Spôsobujú inhibítory protónovej pumpy CKD a progresiu CKD?: PRO

Úvod

Inhibítory protónovej pumpy (PPI) patria medzi najčastejšie predpisované lieky v Spojených štátoch, pričom v posledných dvoch desaťročiach sa ich používanie zvyšuje. Tri PPI sú dostupné bez lekárskeho predpisu a trieda sa považuje za všeobecne bezpečnú. Celkový podiel používateľov PPI sa zvýšil zo 6 percent v rokoch 2002–2003 na 7 percent v rokoch 2016–2017 (1). Údaje z Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) zistili, že 19 percent dialyzovaných pacientov v Spojených štátoch amerických malo predpísané PPI (2). Z pacientov na dialýze menej ako 1 rok 54 percent dostávalo PPI (2). PPI pacienti často užívajú neprimerane dlhú dobu. Lee a kolegovia zistili, že medián trvania užívania PPI bol 120 dní (interkvartilný rozsah 63–273 dní) u pacientov s CKD štádia 3–4 a 106 dní (interkvartilný rozsah 56–266 dní) u pacientov s CKD štádium 5 (3). V sérii prípadov bola hlásená akútna intersticiálna nefritída (AIN) (4). Niekoľko populačných štúdií skúmalo súvislosť medzi užívaním PPI a AKI, CKD alebo ESKD. V tomto prehľade preskúmame dôkazy podporujúce riziko incidentu CKD alebo progresie CKD s predpisom PPI.

Veľká časť pacientov na dialýze jeden rok alebo menej mala predpísané PPI (54 percent) alebo antagonisty histamínového-2 receptora (H2RA; 36 percent) v porovnaní s pacientmi na dialýze dlhší čas.

Ak chcete kúpiť, kliknite semDoplnky Cistanche

Kritériá pre kauzálne asociácie

Veľké observačné kohortové štúdie predstavujú hlavný publikovaný zdroj údajov na skúmanie súvislosti medzi užívaním PPI a incidentom CKD, progresiou CKD a incidentom ESKD. Na zovšeobecnenie zistení z takýchto pozorovacích štúdií na starostlivosť o našich pacientov by lekári mali zvážiť Bradford-Hillove kritériá pre kauzálne asociácie (5). Údaje z pozorovacích štúdií by mali mať internú platnosť a nemali by byť skreslené. Typické zdroje skreslenia v týchto štúdiách zahŕňajú (1) zaujatosť informácií vyplývajúcu z neznámej expozície lieku alebo frekvencie merania funkcie obličiek a (2) skreslenie vyplývajúce z konkurenčných rizík. Kritériá ako dočasnosť, biologická vierohodnosť, konzistentnosť asociácie a dôkaz účinku dávka-odpoveď podporujú preukázanie kauzálneho vzťahu (5).

Herba Cistanche a extrakt z Cistanche

Populačné štúdie

Lazarus a kolegovia hodnotili mieru výskytu CKD na základe diagnostického kódovania u 10 482 účastníkov vo veku 45 – 64 rokov s eGFR 0,60 ml/min na 1,73 m2 z kohorty s rizikom aterosklerózy v komunitách, ktorí sami uviedli užívanie PPI alebo H2RA ( 6). Zistili, že miera incidentov CKD je 14,2/1000 osoborokov u užívateľov PPI oproti 10,7/1000 osoborokov u užívateľov H2RA (6). Autori pokračovali v replikácii zistení u 248 751 ambulantných pacientov s ambulantným eGFR 60 ml/min na 1,73 m2 zo zdravotného systému Geisinger. Tu autori definovali CKD podľa kritérií GFR (tj 60 ml/min na 1,73 m2) a zistili, že miera výskytu CKD je 20,1/1000 osoborokov v PPI oproti 18,3/1000 osoborokov u užívateľov H2RA (6). . Zistilo sa, že používatelia PPI majú 3-percentné zvýšenie 10-ročného rizika CKD (tabuľka 1) (6).

Xie a kolegovia vyhodnotili mieru výskytu CKD (definované kritériami eGFR) v kohortách PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) a kontrolnej skupine (N5173,321) zo zdravotného systému pre záležitosti veteránov (7). Autori použili porovnávacie skóre sklonu pre skupiny a vykonali analýzy citlivosti, pričom kontrolovali počet meraní eGFR na subjekt, pomer albumínu a kreatinínu v moči, sérový bikarbonát a použitie nesteroidných protizápalových liekov, inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo angiotenzínu. blokátory receptorov. Preukázali, že používatelia PPI mali pomer rizika (HR) 1,28 (95-percentný interval spoľahlivosti [CI], 1,23 až 1,34) pre incident CKD, s prisúditeľným rizikom 1 percenta, čo bolo konzistentne preukázané, dokonca aj po porovnávaní náchylnosti (tabuľka 1) (7). Riziko ESKD alebo 0,50-percentného poklesu eGFR bolo zvýšené u pacientov liečených PPI (HR51,47; 95-percentný CI, 1,38 až 1,57). Autori zdokumentovali odstupňovanú súvislosť medzi nepriaznivými výsledkami obličiek a dlhším trvaním užívania PPI (tj 0,30 dní v porovnaní s 30 dňami) (7).

Na ďalšie vyhodnotenie mechanizmu vývoja CKD z PPI Xie a kolegovia vyhodnotili, či zásah do AKI moduluje riziko CKD s použitím PPI. Užívatelia incidentov PPI mali zvýšené riziko incidentu CKD (1,26; 95 percent CI, 1,20 až 1,33), pokles eGFR 0,30 percent (1,22; 95 percent CI, 1,16 až 1,28) a pokles ESKD alebo eGFR 0,50 percent (1,30; 95 percent CI, 1,15 až 1,48) (tabuľka 1) (8). Podiel účinku PPI sprostredkovaného AKI bol 45 percent, 46 percent a 47 percent pre incident CKD, s poklesom eGFR o 0,30 percenta a ESKD alebo 0,50 percenta s poklesom eGFR (8). Autori preukázali, že užívanie PPI bolo spojené so zvýšeným rizikom následkov súvisiacich s CKD, dokonca aj bez intervenujúceho AKI (8).

Na odhad rizika nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami hlásených u používateľov PPI a H2RA sme použili údaje z postmarketingového sledovania z databázy hlásenia nežiaducich udalostí Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA). Na odhad hlásených pomerov pravdepodobnosti (ROR) pre nežiaduce udalosti súvisiace s obličkami sa použilo celkovo 42 537 správ PPI a 8 309 správ o H2RA (9). Pre výsledok CKD bola zodpovedajúca ROR 28,4 (95 percent CI, 12,7 až 63,5) a najvyššie riziko bolo spojené s omeprazolom (ROR518,1; 95 percent CI, 7,9 až 41), esomeprazolom (ROR529,9; 95 percento CI, 13 až 67) a lansoprazol (ROR5154,9; 95 percent CI, 49 až 490) (tabuľka 1) (9). Tieto veľké ROR boli štatisticky významné podľa bežne používaných 95-percentných rozsahov CI a nekonečne malých hodnôt P.

Cistanche tubulosa

Kľúčovou otázkou zostáva, aké je riziko progresie CKD u pacientov s CKD. Cholin a kolegovia hodnotili riziko progresie CKD u pacientov s CKD pomocou údajov z elektronických zdravotných záznamov. Hodnotili riziko úmrtia, ESKD so smrťou ako konkurenčné riziko a smrť s ESKD ako konkurenčné riziko medzi pacientmi bez antacidovej liečby (N515,961), používateľmi PPI (N58646) alebo používateľmi H2RA (N5848) (1{ {17}}). Po 4 rokoch sa kumulatívna incidencia ESKD s úmrtím ako konkurenčným rizikom medzi skupinami štatisticky nelíšila (užívatelia PPI: 2 percentá [95 percent CI, 1,7 až 2,4]; užívatelia H2RA: 1,5 percenta [95 percent CI, 0,8 až 2,8 ] a žiadne užívanie liekov: 2 percentá [95 percent CI, 1,4 až 1,9]; P50,22) (10). Kumulatívna incidencia úmrtí s ESKD ako konkurenčným rizikom sa tiež medzi skupinami štatisticky nelíšila.

Na rozdiel od týchto zistení Grant a kolegovia zistili zvýšené riziko progresie CKD medzi užívateľmi PPI. Uskutočnili retrospektívnu observačnú štúdiu 3 824 pacientov s CKD liečených nefrológom, z ktorých 1 195 predpísali PPI, pričom hodnotili riziko závažných nežiaducich účinkov súvisiacich s obličkami (tj zdvojnásobenie sérového kreatinínu alebo ESKD) s úmrtím ako konkurenčné riziko (11). Použitie PPI bolo spojené s vyšším rizikom progresie CKD (HR51,13; 95 percent CI, 1,02 až 1,25, P50,02) v analýze rizika HR špecifickej pre príčinu, ktorá zodpovedala za krvný tlak, eGFR, proteinúriu a komorbidity srdcové zlyhanie a diabetes (tabuľka 1) (11).

Tieto pozorovacie štúdie sa zdajú byť konzistentné a postačujúce na stanovenie kauzálneho vzťahu. Štúdie využívali porovnávacie lieky, ako sú H2RA, ktoré kontrolujú mätúce faktory na základe indikácie lieku, zohľadňovali časovú postupnosť udalostí pri starostlivom zostavovaní kritérií zaradenia expozície, preukázali gradient rizika s dlhšími expozíciami a zohľadňovali konkurenčné riziká. alebo zmätkov. Okrem toho bola asociácia dôsledne replikovaná v mnohých veľkých štúdiách. Biologický mechanizmus poranenia však ešte nebol úplne identifikovaný, pretože experimentálne štúdie objasňujúce dráhy poranenia sa ťažko uskutočňujú vzhľadom na chronicitu poranenia. Xie a kolegovia preukázali, že zasahovanie AKI alebo AIN predstavovalo približne 46 percent incidentov CKD a progresie CKD, čo naznačuje ďalšie cesty pre chronické poškodenie obličiek spojené s PPI (8, 12). Správa FDA odhaľuje znížené hladiny horčíka, vápnika, draslíka a sodíka (10), zatiaľ čo lekári poukazujú najmä na hypomagneziémiu, čo je dobre zdokumentovaná nežiaduca udalosť spojená s užívaním PPI (13) a môže hrať úlohu pri progresii CKD. (14).

Cistanche prášok

Záver

Veľké observačné štúdie konzistentne preukazujú malé absolútne riziko incidentu CKD, progresie CKD a incidentu ESKD medzi pacientmi, ktorým boli predpísané PPI. Tieto riziká si vyžadujú starostlivé zváženie indikácie liečby a dĺžky používania s cieľom predpísať, aby sa minimalizovalo riziko.

Referencie

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Národné trendy v používaní a výdavkoch inhibítorov protónovej pumpy na predpis v Spojených štátoch v rokoch 2002–2017 [publikované online pred tlačou 22. októbra 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87-94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Veľké rozdiely v predpisovaní gastrointestinálnych liekov u hemodialyzovaných pacientov na troch kontinentoch: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Pacienti s chronickým ochorením obličiek (CKD) sú vystavení väčšiemu množstvu inhibítorov protónovej pumpy (PPI) v porovnaní s pacientmi bez -Pacienti s CKD [publikovaná oprava sa objavuje v PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Inhibítory protónovej pumpy a akútna intersticiálna nefritída: Správa a analýza 15 prípadov. Nephrology (Carlton) 11: 381 – 385, 2006

5. Hill AB: Životné prostredie a choroba: asociácia alebo príčinná súvislosť? Proc R Soc Med 58: 295-300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Použitie inhibítora protónovej pumpy a riziko chronického ochorenia obličiek. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Inhibítory protónovej pumpy a riziko incidentu CKD a progresie do ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Dlhodobé výsledky obličiek medzi užívateľmi inhibítorov protónovej pumpy bez akútneho poškodenia obličiek. Kidney Int 91: 1482 – 1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Analýza údajov o bezpečnosti po uvedení na trh pre inhibítory protónovej pumpy odhaľuje zvýšený sklon k poškodeniu obličiek, elektrolytovým abnormalitám a nefrolitiáze. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Použitie inhibítora protónovej pumpy vs. použitie blokátora H2-receptorov a celkové riziko progresie CKD. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Použitie inhibítora protónovej pumpy a progresia k závažným nežiaducim renálnym príhodám: Analýza konkurenčného rizika. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Inhibítory protónovej pumpy a obličky: Dôsledky súčasných dôkazov pre klinickú prax a kedy a ako predpisovať. Am J Kidney Dis 75: 497-507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Súvislosť medzi použitím inhibítorov protónovej pumpy a rizikom hypomagnezémie: Systematický prehľad a metaanalýza. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hypomagnezémia pri diabetickej nefropatii typu 2: Nový prediktor konca - štádium ochorenia obličiek. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu a Ruben Abagyan