Presluchy medzi črevnou mikrobiotou a hostiteľskou imunitou: Vplyv na zápal a imunoterapiu(2)
Oct 24, 2023
7.2. Gastrointestinálne infekcie
V závislosti od kontextu môže črevná mikroflóra buď chrániť hostiteľa, alebo zvýšiť riziko infekcie exogénnymi patogénmi. Úloha mikrobiómu ako ochrannej sily je podporovaná výskumom, ktorý naznačuje, že nezrelé mikrobiómy novorodencov sú náchylnejšie na inváziu patobiontov [222]. Existuje niekoľko rôznych mechanizmov, pomocou ktorých môžu komenzály zabrániť kolonizácii patogénmi a chrániť sa pred infekciami, vrátane súperenia o zdroje, uvoľňovania bakteriofágov a produkcie antimikrobiálnych metabolitov [237–241]. Na rozdiel od toho sa ukázalo, že metabolity mikrobiómu, ako je kyselina 4-metylbenzoová, 3,4-dimetylbenzoová, kyselina hexánová a kyselina heptánová, zvyšujú poškodenie epitelu hrubého čreva, ako to pozoruje enterohemoragická E. coli v modeli organ-on-a-chip [223]. Navyše supernatant odobratý z komenzálnej Escherichia albertii môže tiež zvýšiť virulenciu diareagénnych druhov E. coli, čo vedie k TLR5-sprostredkovanému zvýšeniu IL-8 a celkovo k zvýšenej prozápalovej reakcii hostiteľských črevných buniek [242]. Prítomnosť určitých komenzálov a zmeny v zložení mikrobiómov sú spojené s náchylnosťou na infekciu organizmami, ako sú Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterococcus spp. a Citrobacter rodentium [238,239,241,243–245]. Jeden z najlepších príkladov zahŕňa CDI, kde sú bunky vrodenej imunity stimulované toxínmi C. difficile prostredníctvom inflammasómu a signálnych dráh TLR4, TLR5 a oligomerizačnej domény viažucej nukleotidy obsahujúcej proteín 1 (NOD1) [246, 247]. Početné prozápalové cytokíny (ako je interleukín (IL)-12, IL-1, IL-18, interferón-gama (IFN-) a tumor nekrotizujúci faktor (TNF)) a chemokíny (MIP-1a, MIP-2 a IL-8), čo vedie k zvýšenej permeabilite sliznice, degranulácii žírnych buniek, smrti epitelových buniek a neutrofilnej infiltrácii [248] . Dôležité je, že CDI je zvyčajne výsledkom narušenia črevnej mikroflóry sprostredkovaného antibiotikami [249]. Eradikácia prospešných baktérií v čreve niektorými antibiotikami, najmä klindamycínom, umožňuje C. difficile prekvitať [250], čo vedie k kolitíde a následnej hnačke [251, 252]. Okrem dysbiózy črevnej mikroflóry môžu populácie imunitných buniek, ako sú bunky exprimujúce Th17- a IL{46}}, podporovať rekurentnú CDI [253]. V porovnaní s tým ILC aktivované IL{48}} môžu zabrániť CDI [254]. Keďže deplécia črevnej mikroflóry je hlavnou príčinou CDI, zásahy na obnovu mikróbov by mohli mať terapeutickú hodnotu. Prebiotiká, ako je potravinová vláknina a ich fermentované vedľajšie produkty, tj SCFA, sú možnou liečbou CDI. Napríklad vláknina z potravy, ako je pektín, dokázala obnoviť eubiózu črevnej mikroflóry (označovanú zvýšeným výskytom Lachnospiraceae a zníženým počtom Enterobacteriaceae) a zmierniť zápal po kolitíde vyvolanej C. difficile [255]. Podobne sa zistilo, že baktéria Clostridium butyricum produkujúca butyrát chráni pred CDI zvýšením počtu neutrofilov, Th1 a Th17 buniek v skorej fáze infekcie; toto bolo nezávislé od signalizácie GPR43 a GPR109a [256]. Ako je uvedené v časti 6.2, CDI možno účinne liečiť pomocou FMT [152]. FMT je ďalej podporovaná v predchádzajúcej štúdii, ktorá ukázala, že mikrobiálny ekosystémový terapeutický prípravok pozostávajúci z 33 bakteriálnych kmeňov izolovaných z ľudskej stolice by mohol liečiť kolitídu C. difficile rezistentnú na antibiotiká [257]. Je potrebné poznamenať, že podobné pozorovania boli pozorované, keď sa na infekciu Salmonella typhimurium aplikoval Microbial Ecosystem Therapeutic [258]. Tieto zistenia zdôrazňujú, že vhodná modulácia črevnej mikroflóry a imunitných reakcií je nevyhnutná na prevenciu a boj proti infekcii.
účinky cistance-liečiť zápchu
7.3. Zápalové ochorenia čriev
Zápalové ochorenia čriev (IBD) sa vyvíjajú v dôsledku defektov rôznych faktorov, ako je prostredie, črevné mikróby, imunitný systém a genetické faktory. IBD zahŕňa chronický zápal GIT. Crohnova choroba (CD) a ulcerózna kolitída (UC) sú dva odlišné klinické stavy IBD založené na histopatologických znakoch, lokalizácii ochorenia v GIT a symptómoch [259]. Pri IBD mukolytické baktérie a patogénne baktérie degradujú slizničnú bariéru a zvyšujú inváziu patogénov do hlbokých črevných tkanív [224, 260 – 262]. Zmeny v zložení črevnej mikroflóry sú vysoko spojené s vývojom a progresiou IBD. Pacienti s IBD vykazujú zníženú populáciu Firmicutes a expanziu Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae a Bilophila [263–265]. Okrem toho je mnoho prozápalových bakteriálnych druhov potiahnutých IgA, ako je vidieť u pacientov s IBD a u myší s kolitídou [266,267]. Zdá sa, že črevné mikróby hrajú priamu úlohu vo vývoji IBD na základe dôkazov, že myši bez mikróbov sú chránené pred kolitídou [268]. Toto je posilnené zistením, že implantácia črevných mikróbov z myší s IBD do bezmikrobných myší viedla k IBD u druhej skupiny [268]. Podobne, matky s IBD môžu v podstate preniesť „IBD mikrobiotu“ na potomstvo, pre ktoré majú mláďatá zníženú mikrobiálnu diverzitu a menej pamäťových B buniek s prepínaním medzi triedami a Treg buniek v hrubom čreve [269]. Silné prepojenie medzi mikrobiotou a IBD posunulo vpred metagenomické prístupy, ktoré pomáhajú lepšie identifikovať diagnostické a terapeutické ciele [270]. FMT je navrhovaná ako potenciálna liečba, kde sa zistilo, že liečení pacienti s UC majú zvýšené množstvo Faecalibateria, ktoré zodpovedalo menšiemu počtu buniek ROR t + Th17 a väčšiemu množstvu Foxp3+CD{19}} Treg buniek [166]. Podávanie SCFA sa tiež považuje za potenciálne liečivo pre pacientov s IBD [271]. Podporné dôkazy zahŕňajú butyrátom sprostredkovanú inhibíciu prozápalových neutrofilných odpovedí, tj NET u kolitických myší [272]. Existujú protichodné správy o tom, či by diétna vláknina, prekurzor SCFA, mohla byť prospešnou intervenciou pre pacientov s IBD. Na jednej strane sa zistilo, že špecifická zmes viacerých vlákien pôsobí proti črevnému zápalu prostredníctvom zvýšenia IL-10 a Treg buniek [273]. Naopak, naše výskumné zistenia naznačujú dichotómiu v reakciách prebiotickej vlákniny u kolitických myší, kde pektín mohol zmierniť zápal v porovnaní s inulínom, čo zhoršilo patológiu ochorenia [274]. Naša štúdia navyše naznačila, že butyrát by mohol byť škodlivým mikrobiálnym metabolitom zvýšením zápalovej signalizácie NLRP3 [274]. Probiotický kokteil porovnateľne zmiernil zápal tým, že posunul črevnú mikroflóru do protizápalového profilu, ktorý zahŕňal Akkermansia a Bifidobacterium [275]. Tieto zistenia spoločne naznačujú, že na pochopenie prebiotických vlákien a SCFA v IBD pred ich implementáciou na klinikách je potrebný ďalší výskum. Okrem SCFA sa na IBD podieľajú aj sekundárne žlčové kyseliny. DCA bola dobre zavedená na vyvolanie črevného zápalu [276,277]. To by mohlo byť čiastočne spôsobené inhibíciou funkcie Panethových buniek sprostredkovanou žlčovými kyselinami [278]. Napriek tomu sekundárne žlčové kyseliny spojené s cholecystektómiou, vrátane DCA, zlepšili kolitídu u myší inhibíciou náboru monocytov/makrofágov [279]. Okrem toho môže UDCA tiež znížiť závažnosť kolitídy tým, že zabráni strate klastra XIVa Clostridium a zvýši početnosť A. muciniphila [280]. Rôzne účinky žlčových kyselín by mohli súvisieť s ich chemickou štruktúrou a potenciálnymi konjugovanými skupinami. Napríklad sulfátované sekundárne žlčové kyseliny môžu mať viac prozápalových účinkov v porovnaní s ich nekonjugovanými náprotivkami, ako je vidieť u pacientov s IBD [281]. Na pochopenie profilu žlčových kyselín u pacientov s IBD a určenie prozápalových alebo protizápalových účinkov každého typu žlčových kyselín je určite potrebné viac metabolomického profilovania. Vo všeobecnosti sa zdá, že SCFA aj sekundárne žlčové kyseliny majú protizápalové účinky v čreve (obrázok 1A, B). V posledných rokoch bolo identifikovaných niekoľko génov náchylnosti, ktoré zvyšujú riziko IBD. Súčasný výskum sa zameriava na myšlienku, že genetická predispozícia, dysbióza a environmentálne faktory, ako sú antibiotiká, spolupracujú s IBD. Proteín 2 obsahujúci oligomerizačnú doménu viažuci nukleotid (NOD2, imunologický intracelulárny rozpoznávací proteín) identifikuje intracelulárny muramyldipeptid (MDP), integrálnu zložku bakteriálnych bunkových stien [282]. Strata funkcie NOD2 zhoršuje inhibíciu TLR2-sprostredkovanej aktivácie NF-κB, čo vedie k hyperaktívnej Th1 odpovedi a oslabenej imunologickej tolerancii voči mikróbom [282]. Okrem toho niekoľko ďalších génov, ktoré zvyšujú náchylnosť na IBD, vrátane génov súvisiacich s autofágiou 16-ako 1 (ATG16L1), proteínu 9 obsahujúceho doménu náboru kaspázy (Card9) a člena A rodiny 7 lektínovej domény typu C (CLEC7A) dysregulujú reakcie T buniek a vytvárajú dysbiózu črevnej mikroflóry, čo tiež prispieva k IBD [283–285]. Budúce štúdie by mali preskúmať, či existujú jednonukleotidové polymorfizmy v génoch súvisiacich s produkciou mikrobiálnych metabolitov u pacientov s IBD.
Výhody cistanche tubulosa-posilnenie imunitného systému
7.4. Kolorektálny karcinóm (CRC)
Rastúce množstvo literatúry naznačuje úlohu mikrobioty vo vývoji a progresii rakoviny. V scenároch, kde má imunitný systém maladaptívny vývoj, sa dysbióza črevnej mikroflóry stáva vysokým rizikom a expanzia určitých mikróbov môže viesť k produkcii mutagénnych toxínov [286]. Tieto genotoxíny zahŕňajú toxín Bacteroides fragilis (Bft), cytoletálny distending toxín (CDT) a kolibaktín [225]. Tieto však poukazujú len na malý počet toxínov súvisiacich s baktériami, kde je potrebný ďalší výskum na identifikáciu a pochopenie karcinogénneho potenciálu s celou šírkou črevných mikróbov [225]. Adenomatózne a zúbkované polypy sú dve prekancerózne lézie, ktoré často progredujú do kolorektálneho karcinómu (CRC). U pacientov s adenómami je niekoľko druhov vrátane Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium a kmeň Bacteroidetes zvýšených vo výkaloch, zatiaľ čo pacienti so zúbkovanými polypmi vykazovali zvýšenie taxónov Fusobacteria a triedy Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) je charakterizované ako dôležitý mikrób v progresii CRC [287,288]. F. nucleatum podporuje TLR4 signalizáciu a E-kadherín/-katenínovú signalizáciu, čo v konečnom dôsledku vedie k aktivácii NF-κB a zníženej expresii miR-1322 [289]. Regulačné mikro-RNA, ako napríklad miR-1322, môžu priamo regulovať expresiu CCL20, cytokínu, ktorý podporuje metastázy CRC [287]. Iná literatúra poukazuje na adhezín A (FadA) F. nucleatum ako kľúčový faktor virulencie, ktorý umožňuje F. nucleatum priľnúť, napadnúť a erodovať epitel hrubého čreva [227]. Nedávno jedna štúdia zistila, že F. nucleatum môže podporovať CRC potlačením protinádorovej imunity prostredníctvom aktivácie inhibičných receptorov CEACAM1 a TIGIT1, ktoré downregulujú NK bunky a T bunky [290]. Ukázalo sa tiež, že kmeň F. nucleatum Fn7-1 zhoršuje vývoj CRC zvýšením Th17 reakcií [74]. Tieto zistenia o F. nucleatum sú alarmujúce, pretože ide o baktériu produkujúcu SCFA [291] a SCFA bola vo všeobecnosti zdôrazňovaná ako potenciálna terapeutická cesta pre mnohé zápalové ochorenia. F. nucleatum produkuje prevažne acetát a butyrát, kde sa nedávno predpokladalo, že F. nucleatum indukuje Th17 cez receptor voľných mastných kyselín 2 (FFAR2), SCFA receptor [74]. Napriek tomu strata FFAR2 u myší zhoršila bakteriálnu záťaž nádoru a nadmerne aktivovala DC, čo nakoniec podporilo vyčerpanie T buniek [292]. Okrem toho sa zistilo, že butyrát z potravinovej vlákniny je menej metabolizovaný v bunkách CRC kvôli Warburgovmu efektu, čo mu umožňuje pôsobiť ako inhibítor HDAC a podporovať acetyláciu génov súvisiacich s apoptózou [293]. Tieto zistenia zdôrazňujú, že patologické účinky F. nucleatum by mohli byť nezávislé od SCFA, ale na určenie tejto možnosti sú potrebné ďalšie štúdie. Ďalší navrhovaný mechanizmus vo vývoji CRC naznačuje, že nadmerný príjem cukrov, bielkovín a lipidov v strave by mohol podporovať rast mikróbov tolerantných voči žlči, ktoré zvyšujú produkciu sekundárnych žlčových kyselín, ako sú DCA a LCA, a vedľajších produktov, ako je sírovodík. Nadmerné množstvo sekundárnych žlčových kyselín je genotoxické a môže produkovať prozápalové prostredie, ktoré by mohlo podporiť rozvoj CRC (226). DCA môže stimulovať intestinálnu karcinogenézu aktiváciou uvoľňovania metaloproteázy ADAM-17 závislého od receptora epidermálneho rastového faktora [294].
účinky cistance-liečiť zápchu
DCA tiež aktivuje -katenínovú signalizáciu [295] a riadi malígne transformácie v rakovinových kmeňových bunkách exprimujúcich Lgr5- (Lgr{3}}) [296] pre rast CRC a invazívnosť. Avšak baktérie spojené so sekundárnou produkciou žlčových kyselín, tj Clostridium cluster XlVa, boli u pacientov s IBD významne znížené, čo bolo sprevádzané zníženou transformáciou primárnych žlčových kyselín na sekundárne [297]. Okrem žlčových kyselín môže patogenézu CRC zhoršiť aj črevný mikrobiálny metabolit folát spustením signalizácie AhR a rozšírením hladín Th17 [298]. Podobne ako v prípade SCFA je potrebný ďalší výskum na rozpoznanie potenciálnych protumorogénnych účinkov žlčových kyselín odvodených od črevnej mikrobioty. V CRC existujú odlišné imunologické reakcie závislé od mikrobiotík. Pokiaľ ide o vrodené imunitné odpovede, obohatenie A. muciniphila uľahčilo polarizáciu makrofágov M1 spôsobom závislým od NLRP, ktorý potláčal tumorigenézu hrubého čreva [299]. Podobne črevná adherentná E. coli môže zvýšiť produkciu makrofágov IL-10-, čo obmedzuje črevný zápal a obmedzuje tvorbu nádorov [300]. Pokiaľ ide o adaptívnu imunitu, mikrobiálna dysbióza hyperstimuluje CD8+ T bunky na podporu chronického zápalu a skorého vyčerpania T buniek, čo prispieva k náchylnosti na nádor hrubého čreva [301]. Črevné rakovinové bunky môžu tiež reagovať na mikrobiotu indukciou sekrécie IL-6 závislej od kalcineurínu, ktorá podporuje nádorovú expresiu koinhibičných molekúl B7H3/B7H4, ktoré znižujú protinádorové CD8+ T bunky [302]. V porovnaní s tým, zavedenie Helicobacter hepaticus indukovalo T folikulárne pomocné bunky, ktoré obnovili protinádorovú imunitu v myšom modeli CRC [303]. V porovnaní s makrofágmi a Th17 bunkami boli δ T bunky a rezidentné pamäťové T bunky nájdené v nižších frekvenciách v tkanive hrubého čreva pacientov s CRC [60]. Bolo by zaujímavé preskúmať, či by bolo možné vyvinúť panel imunitných buniek na včasnú diagnostiku CRC.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
7.5. Hepatocelulárny karcinóm (HCC)
Hepatocelulárny karcinóm (HCC), najčastejší primárny karcinóm pečene, je štvrtou najčastejšou príčinou úmrtnosti súvisiacej s rakovinou na celom svete (304). Hlavná etiológia patogenézy HCC pochádza z už existujúcich ochorení pečene, ako je nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD) a steatohepatitída, ktoré vedú k cirhóze (305). Toto je ďalej komplikované ďalšími sprievodnými javmi u pacientov s NAFLD, vrátane inzulínovej rezistencie, obezity a metabolických porúch, ktoré ďalej podporujú zápal pečene a tumorigenézu prostredníctvom IL-6 a TNF- [306]. Pečeň je „prvou zastávkou“ pre venóznu krv prichádzajúcu z čriev, vďaka čomu je zraniteľná voči črevnej mikroflóre prostredníctvom mikrobiálnej translokácie cez črevno-epiteliálnu bariéru alebo kontaktom s absorbovanými mikrobiálnymi metabolitmi [307]. Vyššie uvedené dobre známe účinky dysbiózy črevnej mikroflóry, vrátane narušenia črevnej bariéry, translokácie mikróbov do krvného obehu a následných zápalových imunitných odpovedí prostredníctvom indukcie PRR prostredníctvom PAMP, ako je LPS, silne korelujú s patogenézou NAFLD, cirhóza pečene a HCC [228,307]. Aj keď sa dlho predpokladalo, že dysbióza črevnej mikroflóry predchádza rozvoju HCC, tento kauzálny vzťah nebol až donedávna do hĺbky preskúmaný. Behary, Raposo a kol. nedávno pred progresiou HCC zistili, že dysbióza črevnej mikroflóry je spojená so skorým nástupom poškodenia pečene, po ktorom nasleduje cytokínová odpoveď sprostredkovaná Th1- a Th{13}} závislou od LPS [308]. Ďalšie vyšetrenie by malo určiť, či je dysbióza črevnej mikroflóry príčinou alebo dôsledkom poškodenia pečene pred HCC. Zvýšené množstvo Enterobacteriaceae a Streptococcus a zníženie Akkermansie spolu so zvýšenými hladinami zápalových mediátorov, ako sú CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 a IL{19}}, boli zaznamenané u pacientov s HCC súvisiacim s NAFLD [ 309]. Novšia štúdia zistila znížený počet baktérií produkujúcich SCFA a zvýšený počet baktérií produkujúcich LPS u pacientov s HCC vyvolaným cirhózou, ale žiadny významný dôkaz dysbiózy črevnej mikroflóry pri iných ochoreniach pečene, ako je hepatitída C, hepatitída B alebo alkoholická pečeň. choroba [310]. Vo všeobecnosti je však potrebné poznamenať, že zmenené mikrobiálne populácie pozorované vo viacerých štúdiách nie sú navzájom konzistentné [309, 311 – 313]. Okrem toho, zatiaľ čo sa všeobecne predpokladá, že SCFA produkované črevnými mikróbmi majú pre ľudí niekoľko výhod, nedávno sa zistilo, že inulín, prekurzor SCFA butyrátu, môže podporovať progresiu na HCC u geneticky zmenených dysbiotických myší [229]. Ďalšie štúdie sa zamerali na vplyv mikrobiálnych metabolitov na HCC. Napríklad strava s vysokým obsahom tukov viedla k premnoženiu grampozitívnych organizmov v črevách, ktoré generujú sekundárne žlčové kyseliny, tj DCA [230]. DCA môže pracovať v zhode s kyselinou lipoteichoovou na aktiváciu TLR2 a následne na zníženie protinádorovej imunity, čím sa vytvorí mikroprostredie priaznivé pre rozvoj HCC [314, 315]. Celkovo sa zdá, že metabolity črevnej mikroflóry sú potenciálne protumorogénne pre pečeň.
7.6. Srdcovo-cievne ochorenie
Kardiovaskulárne ochorenie (CVD) je úzko spojené s metabolickým syndrómom, stavom, ktorý zahŕňa súbor vzájomne súvisiacich ochorení – najmä ateroskleróza, NAFLD, hypertenzia a diabetes mellitus typu II (TIIDM) – ktoré vznikajú z chronického zápalu nízkeho stupňa [316]. . Mnohé bunky s vysokou metabolickou aktivitou, ako sú parenchymálne bunky v pečeni a pankrease, adipocyty a kostné myocyty, sa zúčastňujú rozsiahleho presluchu s imunitnými bunkami. Akákoľvek perturbácia mikrobiómu má potenciál zmeniť imunitnú funkciu hostiteľa a v rozšírení môže mať schopnosť spôsobiť alebo zmeniť chorobné procesy v metabolicky aktívnych tkanivách. Rozpoznanie LPS a iných mikrobiálnych PAMP pomocou PRR sa považuje za kľúčovú hybnú silu v tomto zápalovom stave nízkeho stupňa [231]. Je tiež známe, že trimetylamín N-oxid (TMAO), mikrobiálny kometabolit, spôsobuje zápal nízkeho stupňa prostredníctvom signalizácie NF-κB, aktivácie zápalu a zvýšenej produkcie voľných radikálov [317, 318]. Okrem toho TMAO vedie k ateroskleróze, a teda k ochoreniu srdca tým, že zhoršuje metabolizmus cholesterolu v makrofágoch a prispieva k tvorbe penových buniek [319]. Vyššia hladina TMAO v sére skutočne koreluje so zvýšeným rizikom aterosklerózy, ochorenia koronárnych artérií, mŕtvice a vaskulárneho zápalu [232, 233] a TMAO sa v súčasnosti považuje za biomarker nežiaducich kardiovaskulárnych príhod [320]. Novší výskum objavil fenylacetylglutamín (PAGln) ako mikrobiálny metabolit súvisiaci s CVD prostredníctvom aktivácie adrenergných receptorov a protrombotických účinkov [321, 322]. Existuje viacero potenciálnych nových úloh PAGln v kardiovaskulárnej medicíne, ako napríklad použitie ako diagnostický marker alebo dokonca ako prediktor citlivosti na liečbu blokátormi u pacientov s CVD [322].
7.7. Diabetes
Diabetes mellitus je ochorenie rozdelené do dvoch tried: diabetes mellitus typu I (TIDM) zahŕňa autoimunitnú deštrukciu buniek pankreatických ostrovčekov, zatiaľ čo diabetes mellitus typu II (TIIDM) zahŕňa získanú inzulínovú necitlivosť. Hoci veľa výskumov zahŕňajúcich mikrobiotu a diabetes sa točí okolo TIIDM a obezity, ukázalo sa, že zvýšená konzumácia SCFA v strave môže viesť k zmenenej mikroflóre a odlišným imunitným profilom u pacientov s TIDM [323]. Ukázalo sa tiež, že zvyšujúce sa dietetické SCFA, ako je butyrát a acetát, pôsobia synergicky na poskytnutie ochrany proti autoreaktívnym populáciám T buniek a TIDM u myší [100]. V porovnaní s tým, podávanie Parabacteroides distasonis urýchlilo vývoj T1DM v myšom modeli, a to z dôvodu aberantných imunitných reakcií vrátane zvýšených CD8+ T buniek a zníženého Foxp3+ CD4+ Treg bunky [324]. Za zmienku stojí, že dysregulovaný metabolizmus žlčových kyselín bol zistený ako potenciálny predisponujúci faktor pre ostrovčekovú autoimunitu a diabetes 1. typu (325). Mikrobióm a imunitný systém sa významne podieľajú na patogenéze TIIDM. Aminokyseliny s rozvetveným reťazcom produkujú Prevotella copri (P. copri) a Bacteroides vulgatus spp. a P. copri priamo indukuje inzulínovú rezistenciu u myších modelov [326, 327]. Deplécia komenzálneho A. muciniphila narušuje črevnú bariéru, čo vedie k translokácii endotoxínu do krvného obehu a následnej aktivácii CCR2+ monocytov. Výsledkom je premena pankreatických B1a buniek na 4BL bunky, ktoré uvoľňujú zápalové mediátory a spôsobujú reverzibilnú alebo ireverzibilnú inzulínovú rezistenciu (328). Na druhej strane mikrobiálne metabolity, ako je kyselina linolová a kyselina dokosahexaénová, majú ochranné účinky proti inzulínovej rezistencii a TIIDM prostredníctvom protizápalových účinkov a prevencie lipotoxicity (329). Ukázalo sa tiež, že FMT znižuje hladiny glukózy v krvi nalačno a znižuje inzulínovú rezistenciu u myší s TIIDM [330]. Okrem toho niektoré z terapeutických účinkov niekoľkých antidiabetík môžu byť čiastočne spôsobené ich schopnosťou meniť mikrobiotu [331–333].
7.8. Hypertenzia
Niekoľko štúdií pozorovalo významne zmenené zloženie mikrobiómov medzi normotenznými a hypertenznými myšami, hoci špecifické mikrobiálne profily u hypertenzných myší závisia od použitého modelu hypertenzie [334–337]. V modeli hypertenzie s angiotenzínom II nedostatok mikroflóry u bezmikrobných myší chránil pred hypertenziou čiastočne znížením populácie zápalových buniek v krvi (338). Napriek tomu boli myši bez mikróbov náchylnejšie na poškodenie obličiek po kombinovanom režime angiotenzínu II a diéty s vysokým obsahom soli [339]. Okrem toho opätovné zavedenie mikrobioty do hypotenzných bezmikrobných myší obnovilo vaskulárnu kontraktilitu (340). Vo všeobecnosti sa zloženie mikroflóry medzi hypertenznými a normotenznými zvieratami líši a je zaujímavé, že krížový chov hypertenzných mláďat s normotenznými matkami môže znížiť krvný tlak v prvej skupine (341). Podobne ako CVD, aj črevný metabolit TMAO má význam pre hypertenziu. Nedávna štúdia zistila, že TMAO exacerboval vazokonstrikciu prostredníctvom ROS u hypertenzných myší indukovaných angiotenzínom II (342). Podobne je aktivácia DC indukovaná vysokým obsahom soli spojená s hypertenziou sprostredkovanou mikrobiálnou dysbiózou [343]. Porovnateľne, ketolátok -hydroxybutyrát je znížený u hypertenzných potkanov kŕmených vysokým obsahom soli; záchrana pomocou prekurzora -hydroxybutyrátu 1,3 butándiolu znížila krvný tlak a zápal obličiek prostredníctvom prevencie zápalu sprostredkovaného NLRP3- [344]. Zatiaľ čo inde sa ukázalo, že HSD znižuje Lactobacillus spp. a indukujú populáciu Th17 buniek, zdá sa, že sa to deje prostredníctvom výrazne odlišného mechanizmu [176].
7.9. Reumatoidná artritída
Patogenéza reumatoidnej artritídy (RA), systémového autoimunitného ochorenia charakterizovaného predovšetkým zápalom kĺbov, je čoraz viac pochopená. RA je multifaktoriálne ochorenie s viacerými identifikovanými alelami a environmentálnymi faktormi, ktoré spôsobujú zvýšenú náchylnosť k ochoreniu. Potenciálne dôležitým mikrobiálnym rodom pri vývoji RA je Prevotella. Prvýkrát to identifikovali v roku 2013 Scher a kol., ktorí zistili, že pacienti s novovzniknutou RA mali v porovnaní so zdravými kontrolami významne zvýšený výskyt Prevotella spp., najmä Prevotella copri [234]. Populácia Prevotella sa však u pacientov s chronickou RA nezvýšila (234). Odvtedy viaceré štúdie našli ďalšie korelácie medzi rôznymi druhmi Prevotella a RA [345–347]. Nie je však jasné, či Prevotella spp. sám prispieva k patogenéze RA, alebo imunologické prostredie vytvorené RA zvyšuje abundanciu Prevotella v čreve. Medzi ďalšie pozoruhodné bakteriálne posuny v črevnej mikroflóre u pacientov s RA patrí kvitnutie u Proteobaktérií, Clostridium cluster XlVa a Ruminococcus, ktoré korelovali s menším počtom CD4+ T buniek a Treg buniek [348]. Použitím modelu autoimunitnej artritídy K/BxN sa zistilo, že redukcia cytotoxického T lymfocytového antigénu-4 (CTLA{10}}) sprostredkovaná SFB spôsobila autoreaktívne T folikulárne pomocné bunky [349,350]. Zdá sa, že akumulácia T folikulárnych pomocných buniek a Th17 buniek pri artritíde závisí od veku [351], čo pomáha vysvetliť, prečo sa RA vyskytuje väčšinou u staršej populácie. Je však zaujímavé, že sa zdá, že črevná mikroflóra ovplyvňuje predovšetkým pomocné bunky T folikulov, nie bunky Th17, ako to potvrdila antibiotická liečba modelu autoimunitnej artritídy K/BxN [352]. Je potrebné poznamenať, že nedávno bolo hlásené, že kolagénom indukovaná RA u myší spôsobuje odchýlky v cirkadiánnych rytmických vzorcoch v črevnom mikrobióme, čo vedie k zníženej integrite bariéry v dôsledku zmeny v cirkulujúcich mikrobiálnych faktoroch, ako sú metabolity tryptofánu [353]. SCFA, konkrétne butyrát, boli navrhnuté ako terapeutická možnosť pre RA. Zistilo sa, že suplementácia butyrátom podporuje bunky Treg inhibíciou expresie HDAC a znižuje prozápalové cytokínové gény pri RA [354]. Okrem toho butyrát zmiernil artritídu priamou indukciou diferenciácie funkčných folikulárnych Treg buniek in vitro zvýšením acetylácie histónov prostredníctvom inhibície HDAC [355]. Okrem toho butyrát znižoval závažnosť artritídy zvýšením hladín ligandov AhR, tj kyseliny 5-hydroxyindol-3- octovej odvodenej od serotonínu, kde aktivácia AhR podporovala funkciu regulačných B buniek [356]. Okrem SCFA sa nedávno zistilo, že metabolity LCA, DCA, isoLCA a 3-oxoLCA derivované z črevnej mikrobioty vykazujú anti-artritické účinky. Konkrétne izoLCA a 3-oxoLCA inhibovali diferenciáciu Th17 a podporovali polarizáciu makrofágov M2 [357]. Tieto účinky sekundárnych žlčových kyselín by mohli byť synergické s probiotickou suplementáciou Parabacteroides distasonis [357]. Novoobjavené nálezy sekundárnych žlčových kyselín sú monumentálne a vyžadujú si ďalšie skúmanie.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity
【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
7.10. Alergické ochorenia
Alergie sa vyskytujú, keď je imunitný systém precitlivený na nepatogénne cudzie antigény. Medzi bežné precitlivenosti patrí alergická nádcha, potravinová alergia, ekzém, atopická dermatitída a astma. Niekoľko faktorov zodpovedných za rozvoj alergií, ako je znížená mikrobiálna expozícia, pôrod cisárskym rezom, diéta a užívanie antibiotík, je silne spojených so zmenami v zložení črevného mikrobiómu [358–361]. Dysbióza črevnej mikroflóry zase zvyšuje riziko alergií, najmä potravinových (235, 236). Dysbióza vyvolaná užívaním antibiotík je dostatočná na zvýšenie alergických symptómov, zvýšenie črevného zápalu a narušenie tesného spojenia črevnej sliznice u senzibilizovaných myší (362). Strava s vysokým obsahom tukov má vo všeobecnosti účinky podobné antibiotikám, spôsobuje dysbiózu črevnej mikroflóry a následne zvyšuje riziko potravinových alergií (363). Zdá sa, že zmeny v zložení črevnej mikroflóry bezprostredne po narodení, keď je mikrobióm ešte ustálený, majú obzvlášť veľký vplyv na rozvoj alergických ochorení v neskoršom veku [364]. Je potrebné poznamenať, že vaginálna mikroflóra môže tiež odrážať riziko alergie, kde zhluky vaginálnej mikroflóry s dominanciou Lactobacillus súviseli so stavom sérového IgE dojčaťa vo veku 1 roku [365]. Niekoľko štúdií podporuje myšlienku, že dysbióza je silne spojená s alergickými ochoreniami, najmä s astmou. Jedinci s atopickou astmou majú signifikantne vyššie fekálne hladiny Lactobacillus a E. coli v porovnaní so zdravými jedincami (366). Pokiaľ ide o metabolity mikrobioty, 12,13-diHOME (relatívne necharakterizovaná kyselina linolová) sa bežne vyskytuje u novorodencov s vysokým rizikom astmy (367). Nedávno sa zistilo, že bakteriálna epoxidová hydroláza, ktorá produkuje 12,13-diHOME, má tiež vyššiu koncentráciu počas zápalu pľúc a 12,{18}}diHOME redukuje Treg bunky v pľúcach [368,369]. V porovnaní s tým bol ligand AhR tetrachlórdibenzo-p-dioxín schopný zmierniť hypersenzitivitu oneskoreného typu indukciou buniek Treg, supresiou buniek Th17 a zvrátením dysbiózy črevnej mikroflóry [370]. Podobne jedinci s vyššími fekálnymi SCFA, ako je butyrát a propionát, v ranom veku výrazne znížili riziko rozvoja astmy a atopie [371]. Potenciálnou terapeutickou hodnotou by suplementácia SCFA mohla modulovať T bunky a DC na zmiernenie astmy (372). Podobne sa ukázalo, že suplementácia vlákninou alebo acetátom zo strany matky chráni novorodencov pred astmou podporou acetylácie génu Foxp3 [373]. Kŕmenie diétnou vlákninou tiež poskytlo ochranu pred potravinovými alergénmi prostredníctvom aktivity retinálnej dehydrogenázy v CD103+ DC [374]. Je potrebné poznamenať, že nedávno sa zistilo, že potravinová vláknina inulín podporuje zápal typu 2 vyvolaný alergénmi a hlístami, čo bolo závislé od žlčových kyselín [375]. Celkovo sa zdá, že vplyv črevnej mikroflóry na alergie je vysoko regulovaný metabolitmi, ale každý mikrobiálny produkt má nezávislé účinky, ktoré môžu buď podporovať alebo znižovať precitlivenosť.
7.11. Psychiatrické poruchy: os čreva a mozgu
Vyššie uvedené informácie opisujú, že črevná mikrobiota ovplyvňuje intraintestinálne aj extraintestinálne ochorenia. Ďalším orgánom, ktorý môže črevná mikroflóra ovplyvniť, je mozog, kde sa „stresované črevo“ čoraz viac uznáva ako patologická entita pri niekoľkých neurologických poruchách. Pre predčasne narodené deti s nezrelou črevnou mikroflórou je nadmerný rast Klebsielly vysoko prediktívny pre poškodenie mozgu a je spojený s prozápalovým imunologickým tónom (376). Parkinsonova choroba sa vyznačuje akumuláciou alfa-synukleínu v čreve a pacienti často trpia presakovaním čreva v dôsledku dysbiózy mikrobiotík s vyššími populáciami Prevotellaceae [13]. Tieto symptómy možno zvrátiť podávaním probiotík [377,378]. Nedávno sa začala presadzovať myšlienka, že mikrobiota formuje duševné zdravie. Taxonomické a metabolické podpisy boli navrhnuté ako biomarker na stratifikáciu veľkej depresívnej poruchy do kategórií miernych, stredne ťažkých a ťažkých symptómov (379). Niekoľko štúdií študujúcich rozdiely v mikrobiote medzi tými, ktorí sú duševne zdraví a tými, ktorí majú poruchy duševného zdravia, ako je úzkosť a / alebo depresia, naznačilo, že mikrobiálna kolonizácia pred a po narodení zohráva hlavnú úlohu neskôr v živote. Napríklad materský stres môže vyvolať abnormálny neurovývoj u potomstva, ktorý sa vyznačuje významným znížením Bifidobacterium spp. [380]. Navyše novorodenci narodení cisárskym rezom, na rozdiel od vaginálneho pôrodu, majú vyššie riziko rozvoja psychózy v neskoršom živote (377, 381). Pôsobivé je, že liečba oxytocínom v ranom veku môže minimalizovať deficity správania pozorované u mláďat po pôrode cisárskym rezom (382). Koktejl širokospektrálnych antibiotík poškodzujúcich črevnú mikrobiotu, konkrétne v postnatálnom štádiu a štádiu odstavenia, môže spôsobiť dlhotrvajúce účinky výsledkov správania súvisiacich s úzkosťou v adolescencii a dospelosti (383). Nedávna elegantná štúdia Li et al. uviedli, že vystavenie dojčaťa antibiotikám malo za následok správanie podobné úzkosti a depresii a poruchy pamäti, ktoré boli súbežné so zvýšeným zápalovým prostredím; podobné nálezy boli pozorované po dlhodobej antibiotickej liečbe u dospievajúcich a dospelých myší (384). Narušenie črevnej mikrobioty v ranom veku by tiež mohlo spôsobiť sexuálne špecifické správanie podobné úzkosti, kde liečba LPS u potkanov Wistar viedla k menšej sociálnej interakcii u samcov v porovnaní so samicami, u ktorých došlo k zvýšeniu sociálneho správania [385]. Je pozoruhodné, že FMT od „starého mikrobiómu“ po myši bez mikróbov znížilo SCFA, čo bolo spojené s kognitívnym poklesom [386]. Os črevná mikroflóra – imunita – mozog je stále vo svojom zrode a vyžaduje si výskum na stanovenie mechanizmov zapojených do imunitnej regulácie zodpovedných za abnormality správania a neurologické poruchy. Je však potrebné zdôrazniť, že okrem baktérií je potrebné sa pozrieť aj na iné mikroorganizmy, pretože sa zistilo, že slizničné huby podporujú sociálne správanie prostredníctvom komplementárnych imunitných mechanizmov Th17 [387].
8. Vzťah medzi črevnou mikrobiotou a jej metabolitmi v imunoterapii
V súčasnosti liečba prvej línie imunoterapie zahŕňa T bunky (inhibítory kontrolných bodov, agonisty kostimulačných receptorov), modifikáciu T buniek, adoptívny prenos T buniek, zabíjačské bunky indukované autológnymi cytokínmi, terapiu chimérickým antigénovým receptorom, cytokíny, onkolytické vírusy a vakcíny [388, 389]. V posledných rokoch sa imunoterapia založená na aplikácii inhibítorov imunitných kontrolných bodov (ICI), vrátane protilátok proti CTLA-4, proteínu programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a ligandu programovanej smrti 1 (PD-L1) ), bol schválený ako liečba prvej alebo druhej línie u rôznych nádorov [390]. Najmä ICI, ktoré sa zameriavajú na PD-1 a jej ligand PD-L1, schválil americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu 10 rôznych typov rakoviny [391]. Nedávne štúdie naznačujú, že v niektorých predklinických a klinických štúdiách by črevná mikroflóra mohla byť významným determinantom odpovede na imunoterapiu rakoviny [392–394]. Matson a kol. ukázali, že Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens a Enterococcus faecium majú vyššiu abundanciu u pacientov reagujúcich na PD-1 inhibítory [395]. Niekoľko štúdií zistilo významné rozdiely v mikrobiómoch respondentov v porovnaní s osobami, ktoré nereagujú na PD-1 inhibítory, vrátane zvýšenia počtu Faecalibacterium, Ruminococcus a Akkermansia u respondentov a zvýšenia počtu Bacteroides u pacientov, ktorí neodpovedajú [392,396,397]. Okrem toho liečba anti-PD-1 u pacientov s rakovinou pečene viedla k zvýšenému výskytu Faecalibacterium a lepšiemu prežívaniu bez progresie [398]. Ďalšie štúdie ďalej ukázali, že zloženie črevných baktérií môže ovplyvniť metabolizmus určitých imunoterapeutických liečiv. Presun stolice z pacientov liečených PD-1-reagujúcich na bezmikrobné myši zvýšil odpovede T-buniek a zlepšil účinnosť liečby inhibítormi PD-1 [395]. Inozín, ktorý produkujú Bifidobacterium pseudolongum a Akkermansia muciniphila, tiež podporoval anti-CTLA-4 a anti-PD-L1 terapiu aktiváciou T buniek [213]. Na porovnanie, nedávna štúdia Couzaca et al. ukázali, že butyrát a propionát obmedzovali účinnosť inhibítorov CTLA{41}}, čo bolo spojené s vyššou populáciou Treg a nižším prežitím [399]. Za zmienku stojí, že novoizolovaný probiotický kmeň Lactobacillus (L. paracasei sh2020) podporoval anti-PD-1 účinky u myší s nádorom CRC zvýšením regulácie expresie CXCL10 v nádoroch a následným zvýšením CD{48}}T nábor buniek [400]. Je pozoruhodné, že tieto protinádorové účinky sa vyskytli dokonca aj v prítomnosti dysbiózy črevnej mikroflóry. Tieto predklinické a klinické dôkazy podporujú pokračujúce skúmanie s cieľom určiť požiadavku, aby črevná mikroflóra poskytovala maximálnu účinnosť imunoterapií (obrázok 3). To zahŕňa možné využitie črevnej mikroflóry na obmedzenie negatívnych vedľajších účinkov imunoterapie, ako je kardiotoxicita súvisiaca s ICI. Chen a kol. elegantne opísaný inhibítor PD-1/PD-L1 na vyčerpanie populácií mikrobiot Prevotellaceae a Rikenellaceae, zníženie hladín butyrátu a podporu polarizácie prozápalových makrofágov M1 prostredníctvom downregulácie osi PPAR-CYP4 × 1 [401]. Terapeuticky relevantná rekolonizácia Prevotella loescheii a suplementácia butyrátom zmiernili kardiotoxicitu súvisiacu s PD-1/PD-L1 inhibítorom [401]. Keďže imunitné kontrolné body sú často heterogénne a nie trvalé, čo môže mať za následok nižšiu mieru odpovede na liečbu, liekovú rezistenciu a nežiaduce reakcie [402 – 404], terapie zamerané na črevnú mikrobiotu by mohli byť základnými adjuvans (obrázok 3). V súčasnosti schválené a dostupné terapie IBD sú anti-TNF činidlá, anti-integrínové činidlá, anti- 7 monoklonálne protilátky a inhibítory Janusovej kinázy (JAK). Inhibítory JAK (napr. baricitinib) boli úspešné pri obnove inzulínovej signalizácie a zlepšení myosteatózy po kŕmení s vysokým obsahom tukov a cukru, ale nezvrátili diétou vyvolané zmeny črevnej mikrobioty u myší [405]. Anti-TNF inhibítory zlepšili klinické výsledky pri CD aj UC, ale stále si vyžadujú viac randomizovaných klinických štúdií [402]. Je však pozoruhodné, že nedávno sa zistilo, že FMT je potenciálnou alternatívnou terapiou pre pacientov s CD s predchádzajúcou stratou odpovede alebo intoleranciou na liečbu anti-TNF (tj infliximab) [406]. Pôsobivo, probiotikum Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 podporilo účinnosť infliximabu v myšom modeli kolitídy znížením množstva oportúnnych patogénov, tj Enterococcus a Pseudomonas, a zvýšením sekundárnych žlčových kyselín [407]. Ďalšia nedávna štúdia podobne zistila, že liečba anti-TNF aj anti-IL-12/23 zmenila črevnú mikroflóru tak, aby uprednostňovala mikrobiálne druhy schopné produkcie sekundárnej žlčovej kyseliny [408]. Zvýšenie sekundárnych žlčových kyselín môže byť spôsobené liečbou anti-TNF, ktorá podporuje rozkvet Clostridia spp. ako súčasť obnovy črevnej mikrobioty [409]. Žlčové kyseliny sa považujú za potenciálny metabolický biomarker odpovede na liečbu anti-TNF [410], ale je potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či žlčové kyseliny zlepšujú účinnosť imunoterapie (obrázok 3). Existuje náznak, že sekundárne žlčové kyseliny by mohli byť prospešné pri zvažovaní dôkazov o liečbe UDCA na prevenciu opätovného výskytu CRC inhibíciou signalizácie NF-κB [411, 412]. Okrem toho sa zistilo, že UDCA synergizuje s účinkami anti-PD1 na inhibíciu progresie rakoviny u myší s nádorom [413]. Celkovo sa zdá, že črevná mikroflóra by sa mohla využiť ako biomarker aj ako terapeutický cieľ na zlepšenie odpovede na imunoterapiu.
Obrázok 3. Úprava množstva populácie črevnej mikroflóry môže ovplyvniť výsledky imunoterapie. Zdravý črevný mikrobióm môže zvýšiť biologickú dostupnosť a účinnosť liečiv u hostiteľa. Dysbióza spôsobená niekoľkými zobrazenými faktormi môže znížiť účinnosť terapeutických liekov, čo vedie k zlým terapeutickým výsledkom. Úprava črevnej mikroflóry by mohla zvýšiť účinnosť určitých imunoterapeutických liekov, ako sú anti-PD-1 protilátky, anti-PD-L1 protilátky a anti-CTL4 protilátkové liečby. Črevnú mikroflóru možno zmeniť suplementáciou antibiotikami, probiotikami, prebiotikami, sekundárnymi žlčovými kyselinami, mastnými kyselinami s krátkym reťazcom (napr. butyrát), inozínom alebo transplantáciou stolice.
9. Sľuby, výzvy a riziká vo výskume imunity a mikróbov
Vzájomné pôsobenie medzi mikrobiotou a imunitným systémom a ich vplyv na choroby, vrátane IBD, autoimunitnej artritídy a rakoviny, je neuveriteľne zložitý. Jedna vrstva komplexnosti zahŕňa výzvu ukázať presnú implikáciu určitej jedinej baktérie alebo skupiny baktérií pri nástupe ochorenia alebo všeobecnej fyziológii hostiteľa. Kolonizácia mikróbov na modely bez mikróbov je relevantnou stratégiou na lepšie pochopenie potenciálnych účinkov črevných mikroorganizmov na zdravie a ochorenie hostiteľa [414]. Črevná mikroflóra je však oveľa viac než len niekoľko vybraných druhov. V prostredí mikrobiómov je silná dynamika, kde sa druhy buď vzájomne vylučujú, alebo si konkurujú o zdroje, a mnohé mikróby sú závislé na raste [415]. Ďalšia vrstva zložitosti zahŕňa ďalšie interagujúce genetické a environmentálne faktory, ako je strava, fajčenie, drogy a lieky (obrázok 2). To zahŕňa rozdiely v mikrobiote (a potenciálne imunitných odpovediach) medzi mestskými a vidieckymi oblasťami pre jednotlivcov [416]. Napriek tomu pozorovania pozorované na modeloch hlodavcov nie sú vždy preložiteľné na ľudí. Vo všeobecnosti možno konštatovať, že ľudia a iné cicavce žijú v „špinavšom“ prostredí v porovnaní s výskumnými hlodavcami žijúcimi v špecifických prostrediach bez patogénov. Čistota prostredia, odrážajúca hygienickú hypotézu, by preto mohla ovplyvniť zloženie mikrobioty a náchylnosť k chorobám. Túto predstavu podporuje nedávne zistenie, že oplodnené myši (zvieratá nepretržite vystavené prostrediu typu farmy) mali v porovnaní s hygienicky narodenými myšami stabilnejšiu črevnú mikroflóru a zostali odolné voči neoplázii vyvolanej mutagénom a kolitídou (417).
Niekoľko štúdií zameraných na výskum mikrobiómu a imunity použilo na charakterizáciu mikrobiómu sekvenovanie 16S rRNA, ale táto metóda má obmedzenia v tom, že môže úspešne identifikovať rody, ale nemôže poskytnúť rozdiely na úrovni druhov [418]. Preto sa na dosiahnutie komplexnejšej štúdie mikrobiómov odporúča, aby sa metagenomika skombinovala s inými -omickými prístupmi [419]. Najnovšie sa metatranskriptomika a metabolomika rýchlo stávajú dôležitými pre štúdie mikrobiómov. Metagenomika generuje taxonomický profil vzorky, metatranskriptomika získava funkčný profil a metabolomika finalizuje zobrazenie určením, ktoré vedľajšie produkty uvoľňuje mikrobiota do prostredia [419]. Hoci každý z týchto -omických prístupov poskytuje cenné informácie sám o sebe, navrhuje sa, aby ucelenejší obraz pochádzal z kombinovanej -omiky. Jednou z dôležitých výhod týchto -omických prístupov je to, že nespracované súbory možno uložiť do databáz a potom ich neskôr ťažiť na analýzu inými výskumnými skupinami. Jedným z obmedzení, ktoré môžu vzniknúť pri použití strojového učenia na porovnanie viacerých databáz, je nerovnomernosť veľkosti vzorky [420]. Okrem toho by sa výsledky -omics mohli považovať za špecifické pre štúdiu, pretože môže byť ťažké nájsť prekrývajúce sa vzorce zmien črevnej mikroflóry medzi výskumom a / alebo klinickými štúdiami. Je to preto, že črevná mikroflóra (plus ich metabolity) a náchylnosť na choroby sa môžu u ľudí líšiť v závislosti od ich geografického pôvodu [421] a dokonca aj bakteriálne zloženie u bežných laboratórnych hlodavcov sa môže medzi výskumnými zariadeniami a predajcami líšiť [422]. Celkovo možno povedať, že -omika určite napreduje v oblasti biomedicíny pri identifikácii potenciálnych diagnostických a terapeutických cieľov, ale stále existujú určité obmedzenia, ktoré treba prekonať.
10. Závery
Stručne povedané, imunitný systém hostiteľa a črevný mikrobióm sú navzájom silne závislé, pokiaľ ide o normálnu funkciu a pohodu hostiteľa (zhrnuté v grafickom abstrakte). Tento prehľad sa týkal nových zistení vrátane toho, ako je imunitná zdatnosť plodu environmentálne závislá od mikrobioty matky (zdravá vs. dysbióza alebo stres). Diskutovalo sa o nových mechanistických dráhach, ako sú SCFA a sekundárne žlčové kyseliny modulujúce homeostázu čreva indukciou Treg buniek a sekrécie IL-10 (obrázok 1A, B). V celom prehľade sa opakovane spomínalo, že butyrát a jeho prekurzorová vláknina z potravy ovplyvňujú imunitné reakcie a pôsobia ako potenciálne terapeutiká pre mnohé choroby, ale niektoré dôkazy naznačujú, že ich klinickú prax bude možno potrebné uviesť do kontextu choroby. V porovnaní s tým sa zdá, že probiotiká a FMT sú sľubnejšie pri obnove eubiotík črevnej mikroflóry a pri zmierňovaní zápalových ochorení. Okrem toho sa zdá, že črevná mikrobiota je relevantným cieľom na zlepšenie súčasných imunoterapií a zmiernenie ich negatívnych vedľajších účinkov (obrázok 3). Diskutovali sme aj o súčasných výzvach vo výskume mikrobiómov, ktorý je v podstate zakorenený v genetických a environmentálnych faktoroch (obrázok 2), vďaka ktorým je každá mikrobiota jedinečná medzi ľuďmi a pri porovnávaní druhových modelov. Predpokladáme, že nedávny vývoj v multi-omických metódach, vrátane epigenomiky, metagenomiky, metaproteomiky, metabolomiky, kulturomiky a jednobunkovej transkriptomiky, objasní interakcie medzi črevným mikrobiómom a imunitným systémom v oblasti zdravia a choroby [423]. . Ako také bude vzrušujúce predpovedať „špecifické“ imunitné reakcie hostiteľa založené na profiloch črevných mikrobiómov, čo podporí vývoj „personalizovanej“ terapie imunologických ochorení zameranej na mikrobióm.
Referencie
1. Donne, J. Žiadny človek nie je ostrov; Ilustroval Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, Spojené kráľovstvo, 1975.
2. Beam, A.; Clinger, E.; Hao, L. Vplyv stravy a zložiek stravy na zloženie črevnej mikrobioty. Živiny 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]
3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Zdravý mikrobióm – aká je definícia zdravého črevného mikrobiómu? Gastroenterológia 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]
4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Úloha črevnej mikroflóry vo výžive a zdraví. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]
5. Bull, MJ; Plummer, NT Časť 1: Ľudský črevný mikrobióm v zdraví a chorobe. integrovať. Med. 2014, 13, 17–22.
6. Sacks, D.; Baxter, B.; Campbell, BC; Tesár, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Zlepšenie kvality multispoločenského konsenzu Revidované vyhlásenie o konsenze pre endovaskulárnu terapiu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody. Int. J. Mŕtvica 2018, 13, 612–632. [CrossRef]
7. Matijašić, M.; Meštrovič, T.; Paljetak, HC; Peric, M.; Barešić, A.; Verbanac, D. Črevná mikrobiota za baktériami-mykobióm, viróm, archeóm a eukaryotické parazity pri IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]
8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Croce, LS Príbeh pečeňových a črevných mikróbov: Ako ovplyvňuje črevná flóra ochorenie pečene? Prehľad literatúry. Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 2020, 318, G889 – G906. [CrossRef]
9. Gomaa, EZ Ľudská črevná mikroflóra/mikrobióm v zdraví a chorobách: Prehľad. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]
10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP precízna výživa a mikrobióm, časť I: Súčasný stav vedy. Živiny 2019, 11, 923. [CrossRef]
11. Adak, A.; Khan, MR Pohľad na črevnú mikroflóru a jej funkcie. Bunka. Mol. Life Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]
12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Ako kolonizácia mikrobiotami v ranom veku formuje imunitný systém. Veda 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]
13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Hovoríš so mnou? Hovorí Enteric Nervous System (ENS) mikróbu. Ako interagujú črevné mikróby s ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]
14. Cho, Y.; Shore, SA Obezita, astma a mikrobióm. Fyziológia 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]
15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Úvod do imunitného systému. Metódy Mol. Biol. 2019, 2024, 1.–24. [CrossRef] [PubMed]
16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkamp, S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; a kol. Úloha neutrofilov v cytokínových búrkach. Vírusy 2021, 13, 2318. [CrossRef]
17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Spôsob doručenia formuje získavanie a štruktúru počiatočnej mikroflóry vo viacerých telesných biotopoch u novorodencov. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]
18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryant, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Pochan, S.; Herman, P.; Carrigan, M.; Sharp, K.; a kol. Spôsob podávania ovplyvňuje stabilitu črevnej mikrobioty raného dieťaťa. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]
19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Perinatálne prostredie formuje kolonizáciu mikrobiotami a rast dojčiat: Vplyv na reakciu hostiteľa a funkciu čriev. Mikrobióm 2020, 8, 167. [CrossRef]
20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; a kol. Režim kŕmenia ovplyvňuje dynamické podpisy črevnej mikroflóry a ovplyvňuje citlivosť na intestinálne poškodenie vyvolané anti-CD3 mAb u neonatálnych myší. Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]
21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, AH; Bindl, L.; a kol. Pôrodný režim je spojený s najskoršími kmeňovými funkciami črevného mikrobiómu a imunostimulačným potenciálom. Nat. komun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Neonatálne mikrobiota-epiteliálne interakcie, ktoré ovplyvňujú infekciu. Predné. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]
23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Mikrobiálna kolonizácia od plodu po rané detstvo – komplexný prehľad. Predné. Bunka. Infikovať. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]
24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Životaschopná bakteriálna kolonizácia je v ľudskom čreve in utero veľmi obmedzená. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]
25. Li, Y.; Zubný čistič, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; a kol. In utero ľudské črevo obsahuje jedinečný metabolóm, vrátane bakteriálnych metabolitov. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]
26. Jain, N. Vzdelávanie imunitného systému v ranom veku: Mamy, mikróby a (premeškané) príležitosti. Črevné mikróby 2020, 12, 1824564. [CrossRef]
27. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Stružík, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Integrita črevnej bariéry: Zapojenie epitelových buniek a vzájomný vzťah mikrobiota-A. Zvieratá 2022, 12, 145. [CrossRef]
28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Nezrelá črevná bariéra a jej význam pri vytváraní imunity u novorodených cicavcov. Predné. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]
29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; a kol. Neonatálna kolonizácia čreva Bifidobacterium je spojená s vyššími detskými cytokínovými odpoveďami. Črevné mikróby 2020, 12, 1847628. [CrossRef]
30. Henrick, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikeš, J.; Tan, Z.; a kol. Imunitný systém sprostredkovaný bifidobaktériami imprintuje v ranom veku. Cela 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]
31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Prechodný účinok suplementácie dojčenskej výživy na črevnú mikrobiotu. Živiny 2021, 13, 807. [CrossRef]
32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Pre rezistenciu na imunopatológie u dospelých sa vyžaduje odvykacia reakcia na mikrobiotu. Imunita 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]
33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Dlhodobé účinky expozície antibiotík v ranom veku na odolnosť voči následnej bakteriálnej infekcii. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]
34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Črevná mikrobiálna diverzita počas ranej kolonizácie formuje dlhodobé hladiny IgE. Bunkový hostiteľský mikrób 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]
35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Črevná mikrobiota a slizničná homeostáza: Kolonizované pri narodení alebo v dospelosti, záleží na tom? Črevné mikróby 2013, 4, 118–124. [CrossRef]
36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Mikrobiota-imunitná interakcia v patogenéze črevnej infekcie. Predné. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]
37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucínová dynamika a enterické patogény. Nat. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]
38. Mogensen, TH Rozpoznanie patogénu a zápalová signalizácia vo vrodenej imunitnej obrane. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]
9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metabolites: Dešifrovanie molekulárneho jazyka medzi DC a ich prostredím. Semin. Imunopathol. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]
40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Dysbióza a imunitný systém. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]
41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Shida, K.; Matsumoto, S. Mikrobiota tenkého čreva je selektívne pohltená fagocytmi Lamina Propria a Peyerových plátov. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]
42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Expozícia TNF vo veľmi skorom veku vedie k dozrievaniu neonatálneho pre-cDC1. Črevo 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]
43. Johansson, ME; Hansson, GC Imunologické aspekty črevného hlienu a mucínov. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]
44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Vrodená odpoveď imunitných buniek na interakciu hostiteľ-parazit v mikrofyziologickom systéme ľudského črevného tkaniva. Sci. Adv. 2022, 8, ebm8012. [CrossRef] [PubMed]
45. Artis, D.; Spits, H. Biológia vrodených lymfoidných buniek. Príroda 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]
46. Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Kriticky chorí pacienti vykazujú veľké interpersonálne rozdiely v dysregulácii črevnej mikrobioty: Pilotná štúdia. Intensive Care Med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]
47. Fournier, BM; Parkos, CA Úloha neutrofilov počas črevného zápalu. Mucosal Immunol. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]
48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 udržuje črevnú homeostázu potlačením signalizácie JAK2 / STAT3 a produkcie S100a8/9 v neutrofiloch. Cell Death Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]
49. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH spúšťací receptor vyjadrený na myeloidných bunkách-1 Agonista reguluje črevný zápal prostredníctvom Cd177(+) neutrofilov. Predné. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]
50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Adherentno-invazívna Escherichia coli zhoršuje intestinálnu dysbiózu spojenú s antibiotikami a aktiváciu extracelulárnej pasce neutrofilov. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]
51. Delano, MJ; Ward, PA Úloha imunitného systému pri progresii sepsy, jej riešení a dlhodobom výsledku. Immunol. Rev. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]
52. Apostolov, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Spoločné a exkluzívne znaky črevných intraepiteliálnych T buniek gamadelta a iných podskupín T buniek gamadelta. Imunohorizony 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]
53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaishnava, S.; Behrendt, CL; Yu, X.; Benjamin, JL; Ruhn, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Yarovinsky, F.; a kol. Intraepiteliálne lymfocyty Gammadelta sú základnými mediátormi hostiteľsko-mikrobiálnej homeostázy na povrchu črevnej sliznice. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]
54. Holtmeier, W.; Kabelitz, D. Gammadelta T bunky spájajú vrodené a adaptívne imunitné reakcie. Chem. Immunol. Alergia 2005, 86, 151–183. [CrossRef]
55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Antigén prezentujúce ľudské gamadelta T bunky podporujú črevnú CD4(+) T bunkovú expresiu IL-22 a mukozálne uvoľňovanie kalprotektínu. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]
56. Li, Y.; Wang, Y.; Shi, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Fosfolipidové metabolity črevnej mikroflóry podporujú hypoxiou indukované črevné poškodenie prostredníctvom CD1d-dependentných gama delta T buniek. Črevné mikróby 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]
57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Intestinálne vrodené imunitné bunky v črevnej homeostáze a imunosurveillancii. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]
58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; a kol. Špecifické správanie MAIT buniek medzi vrodenými T lymfocytmi u kriticky chorých pacientov so závažnými infekciami. Intensive Care Med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]
59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Asociácia gama delta T buniek so závažnosťou ochorenia a mortalitou u septických pacientov. Clin. Vaccine Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]
60. Noble, A.; Pring, ET; Durant, L.; Man, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Carding, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Zmenená imunita voči mikrobiote, aktivácia B buniek a vyčerpané gama-delta/rezidentné pamäťové T bunky pri kolorektálnom karcinóme. Cancer Immunol. Imunother. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]
61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Regionálne variácie v distribúcii intraepiteliálnych lymfocytov tenkého čreva u myší bez zárodkov a špecifických patogénov. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230-235. [CrossRef]
62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN CD4(+) T-bunka pomáha zosilňovať vrodené signály pre primárnu CD8(+) T-bunkovú imunitu. Immunol. Rev. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]
63. Belz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Heath, WR CD8alfa+ dendritické bunky selektívne prezentujú necytolytické vírusové a intracelulárne bakteriálne antigény obmedzené na MHC I. triedy in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]
64. Sztein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica sérovar Typhi vyvoláva ex vivo epigenetické zmeny špecifické pre bunkový typ v ľudských črevných bunkách. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]
65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; a kol. Posilnenie slizničnej imunity prechodným vyčerpaním mikroflóry. Nat. komun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]
66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; ten Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Antigén-špecifické B bunky reaktivujú účinnú odpoveď cytotoxických T buniek proti fagocytovanej Salmonelle prostredníctvom krížovej prezentácie. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]
67. Schnell, A.; Huang, L.; Spevák, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; a kol. Kmeňové črevné bunky Th17 spôsobujú vznik patogénnych efektorových T buniek počas autoimunity. Cela 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]
68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Čakravarty, P.; Shoaie, S.; a kol. Črevo obsahuje funkčne odlišné homeostatické tkanivové a zápalové bunky Th17. Imunita 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, EL; Shima, T.; Karaoz, Spojené kráľovstvo; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; a kol. Indukcia črevných Th17 buniek segmentovanými filamentóznymi baktériami. Cell 2009, 139, 485-498. [CrossRef]
70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pašman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; a kol. Identifikácia druhov symbiontných baktérií z ľudského čreva, ktoré samotné môžu indukovať črevné Th17 bunky u myší. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]
71. Sano, T.; Kageyama, T.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorshko, O.; Kurakake, R.; a kol. Nadbytočná požiadavka cytokínov na diferenciáciu Th17 buniek indukovanú črevnou mikrobiotou v drenážnych lymfatických uzlinách. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]
72. Žehličky, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Bakteriálna kolonizácia a imunita TH17 sú formované intestinálnou sialyláciou u neonatálnych myší. Glycobiology 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]
73. Alexander, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Bakteriálny metabolizmus ľudského čreva poháňa aktiváciu Th17 a kolitídu. Bunkový hostiteľský mikrób 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]
74. Brennan, CA; Clay, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum riadi prozápalové črevné mikroprostredie prostredníctvom modulácie expresie IL-17 závislej od metabolitového receptora. Črevné mikróby 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]
75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire posilňuje imunitnú toleranciu nasmerovaním autoreaktívnych T buniek do regulačnej línie T buniek. Imunita 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]
76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Imunitná tolerancia. Regulačné T bunky generované v ranom veku zohrávajú významnú úlohu pri udržiavaní sebatolerancie. Science 2015, 348, 589–594. [CrossRef]
