Definovanie cirkadiánnej poruchy pri neurodegeneratívnych poruchách

Neurodegeneratívne ochorenia zahŕňajú veľkú skupinu stavov, ktoré sú klinicky a patologicky rôznorodé, ale sú spojené spoločnou patológiou nesprávne poskladaných proteínov. Akumulácia nerozpustných agregátov je sprevádzaná progresívnou stratou zraniteľných neurónov. U niektorých pacientov sú symptómy zamerané na motoriku (ataxie), zatiaľ čo iní pociťujú kognitívne a psychiatrické symptómy (demencie).

Neurodegeneratívne ochorenia sú skupinou bežných ochorení nervového systému, akými sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba atď. Výskyt a rozvoj týchto ochorení úzko súvisí s imunitou.

Po prvé, imunita je dôležitou zárukou toho, aby telo zostalo zdravé. Imunitný systém chráni telo pred infekciou tým, že rozpoznáva a napáda patogény, ktoré napadajú telo. Zdravie imunitného systému úzko súvisí s normálnou funkciou rôznych systémov v tele.

Po druhé, výskyt a rozvoj neurodegeneratívnych ochorení úzko súvisí s imunitou. Štúdie ukázali, že imunita môže ovplyvniť imunitnú odpoveď a schopnosť opravy neurónov, čo má dôležitý vplyv na zdravie nervového systému. Znížená imunita môže spôsobiť, že nervový systém bude zraniteľný voči patogénom a autoimunitným útokom, ktoré môžu viesť k neurodegeneratívnym ochoreniam.

Nakoniec existujú kroky, ktoré môžeme podniknúť na posilnenie imunity a prevenciu a oddialenie nástupu a progresie neurodegeneratívnych ochorení. Napríklad: udržiavajte zdravý životný štýl, ako je správne cvičenie, vyvážená strava, zákaz fajčenia a alkoholu; aktívne sa brániť proti patogénom, ako je včasné očkovanie, časté umývanie rúk atď.; posilnite imunitu tréningom, ako sú rozumné vitamínové doplnky, jedzte viac ovocia a zeleniny a udržujte si náladu Shu Chang a tak ďalej.

Záverom, neurodegeneratívne ochorenia úzko súvisia s imunitou. Aktívne zlepšovanie imunity dokáže účinne predchádzať a oddialiť vznik a rozvoj neurodegeneratívnych ochorení. Verím, že spoločným úsilím sa nám podarí naštartovať svetlú budúcnosť neurologického zdravia. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože mäsová pasta je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, z ktorých jedným je zlepšenie pamäte. Účinnosť mletého mäsa pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane karboxylovej kyseliny, polysacharidov, flavonoidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi kanálmi.

Kliknite na položku Poznať krátkodobú pamäť, ako sa zlepšiť

Medzi spoločné symptómy neurodegeneratívnych ochorení patrí narušenie cyklu spánok/bdenie, ku ktorému dochádza na začiatku trajektórie ochorenia a môže byť rizikovým faktorom pre rozvoj ochorenia. V mnohých prípadoch narušenie načasovania spánku a iných rytmických fyziologických markerov okamžite zvyšuje možnosť neurodegeneráciou podmieneného narušenia cirkadiánneho časovacieho systému. Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť dôkazy podporujúce hypotézu, že cirkadiánne narušenie je hlavným príznakom v rámci neurodegeneratívnych chorôb, vrátane Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby a Parkinsonovej choroby, a diskutovať o najnovšom pokroku v tejto oblasti.

Prehľad pojednáva o dôkazoch, že neurodegeneratívne procesy môžu narušiť štruktúru a funkciu cirkadiánneho systému a opisuje cirkadiánne intervencie, ako aj načasované liekové liečby, ktoré môžu zlepšiť širokú škálu symptómov spojených s neurodegeneratívnymi poruchami. Tiež identifikuje kľúčové medzery v našich vedomostiach.

Úvod

Pojem "neurodegeneratívne ochorenie" (NDD) zahŕňa veľkú skupinu stavov, ktoré sú klinicky a patologicky rôznorodé. Stále existuje spoločná biológia, pretože tieto choroby sú charakterizované akumuláciou chybne poskladaných proteínov do nerozpustných agregátov sprevádzaných progresívnou stratou neurónov. Tieto proteínové agregáty sú tvorené mutantným huntingtínom pri Huntingtonovej chorobe (HD); amyloid- a tau pri Alzheimerovej chorobe (AD); a nesprávne poskladaný -synukleín pri Parkinsonovej chorobe (PD) a súvisiacich poruchách (1). Tieto ochorenia majú spoločné prvky v dôsledku toxickej povahy proteínových agregátov. Existujú tiež dôkazy, že nesprávne poskladané proteíny sa môžu prenášať z bunky do bunky s agregátmi slúžiacimi ako chemický templát na ich tvorbu v recipientných bunkách (2).

Kombinácia selektívnej zraniteľnosti a šírenia môže vysvetliť, ako NDD ovplyvňujú rôzne siete buniek.

Medzi spoločné symptómy NDD patrí narušenie cyklu spánok/bdenie, ku ktorému dochádza na začiatku progresie ochorenia. V mnohých prípadoch je narušené načasovanie spánku a rytmické fyziologické markery, čo zvyšuje možnosť narušenia cirkadiánneho systému časovania spôsobeného NDD. Cirkadiánne hodiny sú dočasný program, ktorý generuje 24-hodinovú štruktúru biologických procesov od génovej expresie po správanie. Cirkadiánne hodiny sú autonómne, produkujú rytmy aj pri absencii denných environmentálnych signálov a sú široko distribuované po celom mozgu a tele. Cicavčí cirkadiánny systém časovania zahŕňa centrálne hodiny v suprachiazmatickom jadre (SCN), ktoré prijímajú svetelné informácie prostredníctvom špecializovanej dráhy, ako aj informácie o ďalších relevantných environmentálnych podnetoch, ako je načasovanie jedla. SCN komunikuje so zvyškom mozgu niekoľkými cestami, vrátane centier vzrušenia, autonómneho nervového systému a osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA). Vzhľadom na túto silnú kombináciu výstupných dráh môžu centrálne hodiny regulovať rytmy v celom tele a väčšina tkanív má bunkovo ​​autonómne molekulárne hodiny. Výsledkom je široká časová štruktúra, ktorá ovplyvňuje všetky biologické systémy. Jedným z ústredných princípov cirkadiánneho poľa je, že táto časová štruktúra je nevyhnutná pre naše zdravie (3, 4) a jej narušenie pociťuje náklady v celom našom tele.

Na bunkovej a molekulárnej úrovni poháňa molekulárny strojček rytmickú transkripciu niekoľkých génov (4). Tento cirkadiánny strojček poháňa dočasnú reguláciu kľúčových biologických procesov zapojených do spracovania proteínov, ktoré by mohli ovplyvniť tvorbu agregátov (5), ako aj prenos nesprávne zložených proteínov (6). Dôležité je, že klírens nesprávne zložených proteínov je riadený spánkom prostredníctvom regulácie glymfatického toku (7). Z týchto dôvodov mnohí výskumníci (8, 9) uprednostňujú obojsmerný model, v ktorom môže prebiehajúca patológia ochorenia ovplyvniť cirkadiánne rytmy a narušené cirkadiánne rytmy môžu urýchliť patológiu (obrázok 1).

Pojem „cirkadiánne narušenie“ je široko používaný v kontexte NDD, ale nie je dobre definovaný výskumníkmi (10). Zatiaľ čo existuje niekoľko kľúčových rytmických parametrov riadených cirkadiánnym systémom (napr. amplitúda, fáza, perióda), genetici sa zameriavajú predovšetkým na dĺžku endogénneho cyklu a my podrobne rozumieme základným molekulárnym mechanizmom. Meraná v konštantných podmienkach je dĺžka cyklu generovaná systémom cirkadiánneho časovania presná a kvantifikovateľná, tj vynikajúci výstup na preskúmanie mutačnými a reverznými genetickými stratégiami (11). Najužšou definíciou by sme mohli obmedziť našu diskusiu o pacientoch s cirkadiánnym prerušením a zvieracích modeloch vrátane zníženej amplitúdy, fragmentácie (strata normálne konsolidovaných stavov spánku / bdenia) a zvýšenie variability denných rytmov medzi jednotlivými cyklami. Bohužiaľ, tieto príznaky majú niekoľko možných alternatívnych vysvetlení. Napríklad zníženie amplitúdy rytmu môže byť spôsobené defektmi v mnohých procesoch v smere cirkadiánneho časovacieho systému. Toto je obzvlášť znepokojujúce v prípade HD a PD, pri ktorých je kľúčovým príznakom prerušenie motorického výkonu cez okruhy bazálnych ganglií. Aj keď musíme byť opatrní vo svojich interpretáciách, narušenie časového vzoru správania alebo fyziologických rytmov zvyšuje prinajmenšom možnosť deficitov v systéme cirkadiánneho časovania.

Deficity v systéme cirkadiánneho časovania spôsobené NDD

Klasicky cirkadiánny systém časovania pozostáva z dráhy vstupu svetla; centrálne hodiny umiestnené v SCN; a viaceré výstupné cesty (obrázok 2). Molekulárne cirkadiánne hodiny sú široko distribuované a riadia časový vzor transkripcie lokálne. Môže byť užitočné zvážiť možnú dysfunkciu vyvolanú NDD v každej z týchto zložiek.

Deficity spôsobené NDD pri detekcii cirkadiánneho svetla

Denný cyklus svetlo/tma (LD) je silným regulátorom správania prostredníctvom priameho účinku svetla a synchronizácie endogénnych cirkadiánnych hodín (21). Svetlo je detegované vnútorne fotoreceptívnymi gangliovými bunkami sietnice (ipRGC), ktoré využívajú melanopsín ako fotopigment (22, 23). ipRGC môžu tiež reagovať na signály poháňané tyčou a kužeľom (24). ipRGC integrujú tieto svetelné informácie (25) a posielajú priamu projekciu do centrálnych cirkadiánnych hodín, kde tento signál synchronizuje cirkadiánne oscilácie. ipRGC sú tiež čiastočne základom priameho vplyvu svetla na náladu a poznanie (26, 27).

Existujú dôkazy, že pacienti s PD a AD majú menej ipRGC so zníženou dendritickou komplexnosťou (28, 29). Príspevok tyčiniek, kužeľov a ipRGC k pupilárnemu svetelnému reflexu možno odhadnúť pupilometriou. Spoľahlivou metrikou funkcie ipRGC je najmä postiluminačná odozva zrenice (PIPR) a je ohrozená u pacientov s PD a AD (30–32). Pacienti s rizikom AD majú významnú variabilitu v PIPR v porovnaní so zdravými kontrolami, čo naznačuje, že tento reflex vyvolaný svetlom by mohol byť prediktívny (32, 33). Aj keď je potrebná ďalšia práca, tento relatívne jednoduchý test sa môže stať dôležitým klinickým opatrením na prerušenie dráhy vstupu svetla do cirkadiánneho systému.

V modeloch HD myší sa degenerácia ipRGC vyskytuje na začiatku progresie ochorenia (34, 35). Existuje niekoľko spôsobov, ako otestovať, ako svetlo ovplyvňuje cirkadiánny systém. Snáď najdefinitívnejším meradlom je veľkosť svetlom vyvolaných fázových posunov, keď sú myši držané v neustálej tme. Dôležité je, že HD modely vykazujú významné zníženie veľkosti svetlom indukovaných fázových oneskorení, ako aj dlhšie časy opätovného strhnutia k posunu v cykle LD (35–37). Súhrnne presvedčivé predklinické údaje naznačujú, že vstup svetla do cirkadiánneho systému je v HD ohrozený. Situácia v PD a AD je menej jasná. Údaje o správaní sú zmiešané, pričom niektoré skupiny nezistili žiadny vplyv na dráhu vstupu svetla v dobre zavedených myšacích modeloch pre PD (38) alebo AD (39). Na druhej strane línia apolipoproteínu E4-knockout (APOE4-KO), model AD, vykazovala významné zníženie veľkosti svetlom indukovaných fázových posunov (40), ako aj zvýšenú aktivitu počas svetla fáza cyklu LD (39, 41). Zatiaľ čo sú možné iné mechanizmy, zníženie schopnosti svetla resetovať cirkadiánne hodiny by mohlo vysvetliť zníženie amplitúdy rytmu v podmienkach LD, ako aj zvýšenie variability medzi jednotlivými cyklami.

Deficity v SCN spôsobené NDD

SCN hypotalamu obsahuje takzvanú hlavnú oscilačnú sieť potrebnú na koordináciu cirkadiánnych rytmov v celom tele. Niekoľko štúdií sa zameralo na posmrtné štrukturálne zmeny v SCN pri NDD (42–47). Tieto štúdie ukazujú zníženie počtu a veľkosti buniek, ako aj zníženie buniek exprimujúcich vazoaktívny črevný peptid (exprimujúci VIP) a buniek exprimujúcich arginín vazopresín (exprimujúcich AVP) v SCN. Niekoľko obzvlášť pôsobivých štúdií dokázalo zmerať denné rytmy subjektov s AD a potom posmrtne preskúmať SCN pacientov. Prvá štúdia zistila, že špecifická strata neurotenzínových neurónov SCN bola spojená so stratou aktivity a teplotnej amplitúdy u pacientov s AD (48). Práca z laboratória Saper (49) zistila, že amplitúda cirkadiánneho rytmu u subjektov s AD korelovala s počtom neurónov SCN exprimujúcich VIP. AD bola navyše spojená s oneskorenou cirkadiánnou fázou v porovnaní s kognitívne zdravými jedincami. Tieto údaje sú spolu v súlade s možnosťou, že poškodenie samotného SCN je základom cirkadiánneho narušenia NDD, aspoň v neskorších štádiách ochorenia.
Existujú určité dôkazy o anatomických zmenách SCN v myšacích modeloch NDD. Objavili sa napríklad správy o znížení VIP expresie v SCN v HD modeloch (50, 51). Okrem toho došlo k zmenšeniu veľkosti definovanej Nisslom mužského, ale nie ženského SCN v modeli HD (51). Snáď najjasnejší prípad patológie SCN pochádza z práce na modeli APOE4-KO (40). Autori našli dôkazy pre amyloidózu a ukladanie tau, ako aj mitochondriálne a synaptické poškodenie v mutantnom SCN. Tauopatia bola tiež pozorovaná v SCN starých myší Tg4510 (model pre AD) (52), čo zdôrazňuje dôležitosť veku ako premennej. Všetky tieto deficity na myších modeloch sa väčšinou pozorujú u zvierat v mladom a strednom veku (12 mesiacov alebo menej), zatiaľ čo údaje o ľuďoch sú všetky postmortem. Kľudne sa môže stať, že deficity u myší sú výraznejšie ku koncu ich života.

Charakteristickou vlastnosťou neurónov SCN je, že generujú cirkadiánny rytmus nervovej aktivity s vyššou spontánnou aktivitou počas dňa ako počas noci. Tento rytmus neurálnej aktivity je rozhodujúci pre synchronizáciu buniek v okruhu SCN, ako aj pre schopnosť tohto jadra riadiť výstupy v celom tele. Tieto rytmy elektrickej aktivity SCN sú ovplyvnené vekom a už vykazujú zníženie amplitúdy a zvýšenie variability v strednom veku (53). Rytmy neurálnej aktivity SCN sú narušené na začiatku NDD a sú sprevádzané stratou normálnej dennej variácie pokojového membránového potenciálu v neurónoch SCN (36, 38, 51, 54). Existuje teda dôkaz o patofyziológii na úrovni SCN u myších modelov NDD.

NDD-riadená zmena vo výstupoch riadená SCN

Ako sa meria aktigrafiou, mnohí pacienti s NDD budú vykazovať zvýšenú fragmentáciu cyklu spánku/bdenia, čo sa meria zvýšeným vzrušením v noci a zvýšeným spánkom počas dňa (8, 9, 55, 56). Okruh, ktorým SCN riadi lokomotorickú aktivitu, nie je dobre známy, ale určite prechádza dopaminergnou reguláciou obvodov bazálnych ganglií. Bunkové populácie v tejto oblasti sú citlivé na patológiu spôsobenú PD a HD. Pochopenie toho, ako NDD ovplyvňujú cirkadiánnu reguláciu oblastí riadenia motora, je dôležitou oblasťou pre budúci výskum.

melatonín. Jedným z najlepšie pochopených cirkadiánnych okruhov je dočasná kontrola sekrécie melatonínu. Okruhy podieľajúce sa na nočnom vzostupe sekrécie melatonínu a autonómnych funkcií sú relatívne dobre definované (57). Receptory melatonínu sú exprimované v celom tele (58) a majú široký vplyv na biologické systémy. Samotný SCN exprimuje vysoké hladiny melatonínových receptorov a interakcia medzi SCN a epifýzou tvorí neuroendokrinnú spätnú väzbu (59). Z klinického hľadiska môže byť nástup melatonínu v tlmenom svetle (DLMO) použitý ako laboratórne opatrenie na určenie fázy cirkadiánneho cyklu (60). Hladiny melatonínu sa bežne merajú v plazme alebo slinách, pretože to umožňuje časté odbery vzoriek na presnejšie určenie fázy.

U HD pacientov sa uvádza, že majú oneskorenú fázu sekrécie melatonínu, ktorá sa s progresiou ochorenia oneskoruje (61). Ďalšia štúdia dokumentovala znížené hladiny melatonínu u pacientov pred manifestáciou HD (62) s ďalším poklesom hladín melatonínu s progresiou do manifestnej HD. V oboch skupinách bol intersubjektový DLMO variabilnejší v porovnaní s kontrolami. Iná štúdia HD alelových nosičov však nezistila žiadnu zmenu v DLMO, dokonca ani u jedincov so zvýšeným nočným budením (63). Medzi pacientmi s PD existujú dôkazy o znížení amplitúdy sekrécie melatonínu, ale zmiešaná podpora rozdielu vo fáze (64–66). Komplikujúcim faktorom je, že dopaminergné lieky používané na liečbu PD tiež ovplyvňujú sekréciu melatonínu (67). Skorá práca u pacientov s AD našla dôkazy o znížených hladinách melatonínu (65–70). Novšia práca zistila, že DLMO bol oneskorený so zníženou amplitúdou u pacientov s miernou kognitívnou poruchou (71). Vzhľadom na to, že merania možno vykonať zo vzoriek slín, je prekvapujúci relatívny nedostatok údajov o načasovaní sekrécie melatonínu u pacientov s NDD. Pre pacientov s NDD by bolo zaujímavé pozrieť sa na vnútrosubjektovú variabilitu v DLMO, pretože údaje z aktivity naznačujú, že každodenná variabilita bude pravdepodobne vyššia ako u kontrol. Náš nedostatok vedomostí o vplyve NDD na rytmicitu melatonínu sa rozširuje na myšacie modely, pretože väčšina z nich je na pozadí C57, a teda neprodukujú rytmický melatonín.

Teplota tela. Telesná teplota jadra (CBT) je ďalším dobre akceptovaným ukazovateľom cirkadiánnej rytmicity, ktorá je u ľudí vysoká počas dňa a nízka počas noci. Cirkadiánne rytmy v CBT sú nezávislé od lokomotorickej aktivity, ale závisia od intaktného SCN (72–74). Projekcie prechádzajú z SCN do subparaventrikulárnej zóny a tieto neuróny sú nevyhnutné na riadenie cirkadiánnych rytmov CBT (75). Nové technológie umožňujú nepretržité meranie CBT prostredníctvom bezdrôtových kapsúl a možno aj nositeľných zariadení, ktoré by mali uľahčiť merania v populáciách pacientov.

Presymptomatickí HD pacienti mali zvýšenú dennú CBT (76), ale rytmy sa nemerali. Pri PD bola amplitúda rytmu CBT znížená u podskupiny pacientov s poruchou správania pri rýchlych pohyboch očí (RBD) a demenciou s Lewyho telieskami (77). Vzťah medzi RBD a zníženou amplitúdou rytmov CBT bol videný v inej práci (78, 79). Pri AD skoré štúdie nezistili žiadny rozdiel v amplitúde rytmu CBT, ale fáza bola oneskorená u subjektov s AD (80). Podskupina pacientov s nočnou agitáciou známou ako „správanie pri západe slnka“ v skutočnosti vykazovala rytmus s vyššou amplitúdou, ktorý bol tiež fázovo oneskorený (81). V jednej pozoruhodnej štúdii sa CBT merala u starších jedincov, zoskupených do zdravých starnúcich alebo pravdepodobných AD a mladých jedincov (82). Autori zistili zníženie amplitúdy cirkadiánnych rytmov pri KBT v oboch vekových skupinách v porovnaní s mladými. Fázové oneskorenie bolo pozorované u subjektov s pravdepodobnou AD, ale nie u vekovo zodpovedajúcich kontrol. Celkovo údaje naznačujú, že niektorí, ale nie všetci pacienti s NDD vykazujú buď zníženie amplitúdy, alebo fázové oneskorenie v týchto rytmoch.

Hypotéza, že rytmy CBT sú v podstate neporušené na začiatku progresie ochorenia NDD a že tieto rytmy sa v neskorších štádiách otupia a fázovo posunú, by sa dala ľahko testovať v štúdiách na zvieratách. Napríklad starostlivé longitudinálne štúdie HD myších modelov zistili neporušené rytmy CBT na začiatku progresie ochorenia a tieto rytmy vykazovali zníženú amplitúdu a zvýšenú variabilitu medzi jednotlivými cyklami, keď ochorenie progredovalo (83–85). Ďalšia štúdia použila telemetriu na meranie rytmov CBT u mladých myší a myší s AD v strednom veku (3xTgAD) (86). Rytmy CBT boli u mladých zvierat fázovo pokročilé a v strednom veku skutočne vykazovali zvýšenie amplitúdy. CBT ako miera výstupu riadeného SCN je pravdepodobne nedostatočne využívaná v myšacích modeloch NDD.

kortizol. Uvoľňovanie kortizolu z kôry nadobličiek je pod reguláciou osi HPA a viaceré úrovne tejto osi sú pod cirkadiánnou kontrolou (59, 87). Jedným z najrobustnejších cirkadiánnych rytmov je cirkulujúci kortizol, ktorý vrcholí tesne pred prebudením. Tento hormón je tak blízko, ako máme k univerzálnemu „bdelému“ signálu a môže pripraviť telo na nadchádzajúcu aktivitu. Glukokortikoidné a mineralokortikoidné receptory majú širokú distribúciu. Je zaujímavé, že glukokortikoidné receptory sa nenachádzajú v SCN, čo naznačuje, že denné zvýšenie koncentrácie kortizolu by mohlo pôsobiť ako jednosmerný výstupný signál z SCN. Meranie kortizolu je rutinné, aj keď väčšinou v sére, čo sťažuje časté odbery vzoriek. Kortizol možno merať aj v slinách, ale predpokladá sa, že k rannému vzostupu dochádza pred prebudením, takže časté odbery vzoriek potrebné na zachytenie rytmu narušia cyklus spánok/bdenie.

Napriek týmto výzvam niekoľko štúdií skúmalo vplyv NDD na rytmy kortizolu. Skorá štúdia skúmala 24-hodinovú sekréciu kortizolu u pacientov s HD v počiatočnom štádiu bez medikácie a zistila vyššiu amplitúdu rytmov v populácii HD (61). Ďalšia štúdia zistila miernu alebo žiadnu poruchu rannej sekrécie kortizolu u nosičov HD, ktorá predchádzala nástupu motorických symptómov (63, 88, 89). Bolo hlásené, že neskoršie stavy HD vykazujú fázový posun, ktorý bol podobný ako pri starnutí (90), ako aj zvýšený kortizol (91). V dôležitej štúdii Hartmann a kolegovia (92) priamo porovnávali pacientov s PD a AD s vekovo zodpovedajúcimi kontrolami s 24-hodinovým odberom vzoriek každých 15 minút. Pacienti s AD a PD mali významne vyššie celkové plazmatické koncentrácie kortizolu. Pacienti s PD tiež vykazovali zníženú amplitúdu v rytme sekrécie kortizolu, zatiaľ čo rytmus u pacientov s AD sa zdal byť fázovo pokročilý. Nedávna štúdia tiež zistila, že pacienti s PD mali významne zvýšené celkové plazmatické koncentrácie kortizolu (93) bez zmeny v načasovaní nástupu alebo kompenzácie kortizolu. Niekoľko pacientov s PD (41 %) však vykazovalo profily arytmického kortizolu. Iné štúdie našli neporušené rytmy sekrécie kortizolu aj u pacientov, ktorých vzorce aktivity sú narušené (94). Celkovo mnohé štúdie našli dôkaz o zvýšenom kortizole u pacientov s NDD, ale s rytmickou sekréciou vo všeobecnosti neporušenou.

Napriek týmto výzvam niekoľko štúdií skúmalo vplyv NDD na rytmy kortizolu. Skorá štúdia skúmala 24-hodinovú sekréciu kortizolu u pacientov s HD v počiatočnom štádiu bez medikácie a zistila vyššiu amplitúdu rytmov v populácii HD (61). Ďalšia štúdia zistila miernu alebo žiadnu poruchu rannej sekrécie kortizolu u nosičov HD, ktorá predchádzala nástupu motorických symptómov (63, 88, 89). Bolo hlásené, že neskoršie stavy HD vykazujú fázový posun, ktorý bol podobný ako pri starnutí (90), ako aj zvýšený kortizol (91). V dôležitej štúdii Hartmann a kolegovia (92) priamo porovnávali pacientov s PD a AD s vekovo zodpovedajúcimi kontrolami s 24-hodinovým odberom vzoriek každých 15 minút. Pacienti s AD a PD mali významne vyššie celkové plazmatické koncentrácie kortizolu. Pacienti s PD tiež vykazovali zníženú amplitúdu v rytme sekrécie kortizolu, zatiaľ čo rytmus u pacientov s AD sa zdal byť fázovo pokročilý. Nedávna štúdia tiež zistila, že pacienti s PD mali významne zvýšené celkové plazmatické koncentrácie kortizolu (93) bez zmeny v načasovaní nástupu alebo kompenzácie kortizolu. Niekoľko pacientov s PD (41 %) však vykazovalo profily arytmického kortizolu. Iné štúdie našli neporušené rytmy sekrécie kortizolu aj u pacientov, ktorých vzorce aktivity sú narušené (94). Celkovo mnohé štúdie našli dôkaz o zvýšenom kortizole u pacientov s NDD, ale s rytmickou sekréciou vo všeobecnosti neporušenou.

Deficity v molekulárnom hodinovom stroji spôsobené NDD

Rytmy v nervovej aktivite v SCN sú riadené bunkovo-autonómnymi molekulárnymi spätnoväzbovými slučkami (96, 97). Existujú dôkazy, že starnutie môže ovplyvniť expresiu hodinového génu v ľudskej kôre. Podrobná štúdia z McClungovho laboratória použila informácie o čase smrti na preskúmanie časového vzoru génovej expresie z ľudského prefrontálneho kortexu (17). Autori zistili, že starší ľudia narušili vzorce expresie PER1, zatiaľ čo expresia PER2 vykazovala fázový posun. Vo všeobecnosti transkripcia mnohých génov vykazovala fázové posuny alebo stratu rytmiky u staršej populácie. Je zaujímavé, že podskupina génov, ktoré neboli rytmické v tkanive od mladších dospelých, sa stala rytmickou u staršej populácie. Tento typ zložitosti v génovej expresii je to, čo očakávame od pacientov s NDD. Ďalšia štúdia skúmala expresiu hodinového génu v posmrtnom tkanive (predný mozog a epifýza) a našla dôkazy o zmenách vo fáze hodinových génových rytmov v mozgoch pacientov s AD v porovnaní s kontrolami (16). Podobne sa u pacientov s AD stratil denný rytmický vzor v expresii niekoľkých hodinových génov v epifýze (98). Nakoniec je rytmická metylácia BMAL1 pri AD narušená a to koreluje s patológiou tau, kognitívnou poruchou a nočnou bdelosťou (99, 100). Tieto výsledky podporujú myšlienku, že rytmy v expresii hodinového génu sú u pacientov s AD narušené, ale v tejto oblasti je potrebná ďalšia práca.

Expresiu hodinového génu možno merať z väčšiny bunkových populácií, takže je možné sledovať zmeny periódy a fázy v periférnych tkanivách spôsobené chorobami. Zdá sa, že ide o veľmi sľubnú stratégiu a jedna štúdia skúmala expresiu hodinového génu v mononukleárnych bunkách periférnej krvi odobratých pacientom s včasnou PD a objavila stratu rytmov v BMAL1 a zmenenú expresiu PER2 aj REV-ERB (93). Aby sme poskytli ďalší príklad, rytmická metylácia BMAL1 bola zmenená vo fibroblastoch od pacientov s AD (99). Meranie expresie génu rytmických hodín z periférnych tkanív ponúka niekoľko výhod oproti posmrtnému tkanivu. Môže to mať obmedzenie, že prinajmenšom v niektorých tkanivách bude fáza výrazne ovplyvnená cyklom krmivo/rýchlo.

Expresia hodinového génu v modeloch HD myší bola podrobne preskúmaná. V závažnejšie ovplyvnenom modeli R6/2 sa pozorovalo narušenie rytmov PER2 a BMAL1 v SCN a striatu in vivo (101). Je zaujímavé, že keď sa expresia hodinového génu merala pomocou bioluminiscencie riadenej PER2-, hlavné účinky boli na fázu rytmov, zatiaľ čo bioluminiscencia meraná v SCN sa zdala relatívne nedotknutá (102, 103). Toto pozorovanie, že rytmy expresie sú horšie in vivo ako in vitro, zvyšuje možnosť, že molekulárne hodiny v SCN sú relatívne neporušené, ale že extra-SCN signály narúšajú rytmus in vivo. Prebehla aj určitá súvisiaca práca s modelmi AD. Napríklad v APOE4 KO bol narušený cirkadiánny vzor expresie génu pre jadrové hodiny v SCN (40). Existujú tiež dôkazy o narušených rytmoch expresie hodinového génu mimo SCN v modeloch AD (52, 104, 105). Celkovo údaje o génovej expresii z myších modelov naznačujú, že medzi SCN a periférnymi hodinami v NDD existuje vnútorná desynchronizácia.

Možné mechanizmy, ktoré sú základom cirkadiánneho narušenia v NDD

Molekulárny hodinový stroj poháňajúci cirkadiánne oscilácie sa nachádza v celom tele. Neuróny a gliové bunky exprimujú denné oscilácie, ktoré poskytujú dočasnú štruktúru transkripcii, bunkovej biológii a sieťovým vlastnostiam všetkých hlavných CNS, ktoré sú ovplyvnené NDD. Analýza celého genómu odhaľuje globálnu cirkadiánnu kontrolu nad procesmi zapojených do funkčne dôležitých dráh, ako je transkripcia, modifikácia a prestavba chromatínu, metabolizmus, zápal a bunková signalizácia (obrázok 3). Preto v snahe pochopiť mechanizmy, ktorými môže cirkadiánne narušenie urýchliť symptómy a patológiu NDD, existuje niekoľko možných sprostredkovateľských ciest (8, 9, 55, 106, 107) a stručne budú uvedené tri obzvlášť sľubné priesečníky medzi cirkadiánnymi rytmami a NDD. tu sa uvažuje.

Proteostáza

Dráhy proteostázy riadia biogenézu, skladanie, prenos a degradáciu proteínov. Tieto dráhy sa podieľajú na NDD, ktorých patológia je definovaná agregáciou charakteristických proteínov. Bežnou hypotézou je, že chronická expresia chybne poskladaných proteínov v ranom štádiu života vedie k akumulácii nesprávne poskladaných druhov a agregátov, ktoré premáhajú proteostázu (108). Existujú určité dôkazy o cirkadiánnej regulácii systémov kontroly kvality proteínov, vrátane molekulárnych chaperónov, systému ubikvitín-proteazóm a dráhy autofagie-lyzozomálnej degradácie v mozgu. Napríklad analýza génovej ontológie transkriptov v SCN zistila obohatenie génov zapojených do stabilizácie a skladania proteínov, ktoré sú rytmicky exprimované naprieč typmi buniek (5). Aj keď sú siete proteostázy relatívne nepreskúmané, pravdepodobne budú dôležité pri pochopení súvislostí medzi cirkadiánnou dysfunkciou a NDD. V pečeni existujú dobré dôkazy o cirkadiánnej regulácii autofágie (109) a vo fibroblastoch boli pozorované rytmy proteazomálnej aktivity (110). Okrem toho niekoľko molekulárnych chaperónov, vrátane proteínov tepelného šoku (Hsp70, Hsp90), je kľúčových pri skladaní a rozbaľovaní proteínov (111). DNA väzba faktora tepelného šoku 1 (HSF1) je vysoko rytmická (112) a riadi expresiu proteínov tepelného šoku na začiatku aktivity. Existujú dôkazy, že regulácia reakcie na tepelný šok in vivo závislá od HSF je na modeloch HD myší narušená (113). Použitím modelu Drosophila HD existujú dôkazy o organizačnom proteíne Hsp70/90 pri regulácii agregácie a toxicity mutantného huntingtínu (mHtt) (114). Experimenty na určenie úlohy cirkadiánneho systému pri regulácii siete proteostázy v CNS sa javia ako obzvlášť sľubná oblasť pre budúcu prácu.

Pribúdajú dôkazy o regulácii spánku/bdenia klírensu nesprávne poskladaných proteínov v mozgovom glymfatickom systéme, čo je objemový prietok intersticiálnej tekutiny sprostredkovaný astrogliou (7). Ako je uvedené vyššie, NDD narúšajú spánok a je logické navrhnúť, že zníženie spánku vedie k poklesu odstraňovania mozgového odpadu. Aktivita glymfatického systému je vysoká počas spánku a nízka počas bdenia (115). Existujú denné rytmy na úrovni amyloidu- (A ) aj na extracelulárnych úrovniach tau (116). Argument, že tieto rytmy sú riadené spánkom, pochádza z pozorovaní, že anestézia môže akútne napodobňovať vplyv spánku (117), zatiaľ čo nedostatok spánku zvyšuje ukladanie plaku A, ako aj patológiu tau (118, 119). Existujú tiež dôkazy, že narušený spánok zvyšuje produkciu A (120). Súčasné údaje teda naznačujú, že spánok môže regulovať tvorbu aj odstraňovanie A.

Zatiaľ čo spánok môže byť priamym hnacím motorom, existuje tiež dobrý dôvod domnievať sa, že je zapojený aj cirkadiánny systém. Napríklad delécia Bmal1 spôsobuje závažnú cirkadiánnu fragmentáciu, výrazne otupuje rytmy A a zvyšuje ukladanie amyloidných plakov v transgénnom myšom modeli AD (121). Údaje tiež naznačujú, že glymfatický prílev a klírens vykazujú cirkadiánne rytmy, ktoré vrcholia počas fázy stredného odpočinku myší. Dôležité je, že strata vodného kanála aquaporínu-4 (AQP4), ktorý je lokalizovaný na vaskulárnych koncových nohách astrocytov, eliminuje rozdiel medzi dňom a nocou v glymfatickom prítoku a drenáži do lymfatických uzlín (122). Nakoniec cirkadiánny systém reguluje nervovú aktivitu v mnohých oblastiach CNS a tieto rytmy by mohli ovplyvniť ukladanie plaku A.

Prenos nesprávne poskladaných proteínov

Mnohé patologické proteíny súvisiace s NDD podliehajú prenosu z bunky na bunku prostredníctvom mechanizmov, ktoré nie sú jasné. Injekcia a šírenie syntetických A fibríl alebo -synukleínu cez anatomicky definované okruhy naznačujú, že dochádza k synaptickému prenosu chybne zložených proteínov (2). Cirkadiánny systém reguluje nervovú aktivitu, ako aj synaptický prenos, takže narušenie cirkadiánneho systému by mohlo zmeniť šírenie nesprávne poskladaných proteínov prostredníctvom tohto mechanizmu. Nedávna práca zdôraznila vzťah medzi cirkadiánnymi rytmami, spánkom a synaptickým prenosom v prednom mozgu myší (6, 123). V týchto štúdiách autori skúmali transkripčnú, translačnú a posttranslačnú reguláciu molekúl podieľajúcich sa na synaptickom prenose v prípravkoch synaptoneurozómov predného mozgu počas celého cyklu LD. Väčšina génov zapojených do synaptickej signalizácie vykazovala robustné denné rytmy. Tieto prepisy tvorili dve ostré vlny, pričom prepisy predchádzali úsvitu (nával spánku) súvisiaci s metabolizmom a tie, ktoré očakávali súmrak (nával bdelosti) súvisiace so synaptickým prenosom. Keď boli myši prechodne zbavené spánku, translácia proteínov zapojených do synaptickej signalizácie zostala rytmická, zatiaľ čo gény spojené s metabolizmom boli potlačené. Spánková deprivácia zrušila takmer všetky fosforylačné cykly v synaptoneurozómoch. Autori dospeli k záveru, že cirkadiánne hodiny priamo regulujú transkripciu siete génov podieľajúcich sa na synaptickom prenose a nepriamo regulujú transláciu prostredníctvom behaviorálneho stavu. Očakávalo by sa teda, že prerušenie cyklu spánku / bdenia, ako je vidieť v NDD, naruší časový vzorec elektrickej aktivity a synaptického prenosu pozorovaného v kortikálnych obvodoch a zmení prenos nesprávne zložených proteínov.

Zápal

Imunitný systém sa skladá z rôznorodej siete buniek, tkanív a orgánov (napr. bielych krviniek, sleziny, týmusu a kostnej drene), ktoré sú navzájom prepojené funkčne a synchronizované v čase. Časový vzorec imunitnej funkcie je všeobecným znakom, pričom cirkadiánny systém poháňa aktivovanejší imunitný systém, keď je organizmus bdelý a tlmí ho počas spánku (124, 125). V periférnych orgánoch je naše chápanie molekulárnych interakcií medzi cirkadiánnymi hodinami a imunitným systémom pomerne pokročilé. Napríklad zápalové reakcie pľúc, ktorým sa v čase COVID-19 venovalo toľko pozornosti, sú pod cirkadiánnou kontrolou. Nedávna práca naznačuje, že REV-ERB je kritickým regulátorom fibrózy v mezenchymálnych bunkách (126). Iné štúdie našli jasný dôkaz, že molekulárne cirkadiánne hodiny poháňajú expresiu alebo represiu imunitných génov (127). Okrem toho rytmická acetylácia alebo metylácia histónov reguluje transkripciu zápalových génov. Existuje dokonca dôkaz, že proteíny cirkadiánnych hodín sa môžu zapojiť do priamych fyzických interakcií so zložkami kľúčových zápalových dráh, ako sú napríklad členovia rodiny proteínov NF-KB. Toto intímne spojenie medzi cirkadiánnou rytmicitou a imunitnou funkciou pravdepodobne slúži na zvýšenie ochrany počas dňa, keď sme vonku vo svete, pričom obmedzuje náklady na nadmernú stimuláciu počas spánku.

Neurozápal, meraný chronickou aktiváciou astrocytov a mikroglií, sa považuje za hlavný prispievateľ k NDD (128–130). Rovnako ako neuróny, astrocyty vykazujú robustnú funkciu cirkadiánnych hodín (131). Delécia BMAL1 špecifická pre mozog oslabila hematoencefalickú bariéru, čo spôsobilo stratu pericytov, astrogliózu, aktiváciu mikroglií a zvýšenie expresie zápalových génov (132–134). Podobne majú mikroglie funkčné cirkadiánne hodiny a zápalová odpoveď mikroglií vykazuje cirkadiánne variácie (135, 136). Jedným z kľúčových objavov v tejto oblasti bolo, že BMAL1 KO špecifický pre mozog vedie k dramatickej aktivácii mikroglií a degenerácii synapsií (137). Nedávna práca naznačuje, že komponent cirkadiánnych hodín REV-ERB je kritickým mediátorom mikrogliálnej aktivácie a neurozápalu. U myší spôsobila delécia Rev-erb spontánnu mikrogliálnu aktiváciu v hipokampe a zvýšenú expresiu prozápalových transkriptov, ako aj sekundárnu astrogliózu. Primárne mikroglie Rev-erb –/– vykazovali prozápalové fenotypy a zvýšenú bazálnu aktiváciu NF-κB (138). Zdá sa, že denné rytmy pri mikrogliálnej synaptickej fagocytóze sú poháňané expresiou Rev-erb. Narušenie v astrocytoch a mikrogliách spôsobené NDD teda poskytuje mechanizmus, prostredníctvom ktorého cirkadiánne narušenie poháňa zápal v mozgu.

Budúca práca

Ako je uvedené vyššie, existuje jasný dôkaz, že pacienti s NDD vykazujú poruchy cyklu spánku/bdenia a že strata funkcie v cirkadiánnom systéme pravdepodobne prispieva k týmto symptómom. Modely myší a Drosophila rekapitulujú cirkadiánnu dysfunkciu pozorovanú u pacientov a ponúkajú príležitosť na mechanické štúdie. Cirkadiánne intervencie sú kritickým testom hypotézy, že cirkadiánne narušenie je integrálnou súčasťou ochorenia (139–141). Minimálne by sme dúfali, že budeme schopní čeliť poklesu cyklu spánok/bdenie. Najoptimistickejšie by sme mohli dokonca oddialiť nástup symptómov zlepšením cirkadiánnej regulácie proteostázy alebo znížením zápalu. Samozrejme, môže byť možné zlepšiť kvalitu života pacientov s NDD bez toho, aby sa zmenila základná patológia ochorenia. Jednou špeciálnou výzvou v tejto populácii je vysoký stupeň variability v zmenách cirkadiánneho systému. Táto práca je v začiatkoch (142), keďže stále pracujeme na mechanizmoch interakcie medzi cirkadiánnym načasovaním a patológiou NDD. Napriek tomu načasovaná liečba svetlom, kŕmením a cvičením potenciálne ponúka nízkonákladové spôsoby, ako zvládnuť NDD. Vzhľadom na heterogenitu symptómov, ktoré pacienti pociťujú, kľúč k úspechu pravdepodobne spočíva v stratifikácii subjektov v klinických štúdiách tak, aby sa zamerali na tých, ktorí budú mať z konkrétnej liečby najväčší úžitok.

Napríklad vďaka lepšiemu pochopeniu úlohy melanopsínu v dráhe vstupu svetla sú veľmi sľubné svetelné zásahy, ktoré zosilňujú stimuláciu melanopsínu počas dňa a zároveň ju minimalizujú v noci. Tento typ dynamického osvetlenia môže zlepšiť spánok v noci a znížiť depresiu a nepokoj u pacientov s demenciou žijúcich v kontrolovanom prostredí (143). Táto štúdia sa zamerala na podskupinu starších pacientov, ktorí mali poruchy spánku. V budúcej práci by sa PIPR mohol použiť ako obrazovka na vylúčenie subjektov s ohrozenou detekciou cirkadiánneho svetla. Podobne aj časovaná aplikácia farmakologických látok, ktoré manipulujú so signalizáciou melatonínu, histamínu, orexínu alebo glukokortikoidov, ponúka spôsoby, ako lepšie využiť už zavedené lieky. Čas dávkovania možno pravdepodobne optimalizovať tak, aby sa maximalizoval terapeutický index (144–146). Napríklad nočná liečba liekom, ktorý zvýšil hladiny histamínu, zlepšila niekoľko behaviorálnych opatrení v modeli HD myší (147). Nakoniec existujú nové triedy farmakologických činidiel, ktoré priamo pôsobia na cirkadiánny systém časovania. Napríklad, hoci je potrebné oveľa viac práce, boli navrhnuté malé molekuly zvyšujúce hodiny, ako je nobiletín, citrusový flavonoid, ako liečba NDD (148, 149). Okrem toho sa uvádza, že agonisty REV-ERB zvyšujú bdelosť a znižujú spánok, ako aj správanie podobné úzkosti u myší (150, 151). Aby sme mohli realisticky hovoriť o cirkadiánnej medicíne (4), musíme mať súbor pracovných nástrojov, ktoré môžeme použiť na liečbu fragmentovaných, nepravidelných rytmov s nízkou amplitúdou, ktoré vidíme u toľkých pacientov s NDD.

Korešpondenciu adresujte na: Christopher S. Colwell, Katedra psychiatrie a biobehaviorálnych vied, Centrum pre výskum mentálnych a vývojových porúch, Lekárska fakulta Davida Geffena, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, Kalifornia 90095, USA. E-mail: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com