Perkutánna transluminálna renálna angioplastika zmierňuje poststenotické mitochondriálne poškodenie obličiek
Mar 18, 2022
Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
Perkutánna transluminálna renálna angioplastika zmierňuje poststenotické mitochondriálne poškodenie obličiek u ošípaných so stenózou renálnej artérie a metabolickým syndrómom
Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh a kol.
Abstraktné
Cieľ:Perkutánna transluminálna renálna angioplastika(PTRA) sa používa na liečbu renovaskulárneho ochorenia (RVD), chronického stavu charakterizovaného renálnou ischémiou a metabolickými abnormalitami. Mitochondriálne poškodenie sa považuje za centrálny patogénny mechanizmus pri RVD (renovaskulárne ochorenie), ale či ho možno zvrátiť pomocou PTRA (Perkutánna transluminálna renálna angioplastika) zostáva neistý. Predpokladali sme, že PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)zmierňuje poškodenie mitochondrií, poškodenie obličiek a dysfunkciu u ošípaných s koexistujúcou stenózou renálnej artérie (RAS) a metabolickým syndrómom (MetS).
Metódy: Štyri skupiny ošípaných (každá n{0}}) boli študované po 16 týždňoch diétou indukovanej stenózy MetS a RAS (stenóza renálnej artérie) (MetS plus RAS), MetS plus RAS liečenej 4 týždne predtým PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)a ovládacie prvky Lean a MetS Sham. Prietok krvi jednou obličkou (RBF) a rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) boli hodnotené in vivo pomocou multidetektorového CT a renálna tubulárna mitochondriálna štruktúra a funkcia a poškodenie obličiek ex-vivo.
Výsledky: PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)úspešne obnovili priechodnosť renálnej artérie, ale priemerný arteriálny tlak zostal nezmenený. Stenotické obličkové RBF a GFR, ktoré klesli v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) v porovnaní s MetS, vzrástli po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika). PTRA zoslabil MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) indukované mitochondriálne štrukturálne abnormality v tubulárnych bunkách a peritubulárnych kapilárnych endotelových bunkách znížili mitochondriálnu produkciu H202 a zvýšili aktivitu renálnej cytochróm-c oxidázy-TV a produkciu ATP. PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)tiež zlepšila kortikálnu mikrovaskulárnu a peritubulárnu hustotu kapilár a zlepšila tubulárne poškodenie a tubulointersticiálnu fibrózu vpoststenotická oblička. Dôležité je, že poškodenie mitochondrií obličiek korelovalo s poststenotickým poškodením a dysfunkciou.
Záver: Renálna revaskularizácia zmiernila mitochondriálne poškodenie a zlepšila renálnu hemodynamiku a funkciu u ošípanýchpoststenotické obličky. Táto štúdia naznačuje nový mechanizmus, ktorým PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)môže byť relatívne účinný pri zmierňovaní mitochondriálneho poškodenia a zlepšovaní funkcie obličiek pri súbežnom MetS a RAS (stenóza renálnej artérie).
Kľúčové slová: Renovaskulárne ochorenie; Stenóza renálnej artérie; Metabolický syndróm; mitochondrie; hypertenzia; Revaskularizácia
Úvod
Renovaskulárne ochorenie (RVD) v dôsledku aterosklerotickej stenózy renálnej artérie (RAS) je bežnou príčinou sekundárnej hypertenzie, ktorá sa vyskytuje častejšie u staršej populácie a môže postihnúť až 6,8 percent jedincov starších ako 65 rokov (Hansen a kol.). 2002). RVD (Renovaskulárna choroba) predstavuje významný počet nových pacientov vstupujúcich do dialyzačných programov v USA a je spojená s niekoľkými život ohrozujúcimi kardiovaskulárnymi komplikáciami (Textor & Lerman, 2015).
Niekoľko klinických štúdií vrátane štúdie Cardiovascular Outcomes for Renal Artery Lesions (CORAL) (Cooper et al.2014) zistilo, že obnovenie prietoku krvi obličkami (RBF)perkutánna transluminálna renálna angioplastika(PTRA) pri RVD (renovaskulárne ochorenie) neprináša dodatočný prínos v porovnaní s konvenčnou medikamentóznou liečbou, pokiaľ ide o prevenciu klinických kardiovaskulárnych príhod. Prospektívne štúdie však ukázali, že PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)môže mať dôležité klinické a potenciálne prínosy v oblasti úmrtnosti u vysoko rizikových pacientov (Ritchie et al., 2014), pričom zostáva voliteľnou terapeutickou intervenciou pre vybraných pacientov s RVD (renovaskulárne ochorenie).
Metabolický syndróm (MetS) je zhluk rizikových faktorov súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením, ktorý často sprevádza RAS (stenóza renálnej artérie) a je spojený so zlými renálnymi výsledkami po renálnej
revaskularizácia (Davies et al, 2010). Mets môže predstavovať viac ako 50 percent pacientov, ktorí sa hlásia k renálnej intervencii a je spojená s výrazne zníženým renálnym klinickým prínosom a zvýšenou progresiou do hemodialýzy po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)(Davies a kol., 2010). Avšak vplyv PT(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)) o primárnych základných biologických mechanizmoch zodpovedných za progresiu ochorenia pri MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), ktorú treba ešte objasniť.
Obličky sú orgány s vysokou spotrebou energie, ktoré vyžadujú vysoký počet mitochondrií, dvojmembránových organel, ktoré produkujú adenozíntrifosfát (ATP) a regulujú ďalšie dôležité bunkové funkcie, ako je prežitie, proliferácia, apoptóza a tvorba reaktívnych foriem kyslíka (ROS) (McFarland). , Taylor a Turnbull, 2007). Za posledné desaťročie nahromadené experimentálne dôkazy implikovali mitochondriálne poškodenie v patogenéze MetS a RAS (stenóza renálnej artérie). Už sme predtým ukázali, že ošípané s RAS (stenóza renálnej artérie) a MetS vykazujú významné renálne mitochondriálne štrukturálne abnormality a dysfunkciu (Eirin a kol., 2014; Eirin a kol. 2017). Nedávno sme tiež zistili, že koexistujúce RAS (stenóza renálnej artérie) a MetS synergicky zhoršujú mitochondriálne štrukturálne poškodenie a dysfunkciu a prispievajú k štrukturálnemu poškodeniu a dysfunkciipoststenotická oblička(Nargesi, Zhang a kol., 2019). Či však MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) indukované renálnym mitochondriálnym poškodením môže byť zvrátené pomocou PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)zostáva neistý. Preto súčasná štúdia testovala hypotézu, že PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)utlmujepoststenotická obličkamitochondriálne poškodenie u ošípaných s koexistujúcim MetS a RAS (stenóza renálnej artérie).
Výsledky
Šesť týždňov po indukcii RAS (stenóza renálnej artérie) a bezprostredne pred PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika), neliečené ošípané MetS plus RAS a ošípané MetS plus RAS priradené k PTRA dosiahli hemodynamicky významnú stenózu (79,2 percenta 4,7 percenta oproti 73,3 percenta 5,6 percenta, p=0.44 ANOVA) a ich krvný tlak bol zvýšený v porovnaní s chudým ošípané (str<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika). Objem jednej obličky, RBF a GFR boli vyššie v MetS v porovnaní s chudými ošípanými, znížili sa v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), ale zvýšili sa u ošípaných liečených PTRA.
PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika) zlepšená renálna mitochondriálna hustota a štruktúra
Imunoreaktivita mitochondriálneho markera TOM-20 sa javila ako granulovaná hustá akumulácia v cytoplazme renálnych tubulárnych buniek a bola nižšia u MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) v porovnaní s ošípanými Lean a MetS, ale zlepšila sa u ošípaných liečených PTRA , čo naznačuje zlepšenú renálnu mitochondriálnu hustotu. Mitochondriálna oblasť a obvod obličkových tubulárnych buniek boli vyššie v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) v porovnaní s Lean a MetS, ale znížili sa v MetS plus RAS plus PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika), zatiaľ čo hustota mitochondriálnej matrice renálnych tubulárnych buniek, ktorá sa znížila v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) v porovnaní s Lean a MetS, sa zvýšila u ošípaných liečených PTRA. Mitochondriálna oblasť a obvod podocytov boli nižšie v skupinách MetS a MetS plus RAS v porovnaní s Lean a zostali nezmenené po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika). Naopak, hustota mitochondriálnej matrice podocytov mierne klesla v MetS v porovnaní s Lean, ďalej a podobne sa znížila v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) a MetS plus RAS plus PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)ošípané. Mitochondriálna oblasť a obvod PTCEC boli vyššie MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) v porovnaní s Lean a MetS, ale znížili sa v MetS plus RAS plus PTRA, zatiaľ čo hustota mitochondriálnej matrice PTCEC sa znížila v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) v porovnaní s Lean a MetS , zvýšené u ošípaných liečených PTRA.
PTRA (perkutánna transluminálna renálna angioplastika) zlepšila funkciu mitochondrií obličiek
Produkcia H202 v izolovaných mitochondriách bola zvýšená v MetS a ďalej zvýšená v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), ale znížila sa v ošípaných liečených MetS plus RAS plus PTRA. Mitochondriálna aktivita COX-IV a tvorba ATP sa znížili v MetS v porovnaní s Lean a ďalej sa znížili v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), zlepšili sa v PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)-ošetrené ošípané.
PTRA (perkutánna transluminálna renálna angioplastika) zlepšila renálnu mikrovaskulatúru
Priestorová hustota kortikálnych mikrociev sa znížila v MetS a ďalej sa znížila v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), ale zlepšila sa v MetS plus RAS plus PTRA. Mikrovaskulárna tortuozita (indikujúca nezrelosť) bola vyššia v MetS v porovnaní s Lean a ďalej sa zvýšila v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), ale normalizovaná v PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)ošípaných, zatiaľ čo hustota peritubulárnych kapilár sa znížila v MetS a ďalej sa znížila v MetS plus RAS sa zlepšil u ošípaných liečených PTRA.
PTRA (perkutánna transluminálna renálna angioplastika) zlepšila tubulárne poškodenie a fibrózu
Produkcia renálneho superoxidu sa zvýšila v MetS v porovnaní s Lean a ďalej a podobne sa zvýšila v skupinách MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) a MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) plus PTRA. Tubulárne poškodenie však bolo vyššie v MetS v porovnaní s Lean, ďalej sa zvýšilo v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), ale znížilo sa v PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)-liečené ošípané, ako aj tubulointersticiálna fibróza. Naopak, glomerulárne skóre sa podobne zvýšilo v MetS plus RAS a MetS plus RAS plus PTRA v porovnaní s Lean a MetS.
Renálne mitochondriálne poškodenie korelovalo s poststenotickým poškodením
Celková renálna mitochondriálna hustota priamo korelovala so stenotickou obličkovou GFR, zatiaľ čo hustota renálnych tubulárnych buniek-matrice nepriamo korelovala s poststenotickým tubulárnym poškodením. Bola tiež zistená inverzná korelácia medzi mitochondriálnou oblasťou PTCEC a počtom peritubulárnych kapilár v ischemickej obličke. Okrem toho generovanie mitochondriálneho ATP nepriamo korelovalo s tubulointersticiálnou fibrózou.
Diskusia
Súčasná štúdia ukazuje, že renálna revaskularizácia je schopná zmierniť mitochondriálne poškodenie vpoststenotická obličkaošípaných s koexistujúcim MetS a RAS (stenóza renálnej artérie). Zistili sme, že PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika), ktorý úspešne obnovil priechodnosť renálnej artérie a zlepšil RBF a GFR o 4 týždne neskôr, tiež zoslabil mitochondriálne štrukturálne abnormality a produkciu ROS indukované MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) a zlepšila bioenergetiku. Renálna revaskularizácia tiež zlepšila kortikálnu mikrovaskulárnu a peritubulárnu hustotu kapilár a zlepšila tubulárne poškodenie a tubulointersticiálnu fibrózu vpoststenotická oblička. Dôležité je, že poškodenie mitochondrií obličiek korelovalo s poststenotickým poškodením a dysfunkciou, čo podčiarkuje úlohu mitochondriálneho poškodenia v genéze poškodenia obličiek v MetS plus RAS. Preto tieto pozorovania naznačujú dôležitý terapeutický potenciál pre PTRA (Perkutánna transluminálna renálna angioplastika) pri zmierňovaní mitochondriálneho poškodenia a zlepšovaní funkcie obličiek pri chronickom experimentálnom MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie).
RAS (renálna arteriálna stenóza) zostáva hlavným prispievateľom ku konečnému štádiu renálneho ochorenia spojeného s akcelerovaným poškodením obličiek, sekundárnou hypertenziou, srdcovým zlyhaním a zvýšenou kardiovaskulárnou mortalitou (Conlon, Little, Pieper, & Mark, 2001). Niekoľko randomizovaných, prospektívnych klinických štúdií, vrátane štúdie CORAL (Cooper et al. 2014), štúdie angioplastiky a stentovania pre lézie renálnych artérií (ASTRAL) (Investigators et al., 2009) a štúdie umiestnenia stentu a krvného tlaku a lipidov Zníženie na prevenciu progresie renálnej dysfunkcie spôsobenej aterosklerotickou ostickou stenózou renálnej artérie (STAR) štúdia (Bax et al, 2009) ukázala, že stentovanie renálnej artérie pomocou PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika) vedie k obmedzenej a nekonzistentnej obnove funkcie obličiek a neprináša ďalšie výhody oproti bežnej lekárskej terapii (Herrmann, Saad, & Textor, 2015). Nedávne štúdie však naznačujú, že PTRA (Perkutánna transluminálna renálna angioplastika) môže poskytnúť klinické a potenciálne prínosy z hľadiska úmrtnosti u vysoko rizikových pacientov, ako sú pacienti s bleskovým pľúcnym edémom, refraktérnou hypertenziou alebo rýchlo klesajúcou funkciou obličiek (Ritchie et al., 2014). Mechanizmy, ktoré sú základom potenciálneho renálneho prínosu revaskularizácie, však zostávajú do značnej miery neznáme.
RAS (stenóza renálnej artérie) sa výrazne spája so štrukturálnym a funkčným poškodením mitochondrií, ktoré zaberajú podstatnú časť cytoplazmatického objemu renálnych tubulárnych buniek na dodávanie energie pre aktívny transport a udržiavanie bunkovej homeostázy (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980). Pri RAS ošípaných (stenóza renálnej artérie)poststenotická obličkavykazuje mitochondriálne štrukturálne poškodenie a dysfunkciu spojenú s renálnou hypoxiou, oxidačným stresom, mikrovaskulárnou stratou, fibrózou a renálnou dysfunkciou (Eirin a kol., 2014; Eirin, Li a kol., 2012). Okrem toho superpozícia MetS, ktorá je spojená so zlými renálnymi výsledkami po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)(Davies et al., 2010), zväčšuje mitochondriálne poškodenie a renálnu dysfunkciu v stenotickej obličke ošípaných, čo implikuje mitochondriálne štrukturálne a funkčné zmeny v patogenéze RVD (renovaskulárne ochorenie) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).
V súčasnej štúdii sme využili veľký zvierací model koexistujúcich MetS a RAS (stenóza renálnej artérie) (Eirin et al., 2015), aby sme preskúmali vplyv revaskularizácie obličiek napoststenotická obličkamitochondrie. Špekulovali sme, že zabezpečenie renálnej arteriálnej priechodnosti pomocou PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)môže byť účinnou stratégiou na zachovanie mitochondriálnej štruktúry a bioenergetiky a na zmiernenie poškodenia parenchýmu a dysfunkcie v stenotickej obličke. Zistili sme, že revaskularizácia zvýšila obsah mitochondrií v obličkách (imunoreaktivita TOM{0}}) a zoslabila, aj keď nebola normalizovaná, opuch renálnych tubulárnych buniek a mitochondrií PTCEC (zníženie mitochondriálnej oblasti a obvodu) a remodeláciu krístok (zvýšenie hustoty matrice). mitochondriálna plocha a obvod podocytov boli rovnako znížené vo všetkých skupinách MetS, čo argumentovalo proti veľkému dodatočnému vplyvu RAS (stenóza renálnej artérie) na mitochondriálny tvar podocytov a hustota mitochondriálnej matrice podocytov sa nezlepšila v MetS plus RAS plus PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)ošípané. Napriek tomu PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)zvýšená aktivita COX-IV a produkcia ATP v izolovaných renálnych mitochondriách. Vzhľadom na to, že mitochondrie sú hlavným zdrojom ATP v renálnych tubulárnych bunkách, je pravdepodobné, že zvýšená mitochondriálna hustota a zoslabenie mitochondriálneho štrukturálneho poškodenia renálnych tubulárnych buniek mohli prispieť k zlepšeniu mitochondriálnej bioenergetiky u ošípaných liečených PTRA. Alternatívne, zlepšenie renálnej mitochondriálnej produkcie H202, ktorá poškodzuje niekoľko mitochondriálnych štrukturálnych komponentov a ohrozuje syntézu ATP (Bao et al., 2009), mohlo čiastočne prispieť k zlepšeniu mitochondriálnej bioenergetiky u ošípaných MetS plus RAS plus PTRA.
Je zaujímavé, že napriek útlmu produkcie H202, PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)nedokázali zlepšiť renálny oxidačný stres, čo sa prejavilo zvýšenou in situ produkciou superoxidového aniónu. Renálny oxidačný stres priamo ovplyvňuje stenotickú obličkovú cirkuláciu na mnohých úrovniach od hlavných vetiev renálnej artérie po malé peritubulárne kapiláry (Chade, 2013). ROS môže pôsobiť ako priame vazokonstriktory a produkovať vazoaktívne a fibrogénne faktory, ktoré znižujú dostupnosť oxidu dusnatého, uprednostňuje prevahu vazokonstriktorov, ako je endotelín-1 alebo angiotenzín-II (Zhu et al.2004a). Napriek tomu sa mikrovaskulárna hustota, ktorá sa znížila v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), zlepšila v PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)- liečené ošípané, ako aj zrelosť ciev (odráža sa zníženou tortuozitou ciev), čo naznačuje, že obnovenie priechodnosti renálnej artérie zlepšilo mikrovaskulárnu architektúru vpoststenotická oblička. Okrem toho sa po PTRA zvýšil počet peritubulárnych kapilár, ktoré sa znížili v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) v porovnaní s Lean a MetS(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika), pravdepodobne v dôsledku zachovania mitochondriálnej morfológie PTCEC. Mitochondriálna oblasť PTCEC v skutočnosti nepriamo koreluje s počtom peritubulárnych kapilár v ischemickej obličke, čo podporuje názor, že zachovanie mitochondrií PTCEC by mohlo prispieť k zlepšeniu vaskulárneho poškodenia obličiek vyvolaného RVD (renovaskulárna choroba). Tieto výsledky sú v súlade s našimi predchádzajúcimi pozorovania pri RAS ošípaných (stenóza renálnej artérie), že liečebné stratégie, ako je suplementácia monocytovým chemoatraktantom, ktorý ho viaže inhibítor proteín-I, sú schopné zachovať renálnu mikrovaskulatúru a funkciu obličiek bez toho, aby napriek hypertenzii a vaskulárnemu oxidačnému stresu (Zhu et al., 2009).
PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)tiež zmiernilo tubulárne poškodenie a znížilo tubulointersticiálnu fibrózu, pravdepodobne čiastočne preto, že revaskularizácia zachovala morfológiu a funkciu mitochondrií renálnych tubulárnych buniek. To je v súlade s naším pozorovaním, že hustota mitochondriálnej matrice renálnych tubulárnych buniek a tvorba ATP nepriamo korelovali s poststenotickým tubulárnym poškodením a tubulointersticiálnou fibrózou. Avšak počet sklerotických glomerulov v stenotickej obličke bol podobne vyšší u ošípaných MetS plus RAS a MetS plus RAS plus PTRA, pravdepodobne čiastočne preto, že renálna revaskularizácia nedokázala zlepšiť mitochondriálnu morfológiu podocytov.
Renálna revaskularizácia zvýšila objem stenotických obličiek, RBF a GFR a znížila hladiny kreatinínu v sére. Niekoľko mechanizmov mohlo zodpovedať za zlepšenie RBF a GFR napriek pretrvávajúcej renovaskulárnej hypertenzii a podobnému stupňu stenózy v našej štúdii, ako je zrušenie pro-fibrotických signálnych dráh (Warner et al., 2012), ktoré mohli zachovať mitochondriálne dýchanie ( Dimeloe et al. 2019) a zachovanie renálnej kortikálnej mikrovaskulárnej denzity, ktorá je dôležitým determinantom funkcie obličiek vpoststenotická oblička(Chade, 2013). Je zaujímavé, že sme zistili, že mitochondriálna hustota priamo korelovala so stenotickou obličkovou GFR, čo naznačuje, že zachovanie obsahu mitochondrií v obličkách mohlo do určitej miery prispieť k zlepšeniu funkcie obličiek mimo stenotickej lézie. BP bol však podobne zvýšený v skupinách MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie), pravdepodobne v dôsledku náboru ďalších tlakových mechanizmov, ako sú cirkulujúce izoprostany. Systémové izoprostány sú produkty oxidácie, ktoré môžu priamo indukovať abnormálne vaskulárne reakcie, in vivo aj in vitro. Infúzia izoprostanov u hypercholesterolemických ošípaných zvyšuje arteriálny tlak a oxidačný stres (Wilson et al., 1999). Tieto silné vazokonstriktory sa tiež podieľajú na udržiavaní chronickej renovaskulárnej hypertenzie (Lerman et al., 2001). Podobne ako pri tkanivovej produkcii ROS, PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)neznížili hladiny izoprostánu. Preto PTRA nedokázala zmierniť priame účinky zvýšenej citlivosti na vazokonstrikčné izoprostány na udržanie hypertenzie pri MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie).
Celkovo súčasná štúdia naznačuje nový mechanizmus, ktorým PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)môže byť relatívne účinný pri súbežnom MetS a RAS (renálna arteriálna stenóza). Už predtým sme pri aterosklerotickom RAS (stenóza renálnej artérie) ukázali, že PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)nepodarilo zlepšiť ani mitochondriálnu ani renálnu funkciu (Eirin et al., 2014). Pozorovanie, že PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)Zdá sa, že je krátkodobo účinnejší v MetS plus RAS ako v aterosklerotickom RAS (renálna arteriálna stenóza). Na rozdiel od RAS (stenóza renálnej artérie) sú MetS charakterizované zvýšeným objemom obličiek, RBF a GFR v porovnaní s chudými ošípanými, pravdepodobne kvôli ich vyššej telesnej hmotnosti a hyperfiltrácii (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Je možné, že MetS-indukovaná hyperfiltrácia v tomto modeli mohla maskovať hemodynamický vplyv RAS na stenotickú mitochondriálnu štruktúru a funkciu obličiek, čo paradoxne uprednostňuje ich reakciu na renálnu revaskularizáciu. Je však dôležité poznamenať, že PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)zlepšená, ale nie normalizovaná, ani renálna, ani mitochondriálna funkcia. Je možné, že adjuvantné mitoprotektívne terapie by mohli priniesť ďalšie výhody na zachovanie mitochondriálnej integrity a funkcie v ischemickej obličke a ďalej zlepšiť alebo obnoviť renálne výsledky po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika). Zlyhanie pri obnovení funkcie obličiek tiež znamená, že na obnovenie funkcie stenotickej obličky môže byť potrebná modulácia ďalších patogénnych mechanizmov (napr. zápal obličiek, vaskulárna remodelácia atď.) v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie).
Nakoniec, aby sme ďalej charakterizovali úlohu renálnej revaskularizácie pri ochranepoststenotická obličkasme porovnávali účinky antihypertenzívnej liečby, cytoprotekcie a PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)na krvný tlak, renálnu hemodynamiku a dráhy poranenia na modeloch ošípaných (tabuľka 3). Už sme predtým ukázali, že 4-týždňový režim štandardnej medikamentóznej liečby valsartanom alebo trojkombináciou (rezerpín, hydralazín a hydrochlorotiazid) po 10 týždňoch unilaterálneho RAS ošípaných (stenóza renálnej artérie) znížil krvný tlak, renálny oxidačný stres, a fibrózy a zlepšili intrarenálnu mikrovaskulatúru a angiogenézu (Zhang et al., 2013). Avšak ani valsartan, ani trojitá terapia nezlepšili stenotické obličkové RBF a GFR, čo podporuje užitočnosť PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)na zlepšenie renálnej hemodynamiky a funkcie po stenotickej lézii. V minulosti sme tiež ukázali pri RAS ošípaných (stenóza renálnej artérie), že po 4 týždňoch liečby elamipretidom (ELAM), peptidom zameraným na mitochondrie, ktorý zachováva mitochondriálnu štruktúru a funkciu,poststenotická obličkaangiogenéza, mikrovaskulárna hustota, RBF a GFR sa zlepšili a fibróza sa znížila (Eirin et al., 2014). Tieto priaznivé účinky boli podobné tým, ktoré sa pozorovali v súčasnej štúdii u ošípaných liečených MetS plus RAS plus PTRA. Preto poškodenie mitochondrií obličiek môže hrať dôležitú úlohu v patogenéze poškodenia a dysfunkcie obličiek vyvolaného Ras a mohlo by byť dôležitým determinantom renálnych výsledkov po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika).
Naša štúdia je obmedzená krátkym trvaním ochorenia a používaním relatívne mladých zvierat, čo môže čiastočne vysvetliť nezrovnalosti v obličkových výsledkoch po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)v porovnaní s ľudským RVD (renovaskulárne ochorenie). Náš model však napodobňuje synergickú interakciu medzi zložkami RAS (stenóza renálnej artérie) a MetS ľudského RVD. Hoci PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)zmiernilo mitochondriálne poškodenie a zlepšilo renálnu hemodynamiku a funkciu vpoststenotická oblička, nedokázalo zlepšiť BP do 4 týždňov, podobne ako pozorovanie, že renálna revaskularizácia u ľudí konzistentne neznižuje BP. Budúce štúdie sú potrebné na preukázanie pretrvávania priaznivých účinkov PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)na mitochondriách obličiek počas dlhších časových období a u ľudí.
Stručne povedané, naša štúdia ukazuje, že renálna revaskularizácia zlepšila GFR a zlepšila tubulárne poškodenie a tubulointersticiálnu fibrózu v stenotickej obličke ošípaných MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie). To bolo spojené s oslabenými renálnymi mitochondriálnymi štrukturálnymi abnormalitami a produkciou ROS a zlepšenou bioenergetikou. Okrem toho sme zistili, že mitochondriálny obsah, morfológia a funkcia obličiek môžu byť dôležitými determinantmi poškodenia a dysfunkcie obličiek po PTRA(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika). Naša štúdia preto naznačuje dôležitú úlohu mitochondrií pri udržiavaní GFR a znižovaní štrukturálneho poškodenia obličiek v MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) a podporuje skúmanie mitoprotektívnych stratégií na zachovanie štruktúry a funkciepoststenotická oblička. Na potvrdenie účinnosti PTRA sú potrebné ďalšie štúdie(Perkutánna transluminálna renálna angioplastika)na zmiernenie renálneho mitochondriálneho poškodenia pri experimentálnom MetS plus RAS (stenóza renálnej artérie) a ľudskej RVD (renovaskulárne ochorenie).
Referencie
Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ a Rice ME (2009), Mitochondrie sú zdrojom peroxidu vodíka pre dynamickú signalizáciu mozgových buniek.JNeurosci.29(28),{{4} }.doi:10.1523/JNEUROSCI.{7}}.2009 [PubMed: 19605638]
Bax L,Woittiez AJ, Kouwenberg HJ.Mali WP.Buskens E, Beek FJ.Bcutler JJ.(2009), Umiestnenie stentu u pacientov s aterosklerotickou stenózou renálnej artérie a poruchou funkcie obličiek: randomizovaná štúdia. Ann Intern Med, 150(12), 840-848, W150-841. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]
Chade AR (2013). Štruktúra a riedenie obličkových ciev. Compr Physiol, 3(2),817-831. doi:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]
Conlon PJ, Little MA, Pieper K a Mark DB (2001). Závažnosť renálneho vaskulárneho ochorenia predpovedá úmrtnosť u pacientov podstupujúcich koronárnu angiografiu.Kidney Int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]
Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM…..Investigators C. (2014). Stentovanie a medikamentózna liečba aterosklerotickej stenózy renálnej artérie. N Engl J Med, 370(1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]
Davies MG, Saad WE, Bismuth J, Naoum JJ. Peden EK, & Lumsden AB (2010). Vplyv metabolického syndrómu na výsledky perkutánnej renálnej angioplastiky a stentovania. J Vasc Surg, 51(4), 926-932. doi:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]
Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C, Develioglu L, Fischer M, .. Hess C. (2019). TGF-beta odvodený z nádoru inhibuje mitochondriálne dýchanie, aby potlačil produkciu IFN-gama ľudskými CD4(plus)T bunkami.Sci Signal, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334
Ebrahimi B,Eirin A,Li Z,Zhu XY, Zhang X, Lerman A..Lerman LO.(2013).Mezenchymálne kmeňové bunky zlepšujú medulárny zápal a fibrózu po revaskularizácii aterosklerotickej stenózy renálnej artérie ošípaných, PLoS One,8(7) ,e67474. doi:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]
Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Crane JA....Lerman LO,(2012), Zmeny v rýchlosti glomerulárnej filtrácie po renálnej revaskularizácii korelujú s mikrovaskulárnou hemodynamikou a zápalom pri stenóze renálnej artérie ošípaných. Circ Cardiovasc Interv, 5(5),720-728. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]
Eirin A,Ebrahimi B,Zhang X,Zhu XY Woollard JR,He Q.…..Lerman LO.(2014).Mitochondriálna ochrana obnovuje funkciu obličiek pri aterosklerotickom renovaskulárnom ochorení ošípaných. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]
Eirin A, LiZ, Zhang X, Krier JD, Woollard JR, Zhu XY … Lerman LO. (2012). Inhibítor prechodu pórov mitochondriálnej permeability zlepšuje renálne výsledky po revaskularizácii pri experimentálnej aterosklerotickej stenóze renálnej artérie. Hypertenzia,60(5),1242-1249. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]
Eirin A,Saad A,Tang H, Hermann SM,Wollard JR,Lerman A….Lerman LO. (2016). Počet kópií mitochondriálnej DNA v moči identifikuje chronické poškodenie obličiek u pacientov s hypertenziou. Hypertenzia,68(2), 401-410.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]
Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO.(2017). Metabolický syndróm vyvoláva skoré zmeny v mitochondriách obličiek ošípaných. Transl Res, 184, 45-56 e49.doi:10.1016/j.trsl.2017.03.002 [PubMed:28363084]
Eirin A,Zhu XY, Ebrahimi B,Krier JD,Riester SM,van Wiinen AJ,..Lerman LO.(2015). Intrarenálne podávanie mezenchymálnych kmeňových buniek a endoteliálnych progenitorových buniek zmierňuje hypertenznú kardiomyopatiu pri experimentálnej renovaskulárnej hypertenzii. Bunková transplantácia, 24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]
Eirin A, Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC a Lerman LO (201la). Pretrvávajúca dysfunkcia obličiek pri stenóze renálnej artérie ošípaných koreluje s vonkajšou kortikálnou mikrovaskulárnou remodeláciou. Am J Physiol Renal Physiol,300(6),F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010[PubMed: 21367913]
Eirin A, Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC. & Lerman LO (201 lb). Pretrvávajúca dysfunkcia obličiek pri stenóze renálnej artérie ošípaných koreluje s vonkajšou kortikálnou mikrovaskulárnou remodeláciou. Am J Physiol Renal Physiol,300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]
Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR...Craigie E.(2020). Multiparametrické zobrazovanie odhaľuje, že interkalované bunky bohaté na mitochondrie v zbernom kanáli obličiek majú veľmi vysokú glykolytickú kapacitu.FASEBJ,34(6),8510-8525.doi:10.1096/j.202000273R [PubMed: 32367531]
Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG,….. Dean RH. (2002). Prevalenciarenovaskulárne ochorenieu starších ľudí: populačná štúdia, J Vasc Surg. 36(3), 443-451,doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]
