Dezorganizácia jazyka a systémov pracovnej pamäte pri epilepsii frontálneho verzus temporálneho laloku, časť 1

Kognitívna porucha je bežnou komorbiditou epilepsie a nepriaznivo ovplyvňuje ľudí s epilepsiou frontálneho laloku (FLE) aj temporálneho laloku (TLE). Zatiaľ čo jeho nervové substráty boli rozsiahle skúmané v TLE, funkčné zobrazovacie štúdie v FLE sú vzácne. V tejto štúdii sme profilovali nervové procesy, ktoré sú základom kognitívneho poškodenia pri FLE, a priamo porovnávali FLE a TLE, aby sme zistili spoločné znaky a rozdiely. Skúmali sme 172 dospelých účastníkov (56 s FLE, 64 s TLE a 52 kontrolných skupín) pomocou neuropsychologických testov a štyroch funkčných úloh MRI, ktoré skúmali expresívny jazyk (verbálna plynulosť, generovanie slovesa) a pracovnú pamäť (verbálnu a vizuálno-priestorovú).

Epilepsia je neurologická porucha, ktorá ovplyvňuje fyzické a kognitívne funkcie človeka. Mnoho ľudí si myslí, že epilepsia ovplyvňuje pamäť, no nie je to celkom pravda. Hoci ľudia s epilepsiou môžu pociťovať určité problémy s krátkodobou pamäťou, dlhodobá pamäť väčšiny pacientov nie je výrazne ovplyvnená. Existujú dokonca štúdie, ktoré naznačujú, že epilepsia môže v niektorých prípadoch zlepšiť pamäť.

Ľudia s epilepsiou môžu po liečbe získať späť svoju pamäť a kognitívne funkcie. Liečba epilepsie často zahŕňa lieky a chirurgický zákrok, ktoré môžu pomôcť kontrolovať symptómy a znížiť vplyv na pacientovu pamäť a iné kognitívne funkcie. Po liečbe mnohí pacienti zisťujú, že sa im zlepšuje pamäť a iné kognitívne schopnosti, čo im uľahčí robiť správne rozhodnutia v živote.

Niektoré výskumy navyše naznačujú, že epilepsia môže podporovať zlepšenie pamäte. Výskum zistil, že v niektorých prípadoch ľudia s epilepsiou zažívajú zázračné pamäťové efekty známe ako „paranormálna pamäť“. Tieto účinky môžu zlepšiť pamäť pacientov, vďaka čomu si ľahšie zapamätajú veci a lepšie sa rozhodujú.

Preto epilepsia nie je úplne negatívnym ochorením a nemusí nutne ovplyvniť pamäť a kognitívne funkcie pacienta. V skutočnosti po liečbe môže veľa pacientov obnoviť pamäť a kognitívne schopnosti a v niektorých prípadoch zlepšiť pamäť. Ak máte vy alebo váš blízky epilepsiu, uistite sa, že dostanete okamžitú lekársku starostlivosť na zmiernenie príznakov a zlepšenie kvality života. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, z ktorých jedným je zlepšenie pamäte. Účinnosť mletého mäsa spočíva v rôznych aktívnych zložkách, ktoré obsahuje, vrátane kyselín, polysacharidov, flavonoidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Skupiny pacientov boli porovnateľné, pokiaľ ide o trvanie ochorenia a zaťaženie liekmi proti záchvatom. Navrhli sme viacúrovňový prístup na mapovanie aktivácie a deaktivácie mozgu počas poznávania a reorganizácie stôp vo FLE a TLE. Analýzy založené na voxeli boli doplnené o profilovanie účinkov úloh naprieč etablovanými motívmi funkčnej organizácie mozgu: (i) kanonické funkčné systémy pokojového stavu; a (ii) hlavný gradient funkčnej konektivity, ktorý kóduje kontinuálny prechod profilov regionálnej konektivity, ukotvujúci senzorické a transmodálne mozgové oblasti nižšej úrovne na opačných koncoch spektra. Ukazujeme, že kognitívne poškodenie pri FLE je spojené so zníženou aktiváciou naprieč systémami pozornosti a exekutívy, ako aj zníženou deaktiváciou systému predvoleného režimu, čo naznačuje rozsiahlu dezorganizáciu náboru súvisiaceho s úlohami.
Zobrazovacie znaky dysfunkcie pri FLE sú vo všeobecnosti podobné ako pri TLE, ale niektoré vzory sú špecifické pre syndróm: zmenená deaktivácia predvoleného režimu je výraznejšia pri FLE, zatiaľ čo zhoršený nábor zadných jazykových oblastí počas úlohy so sémantickými požiadavkami je výraznejší. v TLE. Funkčné abnormality pri FLE a TLE sa javia celkovo modulované záťažou chorobou. Naša štúdia objasňuje nervové procesy, ktoré sú základom poškodenia jazyka a pracovnej pamäte pri FLE, identifikuje zdieľané a syndrómovo špecifické zmeny v dvoch najbežnejších fokálnych epilepsiách a vrhá svetlo na správanie systému, ktoré môže byť prístupné budúcim stratégiám nápravy.
1 Department of Bioengineering, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA

2 Oddelenie klinickej a experimentálnej epilepsie, UCL Queen Square Institute of Neurology, Londýn WC1N 3BG, UK

3 jednotka MRI, Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, Spojené kráľovstvo

4 Multimodal Imaging and Connectome Analysis Laboratory, McConnell Brain Imaging Centre, Montreal Neurological Institute, Montreal, Quebec H3A 2B4, Kanada

5 Neurologická klinika, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 Mníchov, Nemecko

6 Epileptické oddelenie, Hospital Clinic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcelona, ​​Španielsko

7 Katedra psychiatrie a psychoterapie, Centrálny inštitút duševného zdravia, Lekárska fakulta Mannheim, Univerzita v Heidelbergu, Mannheim, Nemecko

8 Neurologická klinika, Lekárska univerzita vo Viedni, Viedeň, Rakúsko

9 Center for Medical Image Computing, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

10 Neurorádiologická akademická jednotka, UCL Queen Square Neurologický inštitút, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

11 Department of Medicine, Division of Neurology, Queen's University, Kingston, Ontario, Kanada

12 Katedra fyziky a astronómie, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA

13 Katedra elektrotechniky a systémového inžinierstva, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA

14 Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA 15 Department of Psychiatry, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA 16 Santa Fe Institute, Santa Fe, NM 87501, USA

Úvod

Epilepsia frontálneho laloka (FLE), druhý najčastejší syndróm fokálnej epilepsie po epilepsii temporálneho laloku (TLE), je často rezistentná na lieky a negatívna na MRI.1–3 Kognitívne poškodenie je bežné pri FLE aj TLE a nepriaznivo ovplyvňuje kvalitu života a psychosociálne fungovanie.4 Zhoršená epizodická pamäť a sémantické znalosti sú v TLE bežné, hoci dysexekutívne črty často koexistujú.5,6 Naproti tomu FLE má menej etablovaný kognitívny podpis, pričom sú ovplyvnené viaceré kognitívne domény, vrátane obratnosti, pozornosti, pracovnej pamäte , verbálna plynulosť, exekutívne funkcie a epizodická pamäť.7–11 Či môžu byť kognitívne profily pri FLE a TLE odlišné, zostáva kontroverzné a niekoľko výskumov dospelo k záveru, že tieto syndrómy nemožno diskriminovať na základe kognitívnych opatrení.8,12,13 naznačil, že zhoršenie epizodickej pamäte je hlbšie pri TLE, zatiaľ čo výkonné funkcie môžu byť viac ovplyvnené pri FLE.7,14–16
Funkčná magnetická rezonancia založená na úlohe (fMRI) skúma nervové koreláty kognitívnej poruchy pri epilepsii. Pri TLE je zmenená parietálna a mezotemporálna aktivácia a konektivita základom zhoršenia pracovnej pamäte,17,18 kým jazykové fMRI štúdie naznačujú zmenené frontotemporálne funkčné profily s komplexnou intra- a interhemisférickou reorganizáciou.19–25 Na rozdiel od toho len málo štúdií skúmalo FLE.26 Deti s FLE mala zníženú fronto-temporo-parietálnu konektivitu počas fMRI pracovnej pamäte, ale žiadnu podstatnú zmenu v regionálnej aktivácii.27 U dospelých s FLE sme predtým hlásili zvýšenú frontotemporálnu aktiváciu počas kódovania epizodickej pamäte a zníženú mezotemporálnu aktiváciu u pacientov s horšou pamäťou.28

Abnormálna motorická a parietálna aktivita môže byť základom zhoršenej obratnosti.29 Celkovo chýba komplexný prehľad o nervových substrátoch kognitívnej poruchy pri FLE.

Tu sme sa zamerali na charakterizáciu funkčnej neuroanatómie expresívneho jazyka a pracovnej pamäte, kognitívnych funkcií závislých od spracovania frontálneho laloka,30,31 u jedincov s FLE rezistentným voči liekom, ktorí podstúpili neuropsychologické testy a štyri úlohy fMRI. Porovnali sme ľudí s FLE s (i) zdravými kontrolami a (ii) „kontrolnou skupinou pacientov“ s jedincami s TLE, porovnateľnými z hľadiska trvania epilepsie a záťaže protizáchvatovými liekmi (ASM), čo nám umožnilo stanoviť zdieľané a syndrómové- špecifické črty.

Navrhli sme viacúrovňový funkčný mapovací rámec na preskúmanie krajiny aktivácie a deaktivácie mozgu počas poznávania 32–34 a zachytenie reorganizácie súvisiacej s chorobou. V rámci súborového pohľadu na rekonfiguráciu mozgovej aktivity súvisiacej s úlohou sme doplnili tradičné mapy fMRI založené na voxeloch, ktoré objasňujú podpisy súvisiace s úlohou na regionálnej úrovni, profilovaním efektov úloh naprieč dvoma motívmi organizácie mozgu: (i) zavedený odpočinok -stavové funkčné systémy35; a (ii) hlavný gradient funkčnej konektivity.36,37

Gradient opisuje najmä kontinuálny prechod neurálnej funkcie, ktorý ukotvuje unimodálne senzorické oblasti a transmodálne oblasti vysokého rádu na dvoch opačných koncoch spektra, čím poskytuje os subregionálnej kortikálnej organizácie a rekapituluje zavedené modely kortikálnej hierarchie.38

Gradient teda ponúka kompaktný, no formálny rámec na charakterizáciu organizačných aspektov kognitívnej aktivity, ktorý nám umožňuje (i) opísať signatúry úlohy-fMRI v kontexte globálnej rovnováhy senzomotorického a vyššieho rádu, percepčne oddeleného spracovania, ako príkladom je práca u zdravých dospelých39–41 a ľudí s TLE, ktorí vykonávajú úlohu separácie vzorov42; a (ii) odvodiť globálne metriky, ktoré kvantifikujú skupinové rozdiely v reorganizácii na úrovni systémov súvisiacich s úlohami. Sprostredkovaním regionálnych, systémových a globálnych názorov na nervové podpisy kognitívneho poškodenia pri epilepsii sa náš prístup kolektívne ukazuje ako citlivý na lokalizované abnormality aj abnormality vyššieho rádu.

Pri FLE sme predpokladali expresívny jazyk a zhoršenie pracovnej pamäte. Predpokladali sme, že takéto narušenie by bolo podporené (i) zníženou aktiváciou oblastí zapojených počas vykonávania úlohy, tj regiónov „pozitívnych úloh“; ii) znížená deaktivácia oblastí v predvolenom režime (DMN), tj regiónov „negatívnej úlohy“; a (iii) globálna dezorganizácia náboru kognitívneho systému, ako je kvantifikované pomocou gradientových analýz. Tiež sme predpokladali, že na základe blízkosti k epileptickému ohnisku, (i) abnormality pracovnej pamäte na frontálnej a systémovej úrovni môžu byť výraznejšie pri FLE ako pri TLE; ii) aktivácia predných oblastí súvisiaca s jazykom by bola pri FLE nižšia; a (iii) zapojenie oblastí časového jazyka by bolo nižšie v TLE.

Zamerali sme sa tiež na potvrdenie neurobehaviorálnej platnosti našich úloh fMRI koreláciou vzorcov zobrazovania s neuropsychologickými mierami a mierami výkonu úloh. Nakoniec sme skúmali asociácie medzi zmenami kognitívnej siete a klinickými charakteristikami, skúmali potenciálne účinky lézií čelného laloku a replikovali naše hlavné zistenia FLE v homogénnejšej podskupine pacientov s frontálnou kortikálnou dyspláziou.

Materiály a metódy

Táto štúdia skúmala 172 účastníkov prijatých od roku 2007 do roku 2013: 120 pacientov rezistentných na lieky, ktorí boli zvažovaní chirurgicky, 56 s FLE (29 žien, 30/26 ľavostranných/pravostranných FLE), 64 s TLE (44 žien, 34/30 vľavo -/pravostranný TLE) a 52 zdravých kontrol (30 žien) bez neurologických alebo psychiatrických diagnóz a bez rodinnej anamnézy epilepsie. Demografické a klinické údaje sú uvedené v tabuľke 1.

Diagnózu FLE určili experti na epileptológiu na základe anamnézy, semiológie záchvatov, video-EEG telemetrie a 3T štrukturálnej MRI; Pre podskupinu pacientov boli k dispozícii údaje PET, iktálnej jednofotónovej emisnej počítačovej tomografie (SPECT) a magnetoencefalografie. U 29 pacientov bola MRI bez lézií (vľavo/vpravo: 17/12). Nálezy u ostatných pacientov zahŕňali oblasti suspektnej fokálnej kortikálnej dysplázie (FCD, n=13; vľavo/vpravo: 6/7; patologicky potvrdené u 8 z 8 pacientov, ktorí následne podstúpili operáciu); dysembryoplastický neuroepiteliálny nádor (DNET, n=6; vľavo/vpravo: 3/3); gliový nádor nízkeho stupňa (n=3, všetko v poriadku); možná periventrikulárna nodulárna heterotopia (n=1, vľavo); alebo jednoznačné abnormality signálu, v súlade s klinickými a EEG nálezmi [n=4, vľavo/vpravo: 3/1; jedna poúrazová, jedna vnútromaternicovej (vaskulárnej) etiológie a dve oblasti kortikálneho poškodenia nejasnej etiológie]. Mapa frekvencie lézií43 je znázornená na obr.

U ľudí s TLE potvrdilo interiktálne a iktálne video-EEG na pokožke hlavy a lateralizovaný nástup záchvatov do temporálneho laloku. Všetci mali ipsilaterálnu hipokampálnu sklerózu na 3T MRI, ako sa stanovilo kvalitatívnou neurorádiologickou diagnózou a/alebo kvantitatívnym hodnotením objemov hipokampu44 a relaxačných časov T2,45 s patologickým potvrdením u tých, ktorí následne podstúpili operáciu. Hipokampálna skleróza koexistovala s ipsilaterálnou DNET u troch pacientov (vľavo/vpravo: 2/1) a možnou FCD u jedného pacienta (vpravo).

Od všetkých účastníkov sa získal písomný informovaný súhlas podľa štandardov Helsinskej deklarácie. Nábor účastníkov schválil Neurologický inštitút University College London Queen Square a Etický výbor pre výskum nemocníc University College London. Kritériá vylúčenia boli neznalosť písanej a hovorenej angličtiny, kontraindikácie MRI, tehotenstvo a neschopnosť poskytnúť informovaný súhlas. Jednotlivci, ktorí zažili fokálne až bilaterálne tonicko-klonické záchvaty (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Skupiny boli porovnateľné pre ručnosť a (binárne) pohlavie, ale nie pre vek, ktorý bol použitý ako kovariát vo všetkých skupinových analýzach. Skupiny pacientov sa nelíšili vekom pri nástupe záchvatu a trvaní epilepsie, počte ASM a užívaní levetiracetamu alebo topiramátu/zonisamidu, ktoré priaznivejšie alebo nepriaznivejšie ovplyvňujú aktivitu kognitívneho systému ako iné bežné ASM.46,47 Pacienti s FLE mali viac časté záchvaty, kratší čas od posledného záchvatu a častejšia anamnéza FBTCS v roku pred vyšetrovaním ako u pacientov s TLE (tabuľka 1). Keďže FLE je heterogénna z hľadiska etiológie a nálezov MRI, samostatne sme analyzovali podskupinu s homogénnejšou etiológiou (FCD; n=13), priamo porovnávali pacientov s FLE s léziami a bez nich a skúmali sme vplyv klinických premenných na zobrazovanie zistenia. Okrem toho sme oddelene skúmali ľavú a pravú podskupinu FLE.

Neuropsychologické údaje

Účastníci absolvovali štandardizované neuropsychologické testy48 poskytujúce merania všeobecnej intelektuálnej úrovne (IQ, národný test čítania dospelých49), pracovnej pamäte [rozpätie číslic a skóre Wechslerovej škály inteligencie dospelých (WAIS-III)50], plynulosti písmen a kategórií51 (súčet vygenerovaných slov pre písmeno „S“ súčet položiek vygenerovaných pre kategóriu „Zvieratá“ za 1 minútu), pomenovanie (McKenna Graded Naming Test52), psychomotorická rýchlosť a výkonné funkcie (mentálna flexibilita; Trail Making Test A a B-A53) a verbálne a vizuálno-priestorové učenie a vybavovanie si (učenie sa zoznamu a dizajnu, A1–A5 a A6, batéria pre pamäť a spracovanie informácií dospelých54). Pre skupiny pacientov boli k dispozícii verbálne úvahy a miery porozumenia (slovná zásoba a podobnosti, škálované skóre WAIS III50). Pre chýbajúce údaje sa použilo párové vymazanie.

Získavanie zobrazovacích údajov a úlohy fMRI

Zobrazovacie údaje boli získané na rovnakom skeneri GE SignaHDx 3T MRI v Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire, UK. Pre všetky úlohy sme použili 50-gradient rezu echo-planárnu sekvenciu s axiálnou orientáciou, maticou 64×64, veľkosťou voxelu v rovine 3,75×3,75 mm, hrúbkou rezu 2,4 mm, 0,1 mm medzera medzi rezmi, čas ozveny/čas opakovania: 25/2500 ms.55 Pracovná pamäť bola hodnotená jednou vizuoprostorovou a jednou verbálnou fMRI paradigmou. Počas vizuálno-priestorovej úlohy (Dot Back) sa na obrazovke objavili bodky na štyroch možných miestach. Účastníci boli inštruovaní, aby presunuli joystick do polohy aktuálne zobrazenej bodky (0 Späť) alebo do polohy zobrazenej o jednu (1 Späť) alebo dve prezentácie skôr (2 Späť).55 Bolo päť 30- bloky pre každý stav v pseudonáhodnom poradí, zmiešané s 15 s fixáciou nitkového kríža.

Počas úlohy verbálnej pracovnej pamäte sa jednotlivé konkrétne podstatné mená zobrazovali každé 3 s v rámci 30 s blokov. Účastníci odpovedali po zobrazení daného kontrolného slova (aktívna kontrolná podmienka) alebo pri opakovanom výskyte slova zobrazeného o dve prezentácie skôr (2 Zadná pracovná pamäť). Na podmienku bolo päť 30-sekundových blokov, zmiešaných s 15-sekundovou fixáciou nitkového kríža. Dve skryté (tiché)56 úlohy skúmali expresívny jazyk, po ktorých nasledovalo kognitívne testovanie mimo skenera v tej istej relácii. Počas fMRI verbálnej plynulosti účastníci generovali slová začínajúce vizuálne prezentovaným písmenom (A/D/E/S/W, jedno písmeno na blok, päť 30-sekundových blokov), ktoré sa striedali s 30-sekundovými blokmi fixácie nitkového kríža.57 Počas úloha generovania slovesa, subjekty generovali slovesá spojené s vizuálne zobrazeným podstatným menom („Generovať“) alebo opakovali vizuálne zobrazené podstatné meno („Repeat“). Na jeden stav boli štyri bloky 30- a štyri bloky na fixáciu nitkového kríža.58

Štatistická analýza klinických a neuropsychologických údajov

Dáta boli analyzované pomocou R 3.6.1 a SPSS 27. Pre demografiu sme použili Fisherov presný test, jednosmernú ANOVA a Kruskal-Wallisov test pre kategorické, spojité parametrické a neparametrické premenné. Neuropsychologické údaje sa porovnávali pomocou ANCOVA, pričom sa porovnával vek a pohlavie. Porovnania s publikovanými normami boli dosiahnuté jedným vzorovým t-testom. Miery výkonu úloh pracovnej pamäte neboli normálne rozdelené a porovnávali sa pomocou Kruskal-Wallisových testov. Naprieč kognitívnymi doménami sme opravili viacnásobné porovnania pomocou postupu falošnej miery objavenia (FDR).59 Post hoc testy boli korigované podľa Bonferroniho.

Funkčné dáta MRI: Predspracovanie a štatistiky založené na voxeloch

Funkčné zobrazovacie údaje sa analyzovali pomocou SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Obrázky boli prerovnané, normalizované na echoplanárnu zobrazovaciu šablónu špecifickú pre skener a akvizíciu v priestore Montrealského neurologického inštitútu (MNI), prevzorkované na izotropné voxely 3 × 3 × 3 mm a vyhladené Gaussovým jadrom 8 × 8 × 8 mm. v plnej šírke pri polovičnom maxime.60 Účinky špecifické pre jednotlivé podmienky boli odvodené prostredníctvom všeobecných lineárnych modelov. Podmienky úlohy boli modelované ako 30- bloky a konvolvované s funkciou kanonickej hemodynamickej odozvy. Pre fMRI verbálnej plynulosti sme vytvorili aktivačné kontrasty spojené s generovaním slov. Pre fMRI generovania slovesa sme od generovania slov odpočítali opakovanie slova. Pre fMRI verbálnej pracovnej pamäte sme od podmienky 2 Back pracovnej pamäte odpočítali verbálne monitorovanie. Pre fMRI vizuálnej pracovnej pamäte sme porovnali stav s nízkou požiadavkou na pracovnú pamäť s podmienkou aktívnej kontroly (1–0 Späť) a priamo porovnali aktiváciu pre vysokú a nízku požiadavku na pracovnú pamäť (2–1 Späť). Voxelové odhady kontrastu (váhy) boli vypočítané so šiestimi parametrami pohybu ako zmätenými regresormi. Skeny so stredným posunom po snímkach > 0,5 mm boli z ďalšej analýzy vyradené.61 Ďalšie kontroly kvality sú podrobne uvedené v doplnkovom materiáli.

Skupinové analýzy sa uskutočňovali pomocou neparametrických permutačných testov s použitím SnPM1362 (http://www.nisox.org/Software/SnPM13/), aby sa dosiahla metodologická homogenita naprieč analytickými škálami. Jednovzorkové permutačné t-testy hodnotili účinky každej podmienky úlohy na skupinu. Po exploračných permutačných F-testoch boli skupinové rozdiely hodnotené pomocou dvojvzorkových permutačných t-testov, všetky s 10,000 permutáciami a vekom a pohlavím ako kovariátmi. Porovnania FLE a TLE zahŕňali stranu epilepsie ako ďalšiu kovariátu (obr. 1). Štatistická významnosť bola stanovená na obojstrannú P<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Funkčné údaje MRI: kanonické systémy a hlavný gradient

Kvantifikovali sme účinky úlohy v siedmich funkčných systémoch v pokojovom stave35 (obr. 2): vizuálny, somatomotorický, dorzálna pozornosť, nápadnosť (alebo ventrálna pozornosť), (para)limbická, frontoparietálna kontrola a DMN. Pre každý kontrast úlohy sme extrahovali hmotnosti zo všetkých častí Schaeferovho mozgového atlasu64 (200 mierka ROI, priestor MNI) pomocou FSL-6.0.2, spriemerované hmotnosti naprieč oblasťami záujmu patriacimi danému systému a upravili ich podľa veku a pohlavia pomocou viacnásobnej regresie. Profilovali sme efekty úloh pozdĺž hlavného gradientu funkčnej konektivity v povrchovom priestore (doplnkový materiál).

Gradient sa vypočítal z údajov fMRI v pokojovom stave od 100 účastníkov projektu Human Connectome Project (HCP) prostredníctvom nelineárnej redukcie rozmerov metrík funkčnej konektivity registrovanej na povrchu.66,67 Akvizícia a predspracovanie HCP boli podrobne opísané inde.68 Gradient bol diskretizovaný do 20 rovnako veľkých zásobníkov, ako sa predtým uvádzalo 39,65; kortikálne polohy boli priradené ku každej priehradke, pričom senzorické/motorické oblasti boli priradené k 1. priehradke a transmodálne oblasti boli priradené k 20. priehradke. Pre každého účastníka a kontrast úlohy sme odvodili priemerné hmotnosti na zásobník pomocou posuvného okna69 a upravili sme ich podľa veku a pohlavia pomocou viacnásobnej regresie.

V kontrolách jednovzorkové permutačné t-testy hodnotili účinky úlohy na systém alebo gradient. Vypočítali sme skóre odchýlky (Z), aby sme určili atypickosť účinkov u pacientov [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], kde μCTR a σCTR zodpovedajú priemernej a štandardnej odchýlke úrovne systému alebo bin- múdra váha v kontrolách pre danú úlohu kontrastu.70,71 Pre každý systém alebo gradientový zásobník boli odchýlky Z-skóre od nuly u pacientov hodnotené pomocou dvojstranných jednovzorkových t-testov založených na permutáciách. FLE a TLE boli porovnané pomocou permutačných dvojstranných dvojvzorkových t-testov. Hodnotili sme aj globálne rozdiely medzi krivkami gradientovo rozvrstvených efektov úloh (oblasť medzi krivkami, AbC) pomocou neparametrického permutačného testu založeného na technikách funkčnej analýzy údajov (FDA)72 (doplnkový materiál). Pre všetky testy sme použili 10 000 permutácií a uviedli sme veľkosti Cohenovho d efektu. P-hodnoty boli FDR-upravené pre niekoľko systémov alebo gradientových zásobníkov; porovnania dosahujúce nekorigované P<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Korelácia údajov fMRI s kognitívnymi a klinickými premennými

Naprieč škálami sme hodnotili korelácie účinkov úlohy s kognitívnym výkonom u všetkých účastníkov21,42 pomocou analýz založených na permutáciách, ktoré zahŕňajú 10,{4}} permutácií. Regresie na báze voxelov sa uskutočnili s SnPM13; vek, pohlavie a skupina boli rušivé kovariáty. Asociácie medzi kognitívnymi skóre a metrikami fMRI boli skúmané v rámci jazyka, pracovnej pamäte a úloh negatívnych ROI (obr. 1). Účinky sú hlásené pri obojstrannom, voxelovom PFWE<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Dostupnosť údajov

Údaje na reprodukciu zistení hlavnej skupiny sú dostupné na NeuroVault (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Ostatné údaje nie sú verejne dostupné, pretože obsahujú informácie, ktoré by mohli ohroziť súkromie účastníkov výskumu. Príklad kódu je dostupný na: https://github.com/lcaciagl/ Language_WM_FLE_vs_TLE.

Výsledky

Neuropsychologické údaje a výkon úloh fMRI

Pacienti s FLE sa líšili od kontrol a/alebo publikovaných noriem pre väčšinu kognitívnych meraní (všetky PFDR<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>80 % stredná presnosť v oboch skupinách pacientov). Pokiaľ ide o vizuálnu pracovnú pamäť, výkon vo FLE bol horší ako v kontrolách, s výraznejšími rozdielmi pre vyššiu náročnosť úloh; neboli žiadne rozdiely medzi FLE a TLE. Doplnková tabuľka 1 poskytuje podrobnosti týkajúce sa skóre výkonu úlohy fMRI a súvisiacich štatistík.

Kognitívna fMRI: prehľad

Počas jazykových úloh sme zistili zníženú frontálnu aktiváciu a zníženú deaktiváciu DMN uzlov vo FLE v porovnaní s kontrolami. Počas pracovnej pamäte FLE vykazovala zníženú frontoparietálnu aktiváciu, zníženú deaktiváciu DMN a globálnu dezorganizáciu náboru súvisiaceho s úlohami. Pre vizuálnu pracovnú pamäť sme pozorovali kombináciu (i) zvýšenej frontoparietálnej aktivácie a menšej deaktivácie DMN ako kontroly pre nízkoúrovňové požiadavky na úlohy, po ktorej nasledovala (ii) znížená frontoparietálna aktivácia pre vyššie požiadavky na úlohy. Vzory dysfunkcie pri FLE a TLE sa široko prekrývajú; zmenená deaktivácia DMN však bola zreteľnejšia pri FLE, zatiaľ čo znížená aktivácia zadných jazykových oblastí bola výraznejšia pri TLE.

Nasledujúce časti podrobne opisujú tieto zistenia. Pre analýzy založené na voxeloch obrázky ukazujú regionálne neobmedzené celomozgové mapy a náčrt opravených, ako aj nekorigovaných zistení pre úplnosť podľa referenčných dôkazov.75 Ako je podrobne uvedené vyššie, štatistické testy založené na voxeli sa zamerali na účinky vo vopred špecifikovaných kortikálnych oblastiach a my diskutujte iba o zisteniach, ktoré prežili voxelovú korekciu FWE pre viacnásobné porovnania. Štatistické podrobnosti sú uvedené v doplnkových tabuľkách 2–17.

Verbálna plynulosť fMRI

U kontrol aktivovala úloha verbálnej plynulosti fronto-temporoparietálne kôry, hipokampus a subkortikálne oblasti (obr. 2); deaktivácia zahŕňala oblasti DMN, vrátane mediálnych prefrontálnych, mediálnych parietálnych a uhlových kortexov. Analýza systémov poskytla celkový pohľad na tieto zistenia a ukázala aktiváciu frontoparietálnych systémov kontroly a význačnosti (=0.10/0.08, PFDR{{6 }}.004/0.020) a tendencie k deaktivácii celého DMN (= −0.06, Punc=0.038). Profilovanie založené na gradiente triedilo kortikálne oblasti podľa senzorickej až transmodálnej hierarchie, ukazujúce: (i) pozitívne účinky na konci unimodálneho gradientu, odrážajúce aktiváciu vizuálnych/primárnych senzorických oblastí; (ii) pozitívne účinky pozdĺž stredných a pravostranných segmentov, čo naznačuje výkonné spracovanie pozornosti (percepčne spojené) a vysokého rádu; a (iii) negatívna výchylka na vrchole transmodálneho gradientu, zachytávajúca deaktiváciu štandardného režimu (všetky PFDR<0.05).

Na úrovni voxelov (obr. 3A) mali pacienti s FLE zníženú aktiváciu ľavého stredného a dolného frontálneho gyru, strednej-prednej a strednej-zadnej temporálnej oblasti (PFWE<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

fMRI generácie slovesa

V kontrolách úloha generovania slovesa aktivovala fronto-temporoparietálne kôry a subkortikálne oblasti (obr. 2D); na rozdiel od verbálnej plynulosti patrili ľavý zadný temporálny kortex a uhlový gyrus do mapy aktivácie úlohy. Aktivácia zahŕňala frontoparietálnu kontrolu, DMN, výbežok a dorzálne systémy pozornosti (=0.12/ 0.06/0.08/0.06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

Na úrovni voxelov (obr. 3D) FLE vykazovala zníženú ľavú dolnú prednú aktiváciu a zníženú pravoúhlú deaktiváciu v porovnaní s kontrolami (PFWE<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Verbálna pracovná pamäť fMRI

V kontrolách vyvolala verbálna úloha pracovnej pamäte bilaterálnu frontoparietálnu aktiváciu (obr. 4A), mapovanie dorzálnych systémov pozornosti a kontroly (=0.20/0.26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

Na úrovni voxelov (obr. 5A) bola znížená frontoparietálna aktivácia a znížená deaktivácia oblastí DMN pri FLE oproti kontrolám (PFWE<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Vizuálna pracovná pamäť fMRI

V kontrolách vyvolal 1–0 zadný kontrast (obr. 4D) bilaterálnu frontoparietálnu aktiváciu a deaktiváciu oblastí DMN v strednej čiare. Kontrastné vysoké verzus nízke nároky na pracovnú pamäť (2–1 Späť) ukázali rastúci frontoparietálny nábor (obr. 4G). Analýza systémov (obr. 4E a H) identifikovala aktiváciu dorzálnej pozornosti a frontoparietálneho riadiaceho systému (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Pri porovnaní voxelových 1–0 zadných kontrastov (obr. 5D) bola zvýšená parietálna a dorzolaterálna frontálna aktivácia, ako aj znížená deaktivácia predných oblastí DMN pri FLE v porovnaní s kontrolami (PFWE<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Pre voxelové 2–1 spätné kontrastné analýzy (obr. 5G), FLE aj TLE (doplnkový obrázok 1) vykazovali menšiu frontoparietálnu aktiváciu ako kontroly (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Korelácia meraní fMRI s kognitívnym výkonom

Pre jazykové úlohy fMRI bola vyššia inferiorná frontálna aktivácia spojená s vyššou verbálnou plynulosťou mimo skenera a skóre pomenovávania; pomenovanie tiež pozitívne korelovalo s laterálnou časovou aktiváciou, najmä počas fMRI generovania slovesa (obr. 6A). Naopak, menšia deaktivácia bilaterálneho precuneus počas verbálnej plynulosti fMRI a pravých zadných časových oblastí počas generovania slovesa fMRI súvisiaca s menšou plynulosťou mimo skenera a výkonom pomenovávania (PFWE<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

V prípade fMRI verbálnej pracovnej pamäte skóre rozsahu číslic mimo skenera pozitívne koreluje s (i) bilaterálnou frontoparietálnou aktiváciou počas verbálnej pracovnej pamäte (PFWE<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Pre fMRI 2-1 zadnej vizuálnej pracovnej pamäte, skóre výkonu vizuálnej 2 zadnej úlohy (v skeneri) pozitívne korelovalo s (i) bilaterálnou frontoparietálnou aktiváciou na úrovni voxelov (PFWE<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Obrázok 6 Korelácie funkčných zobrazovacích meraní s kognitívnym výkonom. Mozgové rendery a sekcie na ľavej strane zobrazujú štatistické mapy neparametrických viacnásobných regresií skúmajúcich asociácie medzi jazykovou fMRI (generovanie slovesa) a skóre pomenovania (A) a medzi fMRI pracovnej pamäte (verbálna úloha) a skóre rozsahu číslic (D). Studené/teplé farebné škály označujú negatívne/pozitívne asociácie, resp. Mapy sú zobrazené na P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

For more information:1950477648nn@gmail.com