Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche môže zlepšiť imunitné funkcie a má protinádorový účinok

Abstraktné: Vznikimúnnyinhibítory kontrolných bodov (ImúnnyCheckpoint Inhabitor, ICI) zlepšil celkovú mieru prežitia pacientov s rôznymi malígnymi ochoreniaminádorov. Problém rezistencie na terapiu ICI však zostáva hlavnou prekážkou obmedzujúcou jej klinickú aplikáciu. Výskyt liekovej rezistencie súvisí s rôznymi faktormi, vrátane úrovne expresie PD-L1 innádorbunky,nádormikroprostredie a zaťaženie génovými mutáciami, ktoré určuje nastavenú hodnotu imunity voči nádoru.

V roku 2017 vedci predložili teóriu nádoruimúnnysetpoint, ktorý sa domnieva, že existuje špecifický imunitný stavnádortkaniva, čiže „kontrolný bod“ je kombináciou stimulačných a inhibičných faktorov hostiteľa a prostredia, ktoré určuje stupeňimúnnyprotinádorová odpoveď systému. Liečba je účinná len vtedy, ak účinok imunoterapie prekročí „nastavenú hodnotu“.

Nedávne štúdie metagenomického sekvenovania odhalili, že ďalším kľúčovým mediátorom je črevná mikroflóranádorimúnnykontrolný bod. Štúdie ukázali, že používanie antibiotík pred začatím liečby ICI znižuje diverzitu črevnej mikroflóry u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc, čo vedie k zlým výsledkom liečby. Použitie črevnej mikroflóry ako doplnku terapie ICI sa stalo novým smerom na riešenie rezistencie na ICI.

Výskumný tím zložený z Kanady, Švajčiarska a Francúzska publikoval 14. januára 2022 v prestížnom časopise Cancer článok s názvom „Prírodný polyfenol má protinádorovú aktivitu a obchádza anti-PD-1 rezistenciu prostredníctvom účinkov na črevnú mikroflóru“. Objav (obrázok 1), ktorý po prvýkrát demonštruje, že castalagin izolovaný z Camu-camu (CC) mení črevné mikrobiálne zloženie a pretváranádormikroprostredia priamou interakciou s črevnými komenzálnymi baktériami stimulujúnádorvytvoriť silnejšiu anti-PD-1 reakciu na efektívne prekonanie problému rezistencie voči liekom.

Obrázok 1. Výsledky výskumu (Zdroj: Cancer Discovery)

Camuovocie, tiež známe ako camme, pochádza z dažďového pralesa hornej časti rieky Amazonky v Peruánskej republike. Má tvar hrozna a priemer plodu je 2-3 cm. Plody sú po dozretí krásne purpurovo červené a dužina je takmer priesvitná biela. Camu Camu obsahuje extrémne vysokú dávku prírodného vitamínu C, ktorého obsah je 60-krát vyšší ako v citrusoch a predpokladá sa, že má antioxidačné a protizápalové účinky. Okrem toho vedci nedávno zistili, že camu camu môže tiež zohrávať ochrannú prebiotickú úlohu tým, že zvyšuje množstvo Akkermansia muciniphila a Bifidobacterium v ​​čreve na zmiernenie obezity a súvisiacich metabolických porúch u myší.

Táto štúdia zistila, že kombinácia CC a anti-PD-1 inhibovalanádorrast viac ako samotná liečba. V myšom modeli rakoviny prsníka rezistentnej na anti-PD-1 terapiu suplementácia CC do určitej miery prekonáva problém liekovej rezistencie. Ďalším prieskumom sa zistilo, žeprotinádorúčinok CC závisí od črevnej mikrobioty a môže zvýšiť diverzitu mikrobiómu a prispieť k zmene zloženia mikrobiómu. Výskumníci tiež zistili, že protinádorová aktivita CC bola tiež závislá od CD8 plus T buniek a bola spojená s imunogénnymi baktériami, ako sú Ruminococcus, Christensenellaceae R-7 skupina a Biliophilus. Bilophila) a Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) v hojnom množstve (obr. 2).

Obrázok 2. Účinok CC na mikrobiálne zloženie a jeho korelácia s protinádorovou aktivitou CD8 plus T buniek (Credit: Cancer Discovery)

CC sa skladá z viac ako 50 zlúčenín, z ktorých každá prispieva k zachovaniu svojich prebiotických vlastností, ale aká je zložka, ktorá ovplyvňuje zloženie flóry a uplatňuje jejprotinádorovéefekt? Pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie táto štúdia identifikovala bioaktívny polyfenol CC, gaštanový ellagitanín, ako molekulárny základ pre CC na uplatnenie jeho protinádorového účinku (obrázok 3). Na potvrdenie tohto zistenia štúdia zopakovala vyššie uvedené experimenty s gaštanovým ellagitanínom, čo preukázalo, že samotný gaštanový ellagitanín môže zmeniť črevné mikrobiálne zloženie, vyvolať systémovéimúnnyreakcie a ovplyvňujú CD8 plus T bunky. Ďalší prieskum zistil, že gaštanový ellagitanín môže do určitej miery prekonať rezistenciu anti-PD-1 a jehoprotinádorový účinoksúvisí s početnosťou ruminokoka. Molekulárne sa gaštanový ellagitanín prednostne viaže na bunkový obal Ruminococcus, čím spúšťa následné protinádorové účinky.

Obrázok 3. Experimenty s označovaním a reprezentatívne obrázky fluorescenčne značených gaštanových ellagitanínov s niekoľkými baktériami (Credit: Cancer Discovery)

Táto štúdia je prvou, ktorá zistila, že gaštanové ellagitaníny izolované z camucamumaťprotinádorovéúčinky priamou interakciou s komenzálnymi baktériami, čím sa remodelujenádormikroprostredie. Okrem toho bol gaštanový ellagitanín schopný obnoviť účinnosť anti-PD-1 terapie v predklinickom modeli anti-PD-1 rezistencie. Toto je prvá štúdia, ktorá demonštruje závislosť od mikrobiómuprotinádorovéúčinok jediného polyfenolu ako prebiotika, čím sa pripravuje pôda pre budúce klinické štúdie s použitím gaštanového ellagitanínu ako doplnku k ICI u pacientov s rakovinou.

V skutočnosti sa stratégiám na zmenu črevnej mikroflóry prostredníctvom ľudského zásahu na posilnenie imunoterapie venovala zvýšená pozornosť výskumníkov. V roku 2015 University of Chicago Ayelet S et al zistili, že samotné perorálne podávanie bifidobaktérií myšiam môže dosiahnuť rovnakú úroveň účinku ako imunosupresíva anti-PD-L1 a kombinácia bifidobaktérií a protilátok proti PD-L1 môže podporiťProtinádorovéimunitu u myší, takmer úplne inhibuje myší melanóm. V roku 2020 japonskí vedci zistili, že probiotiká sa používajú aj ako intervencia v klinickej imunoterapii pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Pacienti boli liečení Clostridium butyricum MI-YAIRI 588 počasimúnnyterapia blokády kontrolných bodov. Výsledky ukázali, že liečba probiotikami bola spojená s predĺžením celkového prežívania. Okrem toho Bifidobacterium K57 tiež preukázalo dobrý potenciálny terapeutický účinok v synergickej terapii s PD-1 blokátorom alebo oxaliplatinou. Záverom, probiotiká ako trieda bezpečných a účinných probiotík vykazujú veľký rozvojový potenciál pri zasahovaní do črevnej flóry na zlepšenienádorimunoterapia.