Extraosná kalcifikácia pri ochorení obličiek

Pre viac informácií. kontakttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKTNÝ

Dôsledkom chronického a konečného štádia ochorenia obličiek je vyššie riziko ukladania vápnika v iných miestach ako v kostiach. Autori tohto prehľadu načrtávajú súčasné chápanie patogenézy, prezentácie, diagnostiky a liečby tejto skupiny porúch.

KĽÚČOVÉ BODY

Extraosová kalcifikácia je široký pojem, ktorý zahŕňa vaskulárnu kalcifikáciu, kalcifikáciu mäkkých tkanív a kalciphylaxiu, ktoré sa vyskytujú u pacientov s konečným štádiom.ochorenie obličiek.

Patogenéza extraosovej kalcifikácie je aktívny proces zahŕňajúci komplexnú súhru abnormálnych hladín elektrolytov, diferenciáciu buniek a dysreguláciu mnohých biochemických dráh.

Vaskulárna kalcifikácia je prevažne diagnostikovaná náhodne, zatiaľ čo kalcifikácia mäkkých tkanív a kalcifylaxia sú diagnostikované na základe rádiografickej a klinickej prezentácie, niekedy vyžadujúcej biopsiu.

Manažment je založený na nekvalitných dôkazoch a zahŕňa udržiavanie neutrálnej rovnováhy vápnika, korekciu hyperfosfátovejmie a kontrolu komorbidít. Chirurgické a iné nemedicínske terapie môžu trochu pomôcť pri zvládaní kalcifylaxie a prejavov mäkkých tkanív.

NHRONIC KIDNEY DISEASE, DEFINOVANÉ ako odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR)menej ako 60 ml / min / 1,73 m² alebo štrukturálne poškodenie obličiek, ktoré utrpelo počas 3 mesiacov, sa zvyšuje v prevalencii na celom svete. Odhaduje sa, že postihuje 2% až 17% všetkých dospelých a Spojené štáty sú na najvyššom konci tohto rozsahu prevalencie.

Ako chronické ochorenie obličiek postupuje, vedie to k vyššej miere ochorenia minerálov v kostiach, systémovej poruchy zahŕňajúcej:

●Abnormality v hladinách vápnika, fosfátov, prištítnych hormónov (PTH) a vitamínu D v sére

● Poruchy metabolizmu kostí (renálna osteodystrofia)

● Ukladanie vápnika v cievnych aj mäkkých tkanivách.

Pacienti s ochorením obličiek v konečnom štádiu sú vystavení vysokému riziku komplikácií z porúch kostného metabolizmu, ktoré sú silne spojené so zvýšenou mierouKardiovaskulárnea úmrtnosť zo všetkých príčin.

■ NÁZVY A PREZENTÁCIE

Vonkajšia kalcifikácia tkaniva môže zahŕňať cievne tkanivá (tepny a srdcové chlopne) a mäkké tkanivá. Na jeho opis sa použili rôzne termíny na základe umiestnenia a typu tkaniva (tabuľka 1), ale jeho presné podtriedenie a štúdium jeho prevalencie je náročné, pretože jeho prezentácia je heterogénna.

Regulácia hladín vápnika a fosfátov vápnika a fosfátov v sére je udržiavaná pod prísnou kontrolou regulačných hormónov uvoľňovaných rôznymi orgánmi so zložitými mechanizmami spätnej väzby (obrázok 1).

Zaujímavé je, že vápnik aj fosfát sú regulované rovnakým hormónom, tj PTH.75 Keď sú hladiny vápnika v sére nízke a hladiny fosforečnanov v sére sú vysoké, prištítne žľazy uvoľňujú viac PTH, čo pôsobí v niekoľkých orgánoch na zvýšenie vápnika a celkovo na zníženie hladín fosfátov.

V obličkách PTH priamo zvyšuje reabsorpciu vápnika v distálnej tubule a slučke Henle a zvyšuje vylučovanie fosfátov inhibíciou jeho reabsorpcie v proximálnej tubule. Aj v obličkách PTH zhoršuje produkciu 1 alfa-hydroxy-lase. vedie k zvýšenej premene aktívneho vitamínu D (1,25-dihydroxycholecalciferol) z jeho prekurzora, 25-hydroxycholecalciferolu. V tum, v čreve, aktívny vitamín D zvyšuje vstrebávanie vápnika a v menšej miere fosfátu a v kosti má priame pôsobenie na osteoblasty aj osteocyty, podporuje dozrievanie, expresiu kostrových hormónov, ako je fibroblastový rastový faktor 23 (FGF-23) a správnu mineralizáciu.

FGF-23 je dôležitý kostrový hormón, ktorý znižuje hladinu fosfátov tým, že podporuje jeho plytvanie (tj potláča jeho reabsorpciu) v obličkách, potláča jeho absorpciu v čreve a v negatívnej spätnej väzbe znižuje pthand 1,25-dihydroxychol-kalciferolovú produkciu.3Klotho, proteín, ktorý má viac účinkov v mnohých tkanivách, uľahčuje väzbu FGF-23 na FGF receptor 1 v obličkách, čo vedie k menšiemu počtu fosfátových receptorov v proximálnych spletitých tubuloch, väčšiemu množstvu fosfátov vylučovaných močom a nižším hladinám fosfátov v sére. Čistým účinkom týchto interakcií je homeostatická rovnováha v hladinách vápnika a fosfátov v sére.

NEPRÍČETNOSTI OSI VÁPENATÉHO A FOSFÁTU

Vchronické ochorenie obličiek, nefróny sa postupne strácajú. Medzi nemocenské účinky patrí vysoká hladina fosfátov, ktorá zase zhoršuje produkciu FGF-23 osteocytmi a osteoblastmi a vedie k ochoreniu minerálov v kostiach (obrázok 1). Ochorenie minerálov v kostiach sa môže začať skoro v priebehu chronického ochorenia obličiek, keď eGFR môže byť stále až 69 ml / min / l1,73 m. Medzitým je produkcia klotho znížená, takže menej FGF.23 sa viaže na jeho receptor v obličkách menej ako 1 alfa-hydroxyláza a aktívny vitamín Dare sa produkuje a viac fosfátov sa reabsorbuje v proximálnej spletitej tubule.

Ako chronické ochorenie obličiek postupuje do konečného štádia, hladiny FGF-23 sa stále zvyšujú a nadmorská výška je sprevádzaná inými poruchami osi vápnika a fosfátu, ako je nadmerné uvoľňovanie PTH, znížené o 1,25-nečestno-hydroxy cholecalciferol a zvýšený skleroztín (inhibítor tvorby kostí). Tieto nepríčetnosti spolu vedú k klinickým prejavom opísaným nižšie.

Vaskulárna kalcifikácia

Vaskulárna kalcifikácia je aktívny proces zahŕňajúci de-diferenciáciu buniek cievneho hladkého svalstva. Začína sa amorfným vývojom nanokryštálov fosforečnanu vápenatého v spojení s inými vápenatými regulačnými proteínmi v stene tepny.2 Ukladanie týchto nanokryštálov sa môže začať v intime tepny v blízkosti miest nahromadenia cholesterolu, buď postupuje do médií, alebo začína v samotných médiách, z ktorých druhý je najšpecifickejší pre ochorenie obličiek.

V konečnom štádiu ochorenia obličiek dochádza k progresii vaskulárnej kalcifikácie skôr ako pri normálnom starnutí a je pravdepodobne spôsobená hyperfosfátmiou, pozitívnou rovnováhou vápnika.zápal, a dysregulácia medzi pro-kalcifikačnými a anti-kalcifikačnými regulačnými faktormi. Hĺbková diskusia o patogenéze vaskulárnej kalcifikácie presahuje rámec tohto príspevku a možno ju nájsť inde.

Kalcifikácia mäkkých tkanív

Kalcifikácia mäkkých tkanív je pomerne bežná pri chronickom a konečnom štádiu ochorenia obličiek, ale len u malého počtu pacientov sa vyvinie nádorová kalcinóza charakterizovaná masívnym ukladaním fosforečnanu vápenatého v periartikulárnych miestach predisponovaných k mikrotraume.

Tumorálna kalcinóza je dobre opísaná v rodinách, pričom autozomálne-recesívne dedičstvo vyplýva z mnohých génov, vrátane mutácie straty funkcie FGF23 a nesprávnej mutácie alfa-Klotho, čo prispieva k hyperfosfátovej chémii. Hyperfosfá-temia je pravdepodobne nevyhnutným prispievateľom k týmto rodinným formám nádorovej kalcinózy, ale môže tiež vysvetliť ich prítomnosť pri chronickom a konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktoré vyplýva z produkcie lo-cal tkaniva alebo z exogénnej retencie fosfátov.

Prezentácia a diagnostika Kalciphylaxia je intenzívne bolestivá, na rozdiel od iných prezentácií (obrázok 2).27 Najčastejšie sa vyskytuje v tukovo hustých tkanivách, ale môže sa vyvíjať centrálne a v apendikulárnych oblastiach vrátane genitálnych oblastí. Kožné lézie sa môžu líšiť od indurácie až po ulceráciu s tvorbou escharu. Jeho diagnóza je prevažne klinická. Biopsia kože do hĺbky podkožného tkaniva môže pomôcť diagnostike, ale predstavuje významné procedurálne riziká, ktoré zahŕňajú intenzifikáciu bolesti, zlé hojenie a sekundárnu infekciu.

Kalcifikácie mäkkých tkanív sú naopak zvyčajne bezbolestné, pokiaľ sa z hmotnostného účinku nevyvinú radikulárne príznaky. Namiesto toho zvyčajne dochádza k zníženiu rozsahu pohybu postihnutých kĺbov, z ktorých 30 (v zostupnom poradí frekvencie) je najčastejšie postihnutý bedrový kĺb, lakeť, rameno, noha a zápästie (obrázok 3),3 Kalcifikácie mäkkých tkanív majú tendenciu byť formálne diagnostikované na základe umiestnenia ukladania vápnika, okrem morfologických opisov, aby sa vylúčilorakovinaMimickers.

Vaskulárna kalcifikácia. Tradičné rizikové faktory, ktoré predpovedajú aterosklerotické kalcifikácie, úplne nevysvetľujú vysokú prevalenciu vaskulárnej kalcifikácie u pacientov s chronickým a koncovým štádiom ochorenia obličiek. Ukázalo sa, že ďalšie potenciálne modifikovateľné rizikové faktory súvisiace s ochorením obličiek alebo jeho liečbou urýchľujú kalcifikáciu (tabuľka 2)

LEKÁRSKA TERAPIA

Väčšina výskumu sa zamerala na terapie zamerané na vaskulárnu kalcifikáciu, vzhľadom na jej klinické dôsledky pre kardiovaskulárnu dis. jednoduchosť v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Diétne obmedzenie fosfátov, fosfátové spojivá.

Vzhľadom na ústrednú úlohu zvýšeného fosfátu a FGF-23 v patogenéze extraosnej kalcifikácie je kontrola hladín fosfátov v sére, najprv prostredníctvom obmedzenia fosfátov v potrave a potom s črevnými fosfátovými spojivami, logickou a nízkonákladovou voľbou riadenia pri prevencii vaskulárnej kalcifikácie.

Najčastejšie používané fosfátové črevné spojivá sú na báze vápnika (napr. uhličitan vápenatý, octan vápenatý) a vo veľkej miere sa používajú u pacientov s chronickým ochorením obličiek a v konečnom štádiu pre mnohé indikácie.

Skoršie štúdie však preukázali vzťah medzi vyšším príjmom vápnika a vyššou mierou vaskulárnej kalcifikácie a následné štúdie upozornili na túto asociáciu, čo viedlo k odporúčaniam na použitie črevných fosfátových spojiiev na báze vápnika bez vápnika na obnovenie normálnych hladín fosfátov a zároveň obmedzenie príjmu vápnika na udržanie normálneho vápnika v sére.

Niekoľko randomizovaných štúdií za posledných 20 rokov sa pokúsilo vyriešiť diskusiu o fosfátových spojivách na báze vápnika vs fosfátových spojivách na báze vápnika a kardiovaskulárnych ochoreniach, z ktorých mnohé používajú vaskulárnu kalcifikáciu ako náhradný koncový ukazovateľ.

Štúdia IMPROVE-CKD36 (Vplyv redukcie fosfátov na vaskulárne koncové body pri chronickom ochorení obličiek) testovala užívanie lantánu u pacientov s pokročilým chronickým ochorením obličiek (eGFR)< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Štúdia Treat-to-Goal7 u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu na hemodialýze zistila menej kalcifikácie koronárnych artérií a aorty a nižší výskyt hyperkalcémie u pacientov randomizovaných na sevelamer v porovnaní s octanom vápenatým. Tieto výsledky môžu korelovať so zlepšenou mierou prežitia zo všetkých príčin u pacientov, ktorí začali užívať hemodialýzu, napriek nižším mieram normofosfátmie pri použití sevelameru.5,3s Následné štúdie porovnávajúce uhličitan lucatán s uhličitanom vápenatým u pacientov, ktorí začali užívať hemodialýzu, nezistili štatisticky významné rozdiely v skóre kalcifikácie v srdcových hodnotách.

Štúdia LANDMARK" (Výsledková štúdia uhličitanu lantánu v porovnaní s uhličitanom vápenatým na kardiovaskulárnej úmrtnosti a chorobnosti u pacientov s chronickým ochorením obličiek na hemodialýze), publikovaná v roku 2021, sa zamerala na pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu v Japonsku, ktorí mali rizikové faktory pre vaskulárnu kalcifikáciu, ktorí boli randomizovaní na príjem lantánu alebo uhličitanu vápenatého. Nezistila žiadne štatisticky významné rozdiely.

miera úmrtnosti zo všetkých príčin alebo kardiovaskulárnych príhod medzi týmito dvoma skupinami, hoci miera udalostí bola nízka. Ďalej, v porovnaní so Spojenými štátmi, Japonsko má nižší príjem vápnika v potrave, vyššie využitie arteriovenóznych fistúl na prístup k dialýze a rôzne kardiovaskulárne skríningové postupy, ktoré by mohli obmedziť širokú uplatniteľnosť výsledkov. Stručne povedané, údaje sú v konflikte, pokiaľ ide o to, či sú črevné fosfátové spojivá bez vápnika lepšie ako spojivá na báze vápnika pri prevencii vaskulárnej kalcifikácie a kardiovaskulárnych príhod.

Kostné antiresorpčné činidlá

Pyrofosfáty (bisfosfonáty), najčastejšie používaná trieda liekov na predpúšťanie resorpcie kostí, inhibujú aktivitu osteoklastov a niektoré z týchto liekov tiež indukujú apoptózu. Bisfosfonáty sú buď zadržané v kosti alebo vyčistené obličkami.

Existujú spoľahlivé údaje o použití tejto triedy liekov pri poruchách kostí u pacientov v počiatočných štádiách chronického ochorenia obličiek (eGFR > 35 ml]min/1,73 m), ale údaje sú výrazne obmedzené u pacientov s chronickým ochorením obličiek štádia 4 alebo 5 alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek a existujú teoretické bezpečnostné obavy. Bisfosfonáty sa v týchto neskorších populáciách predpisujú menej často, pravdepodobne kvôli obavám z toxicity, pretože tieto lieky sa vylučujú obličkami. Správy o zhoršujúcom sa ochorení obličiek alebo poškodení obličiek existujú pre väčšinu liekov v triede bisfosfonátu, ale väčšie pozorovacie štúdie zistili, že perorálne bisfosfonáty sú primerane bezpečné pri pokročilom chronickom ochorení obličiek, hoci užívatelia bisfosfonátu mali o 14% vyššie riziko progresie chronického ochorenia obličiek.

Kyselina zoledrónová, silná intravenózna formulácia, by sa mala vyhnúť, ak je eGFR menšia ako 30 ml/min/1,73 m² vzhľadom na silnejšie asociácie s priamym rúrkovým poranením,akútne poškodenie obličiek, a zhoršený pamidronát eGFR.s je vo všeobecnosti preferovanou intravenóznou formuláciou pre pacientov s pokročilým chronickým ochorením obličiek, zvyčajne podávaná v nižšej dávke alebo podávaná dlhšiu dobu. Zriedkavo sa môže vyskytnúť kolaps fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy.

Ukázalo sa, že bisfosfonáty znižujú celkovú vaskulárnu kalcifikáciu aj úmrtnosť zo všetkých príčin v určitých skupinách (napr. pacienti s osteoporózou alebo rakovinou), ale nie mieru kardiovaskulárnych príhod.* Etidronát, bisfosfonát prvej generácie, ktorý sa teraz prerušuje kvôli vysokej miere osteomalácie, sa používal na liečbu kalcifikácií mäkkých tkanív,f-9 Eti daruje aj zníženú vaskulárnu kalcifikáciu u potkaních modelov chronického ochorenia obličiek, zatiaľ čo štúdie na ľuďoch preukázali zníženú kalcifikáciu koronárnych artérií u pacientov s pokročilým chronickým ochorením obličiek a ochorením obličiek v konečnom štádiu.4- 5i Novšie bisfosfonáty majú obmedzené údaje o ich účinkoch na vaskulárnu kalcifikáciu pri ochorení obličiek v konečnom štádiu, pričom jedna štúdia alendronátu nepreukázala žiadne zlepšenie kalcifikačného skóre koronárnych artérií.

Denosumab, inhibítor RANK ligandu (RANK znamená receptorový aktivátor jadrového faktora kappa B),ktorý zabraňuje osteoklastovému dozrievaniu, sa neskúmal v kalcifikácii mäkkých tkanív. Malé pilotné štúdie sa zamerali na účinky denosumabu na vaskulárnu kalcifikáciu u ľudí a naznačili, že môže spomaliť kalcifikáciu koronárnych artérií, ale to bolo spochybnené v iných štúdiách. Na určenie klinického významu týchto zistení sú potrebné ďalšie štúdie. Nie sme si vedomí žiadnych štúdií, ktoré by sa zaoberali denosumabom pri kalcifikácii mäkkých tkanív alebo kalcifylaxii.

Teriparatid je syntetická formulácia PTH. Jediný dôkaz o jeho použití na liečbu nádorovej kalcinózy pochádza zo správ o prípadoch a žiadne veľké štúdie sa nezaoberali jeho použitím v konečnom štádiu ochorenia obličiek, aby sa zabránilo vaskulárnej kalcifikácii.

Kalcimimetika

Kalcimimetika sú lieky, ktoré sa alostericky viažu na receptor snímajúci vápnik na prištítnych bunkách, aby potlačili uvoľňovanie PTH pre danú hladinu vápnika v sére.

Cinacalcet, najbežnejší liek v tejto triede, bol podrobne skúmaný v sekundárnej hyperparatyreóze v 2 štúdiách, EVOLVES (Hodnotenie liečby hydrochloridom Cinacalcet na nižšie kardiovaskulárne príhody) a ADVANCE (Randomizovaná štúdia na vyhodnotenie účinkov Cinacalcetu plus nízkodávková vitamín D na vaskulárnu kalcifikáciu u jedincov s chronickým ochorením obličiek, ktorí dostávajú hemodialýzu). Nepreukázala zlepšenie kalcifikácie aorty alebo zníženie kardiovaskulárnych výsledkov alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny napriek zlepšeniu hladín PTH v sére. Naproti tomu nedávna metaanalýza užívania cinacalcetu pri ochorení obličiek v konečnom štádiu našla prínos z hľadiska nižšej miery úmrtnosti zo všetkých príčin a kardiovaskulárnej úmrtnosti. Iné kalcimimetiká sa skúmali iba na zvieracích modeloch, a preto ich klinický účinok na ľudí nie je určený.

Tiosulfát sodný

Tiosíran sodný je starší liek santioxidantvlastnosti, ktoré sa už roky používajú mimo označenia pri poruchách vápnika, zahŕňajú. vaskulárna kalcifikácia a kalcifylaxia. Nedávno bol systematicky preskúmaný pri liečbe kalcifylaxie s protichodnými výsledkami.

Nedávno randomizovaná klinická štúdia preukázala zníženie kalcifikácie iliakálnych tepien a arteriálnej stuhnutosti tiosulfátom sodným v porovnaní s placebom v kalcifylaxii. Prebiehajúce prospektívne a randomizované štúdie dúfajme poskytnú jasnosť o prínose tiosulfátu sodného pri vaskulárnej kalcifikácii a kalcifylaxii. V malej sérii prípadov liek preukázal zlepšenie záťaže symptómov pri kalcifikácii ramena a bedra mäkkých tkanív s čiastočnou regresiou veľkosti.

Vitamín K

Vitamín K je základným kofaktorom pre karboxyláciu mnohých proteínov, vrátane niektorých, ktoré inhibujú vaskulárnu kalcifikáciu, ako je matrica Gla proteín.82 Dôkaz, že nedostatok vitamínu K sa môže podieľať na vaskulárnej kalcifikácii, zahŕňa vysokú prevalenciu nedostatku vitamínu K v tejto populácii a zlepšenie karboxylačných náhradných markerov s doplnkom.

Warfarín, antagonista vitamínu K, urýchľuje mediálnu arteriálnu kalcifikáciu, najmä v konečnom štádiu ochorenia obličiek.65 Okrem toho bol warfarín identifikovaný pozorným iónovým spojencom ako rizikovým faktorom kalcifylaxie a nízke hladiny karboxylácie matricového proteínu Gla sú spojené s kalcifylaxiou v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Podozrivý mechanizmus, ktorým môže warfarín prispieť ku kalciphylaxii, je inhibíciou karboxylácie matricového Proteínu Gla závislého od vitamínu K, proteínu extracelulárnej matrice viažuceho minerály, ktorý zabraňuje ukladaniu vápnika v tepnách.

Vykonáva sa niekoľko štúdií fázy 3 na určenie prínosov suplementácie vitamínu K pri vaskulárnej kalcifikácii a kalciphylaxii, hoci nedávna štúdia u pacientov s chronickým ochorením obličiek štádia 4 nepreukázala zlepšenie vaskulárnej stuhnutosti s doplnkom vitamínu K. Neexistujú žiadne súčasné štúdie zamerané na nádorovú kalcinózu a suplementáciu vitamínu K.

Nové terapie, nemedicínske riadenie SNF472, myoinositol hexafosfát, ktorý inhibuje rast hydroxyapatitu, sa ukázali ako sľubné v skorých klinických štúdiách pri znižovaní objemu vápnika koronárnych artérií, zatiaľ čo tkanivovo nešpecifické inhibítory alkalickej fosfatázy sú v skorších štádiách vývoja.

Doplnenie horčíka a vitamínu D pri chronickom a konečnom štádiu ochorenia obličiek malo rôzne stupne úspechu pri prevencii vaskulárnej kalcifikácie, hoci na potvrdenie jeho klinického util-ity sú potrebné ďalšie štúdie.70,7i S osobitným významom pre kalcifikáciu mäkkých tkanív, chirurgické debridementy a hyperbarické kyslíkové terapie majú významný prísľub ako doplnková liečba vyššie uvedených lekárskych terapií.