Presluchy medzi neurónmi a gliovými bunkami pri oxidačnom poškodení a neuroprotekcii, časť 3

4. Mikroglia

4.1. Mikroglia v mozgu

Mikroglie, ktoré majú početné jemné a pohyblivé procesy, ktoré skúmajú prostredie parenchýmu, predstavujú približne 10 % buniek CNS. Každá mikrogliálna bunka má svoje územie, ktoré má priemer približne 50 µm [66].

Mikroglie sú typom nervových buniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu v našom mozgu. Odstraňujú odpadové produkty z okolia neurónov, udržiavajú zdravie neurónov a uľahčujú komunikáciu medzi neurónmi, čo všetko je potrebné na udržanie pamäti.

Medzi mikrogliami existuje typ bunky nazývaný "astrocyt", ktorý má špeciálny tvar a funkciu. Monitorujú a regulujú spojenia medzi neurónmi, čím pomáhajú nášmu mozgu efektívnejšie spracovávať informácie. Je to podobné ako správca počítačovej miestnosti, ktorý neustále monitoruje stav pripojenia sieťových káblov a káblov, aby zabezpečil plynulý tok celej siete.

Výskum ukazuje, že mikroglie sa podieľajú aj na procese učenia a pamäti. Uvoľňujú neurotransmitery, uľahčujú komunikáciu medzi neurónmi a zlepšujú konsolidáciu a vyhľadávanie pamäte. Zároveň môžu mikroglie podporovať vytváranie nových spojení medzi neurónmi, čím zlepšujú pamäťovú schopnosť.

Preto je udržiavanie zdravia a počtu mikroglií v mozgu kľúčové pre zachovanie pamäti. Vytváranie a udržiavanie mikroglií môžeme podporiť tým, že budeme venovať pozornosť strave, primeranému cvičeniu a udržiavaniu dobrej mentality. Len udržiavaním dobrej funkcie mikroglií môže náš mozog zostať mladý, zdravý a silný. Pamäť sa prirodzene zlepší. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Mikroglie, označované ako rezidentné makrofágy v CNS, sú dlhoveké a samoobnovujúce sa bunky. V zdravom mozgu majú mikroglie rozvetvenú morfológiu a sú v „kľudovom“ alebo „kľudovom“ stave [67].

Mikrogliálne procesy prechádzajú nepretržitými cyklami predlžovania a sťahovania, skenujú svoje prostredie, či nie sú narušené homeostázou mozgu, a systematicky synapsiu monitorujú a regulujú aktivitu neurónov prostredníctvom špecifického signalizačného mechanizmu [68,69]. Mikroglie menia svoju morfológiu z pokojového stavu na reaktívny améboidný stav počas patologického stavu mozgu.

Reaktívne mikroglie, ktoré sa vyvíjajú na fagocytárne alebo améboidné mikroglie, majú väčšiu veľkosť bunkového tela, menej procesov, skrátenú dĺžku procesu a vetvenie a zvýšený počet a proliferáciu, čo naznačuje úzku súvislosť medzi morfológiou a funkciou [70–73] (obrázok 2).

Mikroglie sú vysoko citlivé na environmentálne signály a reagujú na udržanie svojho homeostatického fenotypu spôsobom špecifickým pre chorobu a oblasť mozgu. Mikroglie bielej a sivej hmoty vykazujú odlišnú imunitnú reguláciu; mikroglie súvisiace s kôrou hrajú úlohu pri neurodegenerácii a mikroglie spojené s bielou hmotou zohrávajú úlohu pri de-/remyelinizácii [74].

Zvyčajne aktivácia neurotransmiterových receptorov inhibuje zápalovú aktiváciu mikroglií a inhibuje produkciu abnormálnych molekúl a abnormálnych koncentrácií fyziologických molekúl.

Po aktivácii po poranení alebo infekcii mozgu mikroglie iniciujú imunitné reakcie a produkujú niekoľko cytokínov, chemokínov a rastových faktorov a upregulujú expresiu receptorov bunkového povrchu, ako sú toll-likereceptory (TLR), fagocytárne receptory, vychytávacie receptory a rôzne komplementárne faktory [ 75,76]. Mikroglie exprimujú niekoľko neurotransmiterových receptorov, vrátane GABA, glutamátu, dopamínu a noradrenalínu [66,77].

4.2. Mikroglia pri oxidačnom poškodení

Počas oxidačného stresu aktivované mikroglie produkujú niekoľko zápalových mediátorov, vrátane NO a superoxidu, ktoré voľne prechádzajú cez bunkovú membránu a pôsobia ako signálne molekuly.

NO a superoxid môžu tvoriť peroxynitrit, ktorý spôsobuje fragmentáciu DNA a oxidáciu lipidov a vyvoláva smrť neurónov [78,79]. V kultivovaných mikrogliách je produkcia superoxidu, ktorá je katalyzovaná dusičnanmi/dusitanmi (NOx), indukovaná forbolesterom a produkcia NO je stimulovaná indukciou iNOS po liečbe bakteriálnym lipopolysacharidom (LPS) a interferónom (IFN) [80,81 ].

Expresia iNOS po intrarahipokampálnej liečbe LPS bola indukovaná rýchlejšie v mikrogliách ako v inastrocytoch a na indukciu iNOS v mikrogliatáne v astrocytoch bola potrebná nižšia koncentrácia LPS [82,83].

Okrem toho je arginín dobre známym fyziologickým substrátom NOS. Aktivované mikroglie s nedostatočným množstvom arginínu vedú k iNOS-sprostredkovanej produkcii NO a superoxidu, ktoré tvoria toxický peroxynitrit [84]. Samotná indukcia iNOS alebo aktivácia NOx nespôsobuje podstatné poškodenie mikroglií, ale súčasná produkcia superoxidu a NO prostredníctvom NOx a iNOS má potenciál poškodiť mikrogliu [85,86].

V aktivovaných mikrogliách, ktoré generujú superoxid po aktivácii NOx, sa hladiny kyslíka a H2O2 rýchlo stanú nerovnováhou a môžu ovplyvniť mikrogliálne funkcie. ROS uľahčuje fagocytózu améboidnými mikrogliálnymi bunkami a zvyšuje tvorbu vezikúl, čo bolo pozorované pri liečbe mikrogliálnych buniek H2O2 [87]. ROS odvodená od mikroglií môže poškodiť susedné mozgové bunky.

Preto sú mikrogliálna proliferácia a produkcia ROS potenciálnymi terapeutickými cieľmi, ktoré môžu chrániť mozog pred oxidačným poškodením a neurodegeneratívnym ochorením [88].

4.3. Antioxidačná obrana sprostredkovaná mikrogliou

Aby sa zabránilo oxidačnému stresu prostredníctvom ROS, mikroglie obsahujú vysokú bunkovú koncentráciu GSH a exprimujú a upregulujú rôzne antioxidačné enzýmy, vrátane SOD, GPx, GR a katalázy.

Kultúry mozgových buniek značené fluorescenciou ukázali, že mikroglie exprimujú vyššiu hladinu GSH ako iné typy buniek v mozgu potkanov [89]. Táto vysoká koncentrácia intracelulárneho GSH v mikrogliách prispieva k jeho antioxidačnému obrannému systému proti poškodeniu spôsobenému radikálmi a peroxidmi. Mikrogliálne kultúry stimulované TNF vykazovali dvakrát toľko GSH ako nestimulované mikrogliálne kultúry [90].

Avšak obsah bunkového GSH bol nižší v mikrogliách liečených LPS/IFN, ktorý indukuje produkciu iNOS, ale obsah mitochondriálneho GSH nebol ovplyvnený [91]. Obsah mikrogliálneho GSH teda vykazuje binárny účinok, pri ktorom sa zvyšuje pri zlepšení syntézy GSH a klesá pri zrýchlenej spotrebe GSH v závislosti od typu stimulácie.

SOD, ďalší antioxidačný enzým, bol pozorovaný imunocytochemickým farbením v aktivovaných mikrogliách po liečbe kyselinou chinolínovou, ale nebol detegovaný v mikrogliách za bazálnych podmienok [92,93]. Špecifická aktivita MnSOD je 20 a 4-krát vyššia v kultivovaných mikrogliách ako v kultivovaných astrocytoch a oligodendrocytoch, v uvedenom poradí [94]. V mikrogliatoch ošetrených LPS/IFN alebo TNF na vyvolanie oxidačného stresu bola mitochondriálna expresia MnSOD zvýšená, čo zlepšilo schopnosť buniek rozkladať mitochondriálny superoxid [90,95].

Zvýšená aktivita SOD v aktivovaných mikrogliách znižuje riziko poškodenia buniek hydroxylovými radikálmi odvodenými od superoxidu a peroxynitritom. Upregulácia GSH peroxidáz (GPx) v mikrogliách je tiež kľúčovým mechanizmom proti oxidačnému stresu. Špecifická aktivita GPx a GSH reduktázy (GR) je výrazne vyššia v mikrogliách ako v neurónoch [96–98].

Špecifická aktivita katalázy však bola podobná a/alebo o niečo nižšia v mikrogliách ako v iných typoch mozgových buniek, vrátane neurónov, astrocytov a andoligodendrocytov [97,99]. Hoci mikrogliálny disulfid GSH (GSSG) sa po expozícii H2O2 zvýši na takmer 30 % celkového bunkového GSH, mikrogliálny GSSG je za bazálnych podmienok sotva detegovateľný [98,100].

5. Neurón-Glia Crosstalk v antioxidačnom obrannom mechanizme

Neuróny sú závislé od nepretržitého prísunu glukózy a kyslíka zvonku mozgu prostredníctvom cerebrálneho krvného toku, aj keď sa priamo nedotýkajú mikrociev. Avšak 99 % povrchu mozgových kapilár je pokrytých procesmi na konci astrocytov, čo naznačuje, že neuróny musia interagovať s astrocytmi, aby dostali základné materiály z cerebrálnej cirkulácie [101].

Presluchy medzi astrocytmi a neurónmi sú nevyhnutné pre obranu neurónov proti ROS. Aktivované astrocyty vykazujú obojručné vlastnosti, ako sú astrocyty A1 a A2. A1 astrocyty vedú k strate neurónov podporovaním zápalu cez NF-kB dráhu, ktorá stráca schopnosť chrániť neuróny a kontrolovať synaptogenézu [102,103].

A2 astrocyty podporujú prežitie neurónov prostredníctvom signálnej dráhy Janusovej kinázy/signálu a aktivátora transkripčnej 3 (JAK-STAT3) signálnej dráhy upreguláciou neurotrofických faktorov [104]. Neuróny produkujú glutamát, ktorý stimuluje uvoľňovanie askorbátu z astrocytov počas glutamátergickej synaptickej aktivity, a potom vstupuje ako neuróny inhibujú spotrebu glukózy a stimulujú transport laktátu.

Antioxidačná a metabolická súhra medzi neurónmi a astrocytmi je opísaná na obrázku 3. Astrocyty sú zodpovedné za udržiavanie a podporu neurónov reguláciou oxidačného stresu prostredníctvom produkcie GSH a transformáciou glukózy na laktát, ktorý zabezpečuje energetickú podporu neurónov [105]. Vnútorný antioxidant GSH , ktorý je produkovaný v neurónoch aj astrocytoch, pôsobí ako nezávislý lapač ROS a ako substrát pre antioxidant. Neurónové bunky závisia od GSH odvodeného z astrocytov, napríklad neuróny závisia od presunu prekurzora GSH z astrocytov do neurónov. Cysteín je substrátom obmedzujúcim rýchlosť syntézy GSH a extracelulárny cysteín sa ľahko autooxiduje na cystín [53].
K absorpcii cystínu dochádza prostredníctvom výmenného transportéra cystínu/glutamátu v astrocytoch a potom astrocyty redukujú cystín späť na cysteín pre syntézu GSH. GSH priamo reaguje s ROS alebo pôsobí ako substrát pre GSH S-transferázu alebo GSH peroxidázu [50]. Na efektívne využitie extracelulárnych cystínov ako cysteínového prekurzora sú neuróny závislé od astrocytov, ktoré dodávajú cysteín, aj keď neuróny môžu syntetizovať GSH [54,106].

Ukázalo sa, že hladiny neurónového GSH sú významne vyššie, keď sa kultivujú spoločne s astrocytmi [107]. Po H2O2-indukovanom oxidačnom strese, noradrenalínová liečba chráni neuróny zvýšením prísunu GSH z astrocytov do neurónov prostredníctvom stimulácie beta3-adrenoreceptora v astrocytoch [108]. Ďalšie interakcie medzi neurónmi a astrocytmi, ktoré súvisia s antioxidačnou aktivitou, zahŕňajú kyvadlovú dopravu laktátu astrocyt-neurón a recykláciu askorbátu [55]. Astrocyty zohrávajú kľúčovú úlohu pri spájaní neuronálnej aktivity a vychytávania glukózy v mozgu prostredníctvom kyvadlovej dopravy laktátu anastrocyt-neurón [109].

Neurónová aktivita spúšťa metabolizmus glukózy v inastrocytoch; glukóza sa glykolýzou premieňa na pyruvát a mení sa na laktát, ktorý sa uvoľňuje z astrocytov a je vychytávaný neurónmi na oxidačnú fosforyláciu. Askorbat, ktorý je koncentrovaný v mozgu, sa uvoľňuje z gliových rezervoárov do extracelulárneho priestoru a je vychytávaný neurónmi. Vysoko aktivované neuróny vytvárajú ROS, ktoré oxidujú kyselinu askorbátdehydroaskorbovú (DHA) a zachytávajú ROS vychytávaním askorbátu [110,111].

Obrázok 3. Tento diagram predstavuje presluchy neurónov a glií, ktoré sa podieľajú na neuroprotekcii a antioxidačnom obrannom mechanizme. Astrocyt-neurón: Astrocyty obsahujú rôzne antioxidačné molekuly, vrátane glutatiónu (GSH), askorbátu, vitamínu E (VE) a ROS-detoxikačných enzýmov ako je GSH S-transferáza, GSH peroxidáza, tioredoxín reduktáza a kataláza.

Astrocyty premietajú procesy na koncových nohách na povrch mozgových kapilár, takže astrocyty riadia pohyb molekúl a buniek medzi vaskulárnymi kompartmentmi a mozgom. V laktátovom raketopláne astrocyty podporujú neuróny reguláciou premeny glukózy na laktát, čo zabezpečuje energetickú podporu neurónov. Neurónová aktivita spúšťa metabolizmus glukózy v astrocytoch. Glukóza sa premieňa na pyruvát glykolýzou a na laktát, ktorý sa uvoľňuje z astrocytov a je vychytávaný neurónmi (modrá šípka).

Astrocyty môžu syntetizovať GSH prostredníctvom aktivácie Nrf2 a môžu presúvať prekurzory GSH do neurónov na syntézu GSH. Astrocyty uvoľňujú GSH do extracelulárneho priestoru a neuróny prijímajú GSH priamo alebo využívajú extracelulárnu neuronálnu aminopeptidázu N na tvorbu glycínu a cysteínu (čierna šípka). Pri absorpcii a recyklácii glutamátu vstupuje glutamát zo synaptického priestoru do astrocytov cez EAAT a je premenený glutamínsyntetázou (GS) na neaktívny glutamín. Po jeho uvoľnení a importe do neurónov môže byť glutamín znovu premenený na glutamát (červená šípka).

Recyklovaný askorbát môže priamo zachytávať ROS a pôsobiť ako kofaktor pre recykláciu oxidovaného vE a GSH. Astrocyty vychytávajú kyselinu dehydroaskorbovú (DHA), produkt oxidácie askorbátu, z extracelulárneho priestoru a recyklujú ju späť na kyselinu askorbovú. Astrocyty zachytávajú a transportujú prebytok extracelulárneho K+ do astrocytického syncýtia prostredníctvom Na+/K+ ATPázy. Nrf2 indukcia glutamátcysteín ligázy (GCL) zvyšuje syntézu GSH v astrocytoch a GSH je následne exportovaný do extracelulárneho média.

Astrocyty sa tiež podieľajú na sekvestrácii kovov v mozgu, aby zabránili tvorbe voľných radikálov redox-aktívnymi kovmi. Mikroglie-neurón: Mikroglie obsahujú vysokú bunkovú koncentráciu GSH a exprimujú a zvyšujú reguláciu rôznych antioxidačných enzýmov. Expresia klasických antioxidačných proteínov je riadená inmikrogliou Nrf2. Heme oxygenáza-1 (HO-1), antioxidačný enzým upregulovaný Nrf2, inhibuje aktiváciu NOX2.

Fraktalkín (FKN) je prevažne exprimovaný v neurónových bunkách a mikroglie a neuróny exprimujú výlučne fraktalkínový receptor (CX3CR1); je to zaujímavá signalizačná os pre komunikáciu. Skratky: ARE, prvok antioxidačnej odozvy;ASC, askorbát; ApoE, apolipoproteín E; xCT, cysteín-glutamátový výmenník; Cys, cysteín; DHA, kyselina dehydroaskorbová; DMT1, transportér dvojmocného kovu; EAAT, transportér excitačných aminokyselín; mFKN, membránou ukotvený fraktalkín; sFKN, rozpustný fraktalkín; CX3CR1, fraktalkínový receptor; Glc, glukóza; GLUT, transportér glukózy; Glu, glutamát; Gln, glutamín; GSH, glutatión; GCL, glutamát-cysteín ligáza; GS, glutamínsyntetáza; GLAST, transportér glutamátu aspartátu;GLT1, transportér glutamátu 1; Gly, glycín; HO-1, hemová oxygenáza-1; JNK, c-Jun amino-terminálna kináza; LRP, proteín súvisiaci s lipoproteínovým receptorom; MCT, monokarboxylátový transportér; Nrf2, faktor 2 súvisiaci s jadrovým erytroidom; Pyr, pyruvát; SVTC-2, transportér závislý od sodíka; TRPC, kanonický prechodný receptorový potenciál.

V neurotransmiteroch nadmerná stimulácia glutamátom vyvoláva excitotoxicitu, ktorá sa podieľa na patogenéze mnohých porúch mozgu. Astrocyty používajú dva hlavné transportéry, transportér excitačných aminokyselín1 (EAAT1)/transportér glutamátu aspartátu (GLAST) a transportér EAAT2/glutamát-1 (GLT1), na vychytávanie glutamátu a návrat glutamátu do neurónov prostredníctvom dobre zavedeného glutamátu-glutamínu cyklus, ktorý zahŕňa astrocytovo špecifický enzým glutamínsyntetázu (GS), ktorý premieňa glutamín na glutamát.

Ak dôjde k zlyhaniu konverzie glutamínu späť na glutamát, inpresynaptické terminály glutamátového poolu by sa rýchlo vyčerpali a excitačná neurotransmisia by bola narušená [112, 113]. Nedostatočný prísun glutamínu do GABAergných neurónov vyvoláva GABAergickú dysfunkciu [114,115]. Glutamín v astrocytoch je rozhodujúci pre doplnenie GABA glutamátdekarboxylázou, známy ako GABA-glutamínový cyklus, v GABAergických neurónoch [116].

Neurónová aktivita a akčné potenciály zvyšujú extracelulárny K+ v obmedzených priestoroch a vedú k hyperexcitabilným membránovým potenciálom, keď chýbajú prísne regulačné mechanizmy [117]. Astrocyty majú vysoký počet membránových K+ kanálov a vysokú K+ permeabilitu [118,119]. Astrocyty zachytávajú a transportujú prebytok extracelulárneho K+ do astrocytického syncýtia prostredníctvom Na+/K+ ATPázy.

Astrocyty tiež regulujú koncentráciu Ca2+ v neurónoch prostredníctvom astrocytovej vápnikovej signalizácie a presluchu medzi astrocytmi a neurónmi. Neurónová aktivácia, ktorá indukuje zníženie extracelulárneho Ca2+, vyvoláva časopriestorové zmeny prostredníctvom Ca2+ /Na+výmenník v astrocytoch a generuje astrocytické Ca{5}} vlny, ktoré sa šíria z cytoplazmy do extracelulárneho priestoru [120,121].

Astrocyty sú tiež vysoko mechanosenzitívne a pokles extracelulárneho Ca2+ v dôsledku synaptickej aktivity vedie k uvoľneniu ATP z astrocytov otvorením konexínových 43 hemikanálov [122–124]. Neurónová aktivita môže vyvolať metabolické zmeny v astrocytoch prostredníctvom duálneho Signalizácia Na+ a Ca{5}}, ktorá spúšťa mobilizáciu glukózy a glykolýzu na podporu funkcie neurónov. Metabolizmus astrocytov koreluje s vysokými metabolickými požiadavkami neurónov [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com