chronickej udržiavacej liečby. dialýza. Preto sa odporúča, aby sa pred začatím liečby rastovým hormónom upravila [49].

Ako celok vyššie uvedené štúdie naznačujú, že metabolická acidóza môže prispievať k rozvoju alebo exacerbácii ochorenia kostí u dospelých aj detí a že môže zhoršiť rast u detí s CKD alebo bez neho. Zdá sa, že k týmto patologickým účinkom prispievajú priame účinky kyslého prostredia na kosti a nepriame účinky sprostredkované zmenami hladín PTH a/alebo jeho účinkov alebo hladín vitamínu D.

Nie je jasné, aká závažná musí byť metabolická acidóza, aby vyvolala ochorenie kostí. U žien po menopauze s osteoporózou súvisiacou s vekom, ktoré mali normálnu funkciu obličiek a normálne acidobázické parametre, požitie dostatočného množstva zásady na neutralizáciu endogénnej produkcie kyseliny zlepšilo biomarkery kostného metabolizmu [53]. Tieto údaje naznačujú, že aj normálna endogénna kyslá záťaž, ak sa ponechá neneutralizovaná, môže mať škodlivé účinky na kosti. Okrem toho sa zdá rozumné z týchto zistení vyvodiť, že akákoľvek hypobikarbonátémia vyplývajúca z retencie endogénnej kyslej záťaže by bola škodlivá. V tejto súvislosti hodnotenie viac ako 1 000 žien s normálnou funkciou obličiek ukázalo, že príjem stravy s vyšším potenciálom tvorby kyseliny viedol k zníženiu minerálnej hustoty kostí a kostnej hmoty predlaktia (po úprave podľa veku, hmotnosti, výšky a menštruačného stavu ) ako u tých, ktorí prijímajú stravu s nižším potenciálom tvorby kyseliny [54].

Zvýšené chradnutie svalov U pacientov s CKD klesá svalová hmota [55]. Hoci tento účinok môže súvisieť s nutričnou depriváciou alebo vystavením uremickému prostrediu, metabolická acidóza sa tiež považuje za dôležitý faktor. May a spol. [56] ako prví preukázali, že mierna metabolická acidóza (sérum [HCO3−] približne 20 mEq/l) u potkanov s CKD bola spojená so zvýšenou degradáciou svalových proteínov bez akejkoľvek zmeny v syntéze proteínov [56–58]. Zvýšená degradácia proteínov bola spôsobená zvýšenou transkripciou génov kódujúcich proteíny ATP-dependentnej ubikvitín-proteazómovej dráhy, čo viedlo k zvýšenej aktivite ATP-dependentného ubikvitín-proteazómového systému [59]. Je zaujímavé, že aktivácia degradácie svalových bielkovín vyžaduje endogénne glukokortikoidy [56, 57, 60, 61]. Nedávne štúdie identifikovali závislosť na glukokortikoidoch pri zvyšovaní straty svalových bielkovín ako negenomický mechanizmus, ktorým glukokortikoidný receptor sekvestruje fosfatidylinozitol{16}}kinázu, aby prerušil signalizáciu inzulín-IGF{17}} [62].

V niekoľkých štúdiách zmiernenie metabolickej acidózy poskytnutím bázy pacientom s CKD pred alebo po začatí udržiavacej dialýzy znížilo rýchlosť degradácie bielkovín a tvorbu močoviny, čo viedlo k zlepšeniu proteínovej rovnováhy a zvýšeniu svalovej hmoty [63–67 ].

Podobne ako pri kostnej chorobe, niektoré dôkazy naznačujú, že detegovateľný pokles v sére [HCO3-] nemusí byť potrebný na stimuláciu svalovej degradácie. Neutralizácia endogénnej kyslej záťaže podávaním hydrogénuhličitanu draselného ženám s normálnou renálnou funkciou a normálnymi acidobázickými parametrami viedla k významnému zníženiu straty dusíka močom, čo naznačuje, že tento manéver znížil degradáciu svalov [68].

Znížená syntéza albumínu

Experimental induction of metabolic acidosis in normal humans for at least 7 days has in some—but not all—such studies caused a reduction in albumin synthesis, thereby predisposing the individual to the development of hypo- albuminemia [22, 69]. Indeed, analysis of more than 1500 patients >20 years of age who participated in the NHANES III study revealed that the age-adjusted odds ratio of serum [HCO3−] for hypoalbuminemia rose from 1.0 for serum [HCO3−] >28 mEq/l až 1,54 pre sérum [HCO3−] Menšie alebo rovné 22 mEq/l [70]. Okrem toho v dvoch štúdiách u dospelých pacientov s CKD buď pred alebo po začatí chronickej udržiavacej dialýzy, zlepšenie metabolickej acidózy poskytnutím bázy spôsobilo zvýšenie koncentrácie sérového albumínu a zníženie rýchlosti katabolizácie proteínov [71, 72]. .

Znížená syntéza proteínov, zvýšené odbúravanie proteínov a zvýšená oxidácia aminokyselín [63, 73, 74] boli všetky navrhnuté ako faktory prispievajúce k zníženiu koncentrácie sérového albumínu s metabolickou acidózou. Úlohu môže zohrávať aj zníženie príjmu bielkovín, hoci v jednej štúdii, v ktorej sa skúmal príjem bielkovín, sa nezistil rozdiel v príjme bielkovín u pacientov s CKD pred alebo po úprave acidózy [25].

Urýchlenie progresie CKD

Podávanie hydrogénuhličitanu sodného [75] alebo citrátu sodného [76] potkanom s 5/6 nefrektómiou zmiernilo stupeň tubulointersticiálneho ochorenia a pokles GFR v porovnaní s kontrolami, ktoré dostávali NaCl. Chronické podávanie hydrogénuhličitanu sodného potkanom Han.SPRD (experimentálny model polycystického ochorenia obličiek) inhibovalo cystické zväčšenie a zabránilo následnému rozvoju intersticiálneho zápalu, chronickej fibrózy a urémie. [77]. Na rozdiel od toho, v porovnaní s kontrolnou populáciou potkanov nedošlo k zlepšeniu rozsahu proteinúrie, poklesu GFR alebo závažnosti histologického poškodenia v populácii 5/6 nefrektomizovaných potkanov podľa základu [78]. V inej štúdii podávanie kyseliny potkanom s renálnym zlyhaním, ktoré dostávali diétu s vysokým obsahom fosfátov, skutočne spomalilo rýchlosť progresie zlyhania obličiek [79], čo je účinok pripisovaný zníženiu množstva vápnika vyzrážaného v obličkách [80]. .

Napriek týmto protichodným výsledkom zo štúdií na zvieratách, obmedzený počet štúdií u ľudí podporil potenciálnu úlohu metabolickej acidózy v progresii CKD. Vo veľkej kohorte pacientov s CKD sledovaných v jedinom zdravotnom stredisku bolo sérum [HCO3-]<22 meq/l="" was="" associated="" with="" a="" 54%="" increased="" hazard="" of="" progression="" of="" ckd="" when="" compared="" with="" a="" serum="" [hco3−]="" of="" 25–="" 26="" meq/l="" [81].="" in="" two="" separate="" studies,="" one="" in="" patients="" with="" hypertensive="" renal="" disease="" [82]="" and="" another="" in="" patients="" with="" ckd="" of="" diverse="" etiology="" [83],="" the="" administration="" of="" base="" slowed="" the="" progression="" of="" ckd.="" in="" the="" latter="" study,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" gfr="" in="" those="" given="" bicarbonate="" was="" less="" than="" half="" that="" in="" the="" control="" group.="" moreover,="" the="" bicarbonate="" group="" was="" less="" likely="" to="" experience="" a="" rapid="" decline="" in="" gfr="" or="" develop="" end-stage="" renal="">

Na vysvetlenie zrýchlenia progresie CKD v reakcii na metabolickú acidózu boli navrhnuté tri mechanizmy. Po prvé, bolo navrhnuté, že zvýšenie renálnej medulárnej koncentrácie amoniaku v dôsledku stimulácie produkcie amoniaku metabolickou acidózou aktivuje alternatívnu komplementovú dráhu a spôsobuje progresívne tubulointersticiálne poškodenie [84]. Po druhé, bolo navrhnuté, že nový bikarbonát syntetizovaný obličkami v reakcii na acidózu alkalizuje interstícium a podporuje zrážanie vápnika v obličkách [85]. Napokon sa zhromaždili dôkazy u zvierat aj u ľudí, ktoré naznačujú, že zvýšená produkcia endotelínu môže sprostredkovať tubulointersticiálne poškodenie a pokles GFR zaznamenaný pri metabolickej acidóze CKD [82, 86].

Zhoršená homeostáza glukózy

Štúdie na potkanoch ukázali, že metabolická acidóza bola spojená so zhoršenou toleranciou glukózy a inzulínovou rezistenciou [87–90]. Experimenty in vitro odhalili, že inzulínová rezistencia sa čiastočne pripisuje zhoršenej väzbe inzulínu na jeho receptory súvisiacej s pH [89, 90]. Experimenty na ľuďoch s normálnou funkciou obličiek s použitím euglykemickej aj hyperglykemickej svorkovej techniky odhalili, že metabolická acidóza vyvolaná chloridom amónnym viedla k zníženej citlivosti tkaniva na inzulín [91]. Štúdie u pacientov s CKD tiež preukázali zhoršenú glukózovú toleranciu a inzulínovú rezistenciu, a to pred aj po začatí chronickej udržiavacej dialýzy [92, 93]. Účinok urémie na inzulínovú rezistenciu

Zdá sa, že čiastočne súvisí s metabolickou acidózou, pretože podávanie bázy stabilným hemodialyzovaným pacientom zlepšilo, aj keď nenormalizovalo, citlivosť na inzulín [92]. Inzulínová rezistencia a glukózová intolerancia urémie ako taká nie sú vo všeobecnosti závažné, ale je možné, že prispievajú k rozvoju iných klinických abnormalít.

Akumulácia 2-mikroglobulínu

Akumulácia 2-mikroglobulínu u jedincov s CKD prispieva k rozvoju amyloidózy. Amyloidná infiltrácia môže spôsobiť syndróm karpálneho tunela, kostné cysty a prípadne kardiomyopatiu [94]. Táto akumulácia 2-mikroglobulínu primárne súvisí s počtom rokov na dialýze [94], čo sa interpretovalo tak, že predilekcia k amyloidóze je spôsobená zníženým vylučovaním 2-mikroglobulínu a v prípade hemodialýzy, aj chronického vystavenia krvi dialyzačnej membráne.

Metabolická acidóza bola navrhnutá ako ďalší možný faktor pri podpore akumulácie 2-mikroglobulínu. Po prvé, existuje inverzná korelácia medzi hladinami sérového [HCO3−] a 2-mikroglobulínu u pacientov s CKD [94]. Okrem toho sa zistilo, že koncentrácie 2-mikroglobulínu sú vyššie u pacientov dialyzovaných acetátom, ktorí majú nižšie sérum [HCO3−] ako u pacientov dialyzovaných bikarbonátom [94]. Aký dôležitý je príspevok metabolickej acidózy k 2-akumulácii mikroglobulínu, zostáva nejasné.

Abnormálna funkcia štítnej žľazy

Jedinci s urémiou majú nízky bazálny metabolizmus.

To by mohlo čiastočne súvisieť s pridruženou metabolickou acidózou ovplyvňujúcou hladiny hormónov štítnej žľazy, pretože sa zistilo, že metabolická acidóza vyvolaná chloridom amónnym je spojená so znížením trijódtyronínu (T3) a tyroxínu (T4) a zvýšenými hladinami hormónu stimulujúceho štítnu žľazu [23, 95 ]. Okrem toho korekcia metabolickej acidózy u pacientov s CKD spôsobuje zvýšenie hladín T3 smerom k normálu [95].

Stimulácia zápalu

Expozícia makrofágov kyslému prostrediu vedie k zvýšenej produkcii tumor nekrotizujúceho faktora (TNF ) [96]. V jednej štúdii bola korekcia metabolickej acidózy u malého počtu pacientov na chronickej ambulantnej peritoneálnej dialýze spojená so znížením hladín TNF [67]. Preto sa predpokladá, že metabolická acidóza je spojená so stimuláciou zápalu, a preto predstavuje chronický zápalový stav. Nebol však pozorovaný žiadny významný rozdiel v sérových hladinách C-reaktívneho proteínu a interleukínu-6 (dva biomarkery zápalu) medzi tromi samostatnými skupinami dialyzovaných pacientov s priemernou hodnotou [HCO3−] v sére 19,2, 24,4 a 27,5 mEql/l [97]. Na určenie relatívnej dôležitosti metabolickej acidózy pre vznik chronického zápalu u pacientov s CKD budú potrebné ďalšie štúdie na veľkom počte pacientov.

Rozvoj alebo exacerbácia srdcových chorôb a zvýšenie úmrtnosti

U pacientov s CKD bola zistená súvislosť medzi zmesou hypo bikarbonátov a rizikom úmrtia, a to pred aj po začatí chronickej udržiavacej dialýzy. Retrospektívna analýza laboratórnych údajov získaných od viac ako 12,{1}} hemodialyzovaných pacientov ukázala zvýšené riziko úmrtia u pacientov so sérom [HCO3−]<15– 17="" meq/l="" [98].="" also,="" patients="" with="" ckd="" not="" on="" dialysis="" had="" a="" greater="" risk="" of="" death="" when="" their="" serum="" [hco3−]="" was=""><22 meq/l="">

Pretože kardiovaskulárne ochorenie je najčastejšou príčinou smrti u pacientov s CKD, je rozumné špekulovať, že metabolická acidóza zvyšuje prevalenciu alebo závažnosť kardiovaskulárnych ochorení. Túto hypotézu ďalej podporujú silné dôkazy, že zápal hrá dôležitú úlohu pri vzniku a progresii aterosklerotického ochorenia srdca.

Liečba metabolickej acidózy CKD

Ako je zhrnuté vyššie, prevaha dôkazov naznačuje, že chronická metabolická acidóza CKD je škodlivá a že jej zlepšenie prináša výhody. Preto sa zdá byť indikovaná liečba založená na zmiernení acidózy. V dôsledku toho hlavné problémy, ktoré je potrebné riešiť, sú: Aký spôsob liečby by sa mal použiť? Aké sérum [HCO3−] by sa malo zamerať? Aké opatrenia by sa mali prijať, aby sa predišlo komplikáciám liečby?

U pacientov s CKD, ktorí nie sú na dialýze, sa sérum [HCO3-] môže zvýšiť podávaním bázy vo forme perorálneho bikarbonátu alebo organických aniónov, ktoré sa metabolizujú na bikarbonát, ako je citrát (Shohlov roztok, 1 ml ekvivalentný 1 mEq bázy ako citrát sodný). Prvá liečba často spôsobuje nadúvanie brucha, pretože CO2 sa tvorí z kombinácie HCO3- so žalúdočnou kyselinou, a preto pacienti zvyčajne uprednostňujú druhú formuláciu. Množstvo bázy potrebné na zvýšenie séra [HCO3−] o dané množstvo možno odhadnúť z nasledujúceho vzorca: požadovaný [HCO3−] – nameraný [HCO3−] × HCO3− priestor, kde hydrogénuhličitanový priestor je približne 50 percent b. hmotn. (kg).

Hoci to nebolo dokázané, predpokladá sa, že metabolická acidóza vyčerpáva kostné rezervy bázy v kosti [99], a preto môže byť časť bázy podaná pacientom s CKD potrebná na doplnenie zásob kostnej bázy. Keď sérum [HCO3−] dosiahne požadovanú hladinu, množstvo podávanej bázy možno znížiť na minimum potrebné na udržanie stabilného séra [HCO3−]; teoreticky sa toto množstvo rovná endogénnej čistej kyslej záťaži mínus čistá sekrécia kyseliny. To sa môže líšiť v závislosti od príjmu bielkovín a prítomnosti zvyškovej funkcie obličiek, ale u 70-kg muža to bude približne 20–60 mEq/deň. Ak dôjde k značnému úniku bikarbonátu močom, bude samozrejme potrebné podávať väčšie množstvá zásady. Dôkazom toho bude výskyt bikarbonátu v moči pred normalizáciou séra [HCO3-].

U pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia na hemodialýze možno predialyzačné sérum [HCO3−] u väčšiny pacientov normalizovať pomocou dialyzátu s obsahom 39–40 mEq/l HCO3− [100]. U pacientov, ktorým sa nepodarí zvýšiť hladinu [HCO3-] v sére ako odpoveď na vyšší dialyzát HCO3-, je zvyčajne účinné pridanie perorálnej bázy. U väčšiny pacientov s nepretržitou ambulantnou peritoneálnou dialýzou môžu byť acidobázické parametre udržiavané v normálnom rozmedzí pomocou konvenčných 35 mEq/l laktátových dialyzátov, hoci niektoré štúdie naznačujú lepšiu korekciu acidózy s 25 mEq/l bikarbonátom/ 15 mEq/l laktátového dialyzátu [101]. Rovnako ako u hemodialyzovaných pacientov, tí, ktorým sa nepodarí zvýšiť hladinu [HCO3-] v sére na požadovanú úroveň, zvyčajne zareagujú na pridanie perorálnej bázy.

The serum [HCO3−] to be targeted in patients with CKD prior to and after the initiation of maintenance dialysis is not clear. At the present time, the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) recommends raising serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l [102], and the Care of Australians with Renal Impairment (CARI) guidelines recommend raising serum [HCO3−] to >22 mEq/l [103]. Napokon, Európska pracovná skupina pre pediatrickú dialýzu vo svojich usmerneniach pre prevenciu a liečbu renálnej osteodystrofie CKD [104] odporúča, aby sa metabolická acidóza upravila na rozsah normálu miestneho laboratória. Všetky tieto odporúčania sú založené skôr na názore odborníkov než na analýze starostlivo kontrolovaných randomizovaných štúdií. Ako už bolo spomenuté, experimentálne výsledky naznačujú, že aj mierna hypobikarbonátémia môže byť škodlivá; preto odporúčame zvýšiť sérum [HCO3−] na priemerné normálne hodnoty (tj 24–25 mEq/l u dospelých a 22–23 mEq/l u detí). Toto je obzvlášť dôležité u pediatrických pacientov vzhľadom na relatívne krátky časový úsek, ktorý je k dispozícii na pokračujúci rast. Na druhej strane, lekár by sa nemal pokúšať zvýšiť sérum [HCO3−] nad normálnu hranicu, pretože by to mohlo viesť ku komplikáciám liečby a navyše sa zatiaľ nepreukázalo, že je to prospešné.

Potenciálne komplikácie základnej terapie u pacientov, ktorí nie sú na dialýze, zahŕňajú objemové preťaženie, kongestívne srdcové zlyhanie a exacerbáciu už existujúcej hypertenzie – všetky komplikácie spôsobené retenciou sodíka. Týmto komplikáciám je možné predísť súčasným podávaním diuretík alebo použitím uhličitanu vápenatého alebo citrátu vápenatého na poskytnutie bázy. Navyše, retencia sodíka je menšia, keď sa sodík podáva ako soľ neobsahujúca chlorid, najmä ak je obmedzenie chloridu sodného závažné [105]. V prípade výskytu alkalémie existuje všadeprítomný potenciál na exacerbáciu vaskulárnych kalcifikácií znížením rozpustnosti fosforečnanu vápenatého. Štúdie uskutočnené u dialyzovaných pacientov, u ktorých pH krvi vzrástlo do rozsahu alkalémie, neodhalili žiadnu zmenu v jednom z rizikových faktorov pre metastatickú kalcifikáciu, ako je určené pomerom relatívneho nasýtenia hydroxyapatitu [100] alebo vypočítaným pomerom koncentračných produktov pre tvorbu hydroxyapatitu [106]. . Autor poslednej štúdie však naznačil, že ak by sa koncentrácia fosforu v sére zvýšila niekoľko hodín po ukončení dialýzy, tento pomer by mohol byť dostatočne zvýšený na to, aby podporil kalcifikácie. Napokon, podávanie citrátu môže zvýšiť absorpciu hliníka [107], ale tomuto problému možno predísť vyhýbaním sa spojivám hliníka.

Odporúčanie NKF obmedziť denný príjem vápnika viedlo k posunu k väčšiemu používaniu viazačov fosfátov, ktoré neobsahujú vápnik, ako je Renagel (sevelamer hydrochlorid). Pokles sérovej hladiny [HCO3−] sa však zistil u dospelých [108] aj u detí [109] užívajúcich Renagel. Dodatočný prípravok, sevelamérkarbonát (namiesto hydrochloridu), sa ukázal ako účinný pri kontrole sérového fosforu pri zvyšovaní séra [HCO3−] u detí [110] aj dospelých [111] s CKD. Tento prípravok sa preto môže ukázať ako rozumná alternatíva. Ak druhý uvedený prípravok nie je dostupný, môže byť potrebné zvýšiť podávanie bázy na prevenciu alebo liečbu metabolickej acidózy. Na druhej strane, ak jedinec dostáva uhličitan vápenatý, citrát vápenatý alebo sevelamérkarbonát, môže byť potrebné znížiť podávanie bázy.

Stručne povedané, metabolická acidóza CKD je spojená s nespočetným množstvom komplikácií, ktoré zrejme reagujú na založenú terapiu. Preto sa má základná liečba podávať všetkým pacientom s metabolickou acidózou. Odporúčame podanie dostatočného množstva bázy na zvýšenie séra [HCO3−] na priemerné normálne hodnoty (tj 24–25 mEq/l u dospelých a 22–23 mEq/l u detí), pričom pacienta starostlivo monitorujeme kvôli možným nežiaducim účinkom. Vzorky krvi na stanovenie séra [HCO3−] by sa mali odobrať pred užitím dennej dávky alkálií, aby nedošlo k chybnej hodnote.

Referencie

1. Kraut JA, Kurtz I (2005) Metabolická acidóza CKD: diagnóza, klinické charakteristiky a liečba. Am J Kidney Dis 45:978-993

2. Hakim RM, Lazarus JM (1988) Biochemické parametre pri chronickom zlyhaní obličiek. Am J Kidney Dis 11:238–247

3. Kopple JD, Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R (2005) Riziká chronickej metabolickej acidózy u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Kidney Int 67:S21–S27

4. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K (2009) Asociácia hladín sérového bikarbonátu s mortalitou u pacientov s CKD nezávislou na dialýze. Transplantácia nefrolových čísel 24:1232–1237

5. Halperin ML, Jungas RL (1983) Metabolická produkcia a renálna likvidácia vodíkových iónov. Kidney Int 24:709-713

6. Rodriguez-Soriano J, Vallo A (1990) Renálna tubulárna acidóza. Pediatr Nephrol 4: 268–275

7. Chan RSM, Woo J, Chan DCC, Cheung CSK, Lo DHS (2009) Odhadovaná čistá produkcia endogénnych kyselín a príjem živín súvisiacich so zdravím kostí u čínskych adolescentov v Hongkongu. Eur J Clin Nutr 63:505–512

8. Uribarri J, Douyon H, Oh MS (1995) Prehodnotenie parametrov tvorby a vylučovania kyseliny močom u pacientov s chronickou renálnou acidózou. Kidney Int 47:624-627

9. Uribarri J, Zia M, Mahmood J, Marcus RA, Oh MS (1998) Produkcia kyseliny u pacientov s chronickou hemodialýzou. J Am Soc Nephrol 9:112–120

10. Lameire N, Matthys E (1986) Vplyv progresívneho obmedzenia soli na plytvanie bikarbonátom v moči pri uremickej acidóze. Am J Kidney Dis 8:151–158

11. Schwartz WB, Hall PW, Hays RM, Relman AS (1959) O mechanizme acidózy pri chronickom ochorení obličiek. J Clin Invest 38:39–52

12. Goodman AD, Lemann J Jr, Lennon EJ, Relman AS (1965) Produkcia, vylučovanie a čistá rovnováha fixnej ​​kyseliny u pacientov s renálnou acidózou. J Clin Invest 44:495-506

13. Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL (2003) Bone pufrovanie kyseliny a zásady u ľudí. Am J Physiol 285:F811–F832

14. Kraut JA (2000) Poruchy acidobázickej rovnováhy a ochorenie kostí v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Semin Dial 13:261–265

15. Hsu CY, Chertow GM (2002) Zvýšenie sérového fosforu a draslíka pri miernej až stredne ťažkej chronickej renálnej insuficiencii. Transplantácia nefrolových čísel 17:1419–1425

16. Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ (1979) Elektrolyty v sére a zloženie kyslej zásady. Vplyv stupňovitých stupňov chronického zlyhania obličiek. Arch Intern Med 139:1099–1102

17. Schambelan M, Sebastian A, Biglieri EG (1980) Prevalencia, patogenéza a funkčný význam deficitu aldosterónu u hyperkalemických pacientov s chronickou renálnou insuficienciou. Kidney Int 17:89–101

18. Elkington JR (1962) Obrat vodíkových iónov v zdraví a chorobe. Ann Intern Med 57:660–684

19. Wallia R, Greenberg A, Piraino B, Mitro R, Puschett JB (1986) Vzory elektrolytov v sére v konečnom štádiu renálneho ochorenia. Am J Kidney Dis 8:98–104

20. Sebastian A, Schambelan M, Lindenfeld S, Morris RC (1977) Zlepšenie metabolickej acidózy s terapiou fludrokortizónom pri hyporeninemickom hypoaldosteronizme. N Engl J Med 297:576-583