Furman-2021-Rozšírenie frontálneho dopamínového tónu E.pdf, časť 1

Poďakovanie:

Táto práca bola podporená financovaním Národného inštitútu duševného zdravia (R01 112775 až MH & AK) a Úradu pre námorný výskum (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Autori ďakujú výskumným subjektom, ktorých veľkorysá účasť umožnila dokončiť túto štúdiu.

Duševné zdravie sa vzťahuje na duševné zdravie človeka, ktoré je veľmi dôležité pre naše fyzické zdravie a kvalitu života. Pamäť je záznam a uchovávanie minulých udalostí, vedomostí a skúseností ľudí. Mnohé vedecké štúdie potvrdili silný vzťah medzi duševným zdravím a pamäťou.

Po prvé, duševné zdravie je jedným z dôležitých faktorov pri udržiavaní pamäti. Keď sa naše duševné zdravie zlepší, náš mozog je silnejší a flexibilnejší. Pretože náš mozog je veľmi zložitý a tajomný orgán, potrebuje na svoje fungovanie veľké množstvo energie a chemikálií. Preto pri zlom fyzickom a duševnom zdraví je negatívne ovplyvnený aj náš mozog, čo následne ovplyvňuje našu pamäť.

Po druhé, pozitívny prístup môže podporiť rozvoj pamäti. Keď sme sebavedomí, optimistickí a myslíme pozitívne, náš mozog je aktívnejší a bystrejší. Naopak, keď máme negatívny postoj alebo negatívne myšlienky, náš mozog bude negatívne ovplyvnený, čo následne ovplyvňuje našu pamäť.

Duševné zdravie zároveň súvisí aj s obnovou pamäte a prevenciou. Keď v živote zažijeme nejaké ťažkosti a neúspechy, môže to ovplyvniť naše duševné zdravie. Stále však môžete obnoviť svoje duševné zdravie rôznymi spôsobmi, ako je napríklad hľadanie zdrojov pomoci, aktívna účasť na spoločenských aktivitách, primerané cvičenie atď. Tieto aktivity môžu podporiť vývoj mozgu a zlepšiť úroveň pamäte.

Na záver treba poznamenať, že udržanie dobrého duševného zdravia si vyžaduje dlhodobú vytrvalosť a udržiavanie. Svoje fyzické a duševné zdravie si musíme udržiavať spánkom, stravou, cvičením atď. Len na základe fyzického a duševného zdravia môžeme lepšie rozvíjať našu pamäť?

Duševné zdravie a pamäť idú skrátka ruka v ruke. Udržiavanie pozitívneho postoja a rozvoj zdravého tela a mysle sú dôležité spôsoby a prostriedky na zlepšenie pamäti. Mali by sme venovať pozornosť vlastnému duševnému zdraviu a plánovať svoj životný štýl, aby sme dosiahli ciele zdravého života. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Obsah pracovnej pamäte sa musí udržiavať aj napriek rozptýleniu, ale v prípade potreby sa musí aktualizovať. Aby bolo možné zvládnuť tieto konkurenčné požiadavky na stabilitu a flexibilitu, udržiavané reprezentácie v pracovnej pamäti sú doplnené o odlišné mechanizmy hradlovania, ktoré selektívne prenášajú informácie do a z pamäťových úložísk. Operácie takýchto dopamín-dependentných hradlových systémov v strednom mozgu a striate a ich doplnkové dopamín-dependentné operácie na udržiavanie pamäte v kortexe môžu byť preto disociovateľné.

Ak je to pravda, selektívne zvýšenie tonusu kortikálneho dopamínu by malo prednostne zvýšiť údržbu pred hradlovacími mechanizmami. Na testovanie tejto hypotézy sa tolkapon, inhibítor katechol-O-metyltransferázy, ktorý prednostne zvyšuje tonus kortikaldopamínu, podával randomizovaným, dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným spôsobom v rámci subjektu 49 subjektom, ktoré dokončili úlohu hierarchickej pracovnej pamäte, ktorá menila údržbu a hradlovacie požiadavky.

Tolcapone zlepšil výkon v podmienkach s vyššími požiadavkami na údržbu a zníženými nárokmi na hradlovanie, čo sa odráža v znížení sklonu časov odozvy v rámci distribúcie.

Údaje fMRI v pokojovom stave ukázali, že miera, do akej tolkapon zlepšil výkon u jednotlivých subjektov, koreloval so zvýšenou konektivitou medzi oblasťou dôležitou pre mapovanie stimulu a odozvy prvého poriadku (ľavý dorzálny premotorický kortex) a kortikálnymi oblasťami, ktoré sa podieľajú na vizuálnej pracovnej pamäti, vrátane intraparietálneho sulcus a vretenovitý gyrus. Tieto výsledky spolu poskytujú dôkaz, že zvýšenie tonusu kortikálneho dopamínu prednostne zlepšuje zachovanie pracovnej pamäte.

Úvod:

Schopnosť selektívne aktualizovať udržiavaný obsah pracovnej pamäte je kritická pre funkciu pracovnej pamäte (D'Esposito & Postle, 2015). Memorandá musia byť schopné meniť sa podľa toho, ako sa vyvíjajú zmyslové vstupy a ciele, ale musia byť tiež odolné voči rozptýleniu; preto je nevyhnutné rozhodnúť, kedy tieto memorandá aktualizovať a kedy ich jednoducho udržiavať.

Aby údržba lepšie reagovala na takéto vstupy a ciele, minulé výpočtové modelovanie argumentovalo prítomnosťou vstupných a výstupných hradlových mechanizmov (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Keď je vstupná brána otvorená, obsah pracovnej pamäte sa môže aktualizovať; keď je vstupná brána zatvorená, tento obsah sa zachová a aktualizácie sú potlačené.

Podobne, otvorenie výstupnej brány vyberá anitem (alebo položky) uchovávané v pracovnej pamäti, ktoré sa majú vysielať, aby ovplyvnili správanie. Proces údržby je sám osebe aktívny a tento proces bude dopĺňať uzatváranie memoránd dovnútra a von.

Za posledné desaťročie sa nahromadili nervové dôkazy o existencii vstupných a výstupných brán (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne a kol., 2012; Frank & Badre, 2012). Súčasné zistenia naznačujú, že hradlovanie je riadené striatom prostredníctvom jeho spojení s frontálnym kortexom. Najmä aktivita v striate sa zvyšuje, keď sú informácie hradené do oblastí pracovnej pamäte v dorzolaterálnom prefrontálnom kortexe (PFC) a transkraniálna magnetická stimulácia PFC narúša toto hradenie nových položiek do pracovnej pamäte (D'Ardenne et al., 2012).

Podobne, zvýšenie požiadaviek na výber z pracovnej pamäte, ako je vyjadrené výstupným hradlovaním, koreluje so zvýšením aktivity v caudate, ako aj so zvýšením konektivity caudate s prefrontálnym kortexom (Chathamet al., 2014). Tieto zistenia dopĺňajú výsledky naznačujúce, že udržiavanie je primárne akortikálnym procesom (D'Esposito & Postle, 2015).

Napríklad práca na makakoch (M. Wang, Vijayraghavan a Goldman-Rakic, 2004) a ľuďoch (Lorenc, Lee, Chen a D'Esposito, 2015) ukázala, že kauzálne zásahy v špecifických laterálnych oblastiach PFC môžu zhoršiť výkonnosť. udržiavania pracovnej pamäte a novšia práca preukázala úlohu laterálneho PFC pri udržiavaní reprezentácií v zadných kortikálnych oblastiach, ktoré kódujú relevantné stimuly (Rose et al., 2016).

Tieto rôzne nervové substráty zdieľajú spojenie s neuromodulátorom dopamínom. Výpočtové modely, ktoré zahŕňajú hradlovacie mechanizmy, signál reprezentujúci pôsobenie dopamínu je zodpovedný za otváranie a zatváranie brán (Frank a kol., 2001). Navyše, u ľudí, fázová aktivita v dopaminergnom strednom mozgu, kde pravdepodobne pochádza striatálny dopaminergný signál, koreluje so vstupným hradlovaním (D'Ardenne et al., 2012).

Čo sa týka udržiavania pracovnej pamäte, nervové dôkazy o úlohe kortikálnej dopamínovej signalizácie pochádzajú z experimentov na primátoch (okrem človeka), v ktorých boli agonisty a antagonisty dopamínu podávané infúziou priamo do laterálneho PFC (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2 M. Wang a kol., 2004;

V závislosti od dávky takýchto infúzií by sa výkonnosť pracovnej pamäte mohla buď zlepšiť, alebo klesnúť, čím by sa podporil dnes už klasický vplyv dopamínu v tvare písmena U na správanie, takže správanie je optimalizované pre stredný dopamínový tón (Cools & D'Esposito, 2011).

Na základe vyššie uvedených zistení by špecifické miesto dopaminergných účinkov malo určiť povahu ich vplyvu na funkciu pracovnej pamäte. Najmä zmeny tonusu kortikáldopamínu by mali ovplyvňovať údržbu, ale nemali by rozdielne ovplyvňovať vstupné a výstupné hradlovanie.

Pokiaľ je nám známe, táto hypotéza nebola testovaná. Aby sme túto myšlienku riešili priamo, využívame jedinečnú neuroanatómiu a farmakológiu enzýmu katechol-O-metyltransferáza (COMT).

Metabolizmus dopamínu je regulovaný diferencovane vo frontálnom kortexe a striate: zatiaľ čo ukončenie účinku dopamínu v striatálnej synapsii je prevažne sprostredkované spätným vychytávaním cez dopamínový transportér, pôsobenie synaptického dopamínu vo frontálnom kortexe je ukončené primárne degradáciou enzýmom COMT (Chen et al. 2004; Gogos a kol., 1998).

Inhibítor COMT tolkapone prenikajúci do mozgu by preto mohol prednostne zvýšiť kortikálny dopamínový tonus (Tunbridge, Bannerman, Sharp, & Harrison, 2004) a tým zlepšiť udržanie pracovnej pamäte, potenciálne zvýšením prepojenia frontálnych oblastí so zadnými kortikálnymi oblasťami dôležitými pre reprezentáciu udržiavaných stimulov (Mueller , Krock, Shepard a Moore, 2020; Noudoost & Moore, 2011).

Predchádzajúca štúdia tolkapónu u ľudí ukázala mierne zlepšenie pracovnej pamäte (Apud et al., 2007); avšak úloha pracovnej pamäte použitá v tejto štúdii, N-back, mätie procesy kódovania, údržby a vyhľadávania na jednotlivé pokusy, a preto nemôže ľahko rozlíšiť vstupné hradlovanie, výstupné hradlovanie a nároky na údržbu.

Tu navrhujeme, aby sa účinky tolkaponu vyjadrovali predovšetkým udržiavaním, nie hradlovaním. Aby sme otestovali našu hypotézu, využívame paradigmu, ktorá sa predtým používala na posúdenie hierarchického udržiavania pracovnej pamäte a hradlovania (Chatham et al., 2014) prostredníctvom nezávislých manipulácií s prácou. zaťaženie pamäte (predovšetkým kladenie požiadaviek na procesy údržby) a kontext úlohy (predovšetkým ovplyvňujúce hradlovanie).

V úlohe sa od subjektov vyžaduje, aby zachovali jeden alebo dva podnety – písmeno, symbol alebo oboje – v priebehu pokusu na základe kontextového podnetu (čísla), ktorý môže byť poskytnutý buď pred alebo za ostatnými položkami.

Domnievame sa, že tolkapon by mal viesť k najväčšiemu zlepšeniu správania, keď je požiadavka na udržanie pamäte väčšia. Okrem toho tvrdíme, že tento účinok by mal byť najvýraznejší, keď sú požiadavky na výstupné hradlovanie nízke, čím sa znižuje časová variabilita odozvy vyvolaná kontextovo podmieneným výberom z pracovnej pamäte.

Špecificky teda predpovedáme, že nájdeme zlepšenie správania, keď sú nároky na údržbu vysoké, ale sú nízke. Podobne by podávanie tolkaponu malo mať obmedzené účinky na výkon ako funkciu hradlových požiadaviek, keď sú nároky na údržbu konštantné.

Metódy: Bolo prijatých 60 zdravých jedincov bez anamnézy zdravotných, psychiatrických alebo neurologických kontraindikácií, ktorí sa nakoniec mohli zúčastniť štúdie. Všetky subjekty dali písomný informovaný súhlas Helsinskej deklarácie a Výboru pre ochranu ľudských subjektov na Kalifornskej univerzite v San Franciscu a na Kalifornskej univerzite v Berkeley; boli za svoju účasť odmenení.

Subjekty najprv podstúpili anamnézu a fyzikálne vyšetrenie, ako aj krvný test na funkciu pečene a skríning moču na zneužívanie drog, aby sa zabezpečilo, že neexistujú žiadne lekárske kontraindikácie pre tolkaponézu alebo skenovanie magnetickou rezonanciou (MRI). Všetci jedinci boli praváci a mali normálne videnie alebo videnie upravené na normálne. Pred testovacími stretnutiami boli subjekty vyškolené na úlohu, aby sa oboznámili s postupmi úloh. Subjekty potom podstúpili dve samostatné behaviorálne sedenia, z ktorých každá pozostávala zo 180 úloh, ako aj z funkčnej MRI (fMRI) v pokojovom stave, ktorá bola súčasťou väčšej štúdie.

Pre tieto sedenia boli subjekty randomizované dvojito zaslepeným, vyváženým, placebom kontrolovaným spôsobom, aby dostali buď jednu 200 mg dávku tolkaponu alebo zodpovedajúce placebo pri prvej návšteve a alternatívnu liečbu pri druhej návšteve. Dávka tolkaponu bola založená na našich predtým publikovaných zisteniach, že jedna 200 mg dávka má merateľné behaviorálne účinky (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell a Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein a Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser a Hsu, 2015).

Celkovo bolo pred konečnou analýzou údajov o správaní vylúčených 11 subjektov: štyria, pretože sa zúčastnili iba jedného dňa behaviorálneho testovania, štyria, pretože nedokončili všetky študijné postupy počas každého testovacieho dňa, a tri, pretože presnosť ich úlohy neprekročila šancu. Zvyšných 49 subjektov prispelo k všetkým údajom o správaní. Vek sa pohyboval od 18-33rokov (priemer 21,6 3,1 (sd)); 26 zo 49 bolo žien. Ďalšie štyri subjekty boli odstránené zo súboru údajov o pokojovom stave z dôvodu nadmerného pohybu (preklad väčší ako 3 mm), čo ponechalo 45 subjektov na zobrazovacie analýzy.

Úloha. Podrobnosti o úlohe boli publikované inde (Chatham & Badre, 2013; Chatham a kol., 2014). Stručne povedané, každá skúška úlohy pozostávala z troch samostatných vizuálnych stimulov – čísla (1, 2 alebo 3), písmena (A alebo B) a symbolu (snehová vločka alebo Slnko) – ktoré mohli byť prezentované postupne v ľubovoľnom poradie (obrázok 1).

Každý z prvých dvoch stimulov pre túto skúšku bol prezentovaný na {{0}},5 sekundy, oddelený intervalom medzi stimulmi (ITI) 1,5 – 5,0 sekundy (na základe rovnomernej distribúcie). Po druhej ITI zostal posledný stimul na obrazovke, kým si subjekt nevybral jednu z dvoch sprievodných možností odozvy (pozri nižšie). Od subjektov sa vyžadovalo, aby zachovali kontext podľa čísla a aspoň jeden z písmenových a symbolových stimulov počas celého pokusu.

Konkrétne čísla slúžili ako „kontext“, ktorý poskytoval informácie o tom, ktorý z dvoch ďalších stimulov bol relevantný pre daný pokus: pre číslo 1 sa od subjektov vyžadovalo, aby si symbol selektívne zapamätali („selektívny“ kontext); pri čísle 2 sa od subjektov vyžadovalo, aby si selektívne zapamätali písmeno („selektívny“ kontext); a pri čísle 3 sa od subjektov vyžadovalo, aby si zapamätali symbol aj písmeno („globálny“ kontext).

Skúšky, v ktorých bolo písmeno aj symbol vložené do pracovnej pamäte, sa považovali za skúšky s vysokým zaťažením, zatiaľ čo skúšky, v ktorých bola zachovaná iba jedna z dvoch, sa považovali za skúšky s nízkou záťažou (obrázok 1).

Sprievodný tretí vizuálny stimul (či už číslo, písmeno alebo symbol) boli dve možnosti pozostávajúce z písmena a asymbolu; od subjektov sa vyžadovalo, aby stlačili ľavé alebo pravé tlačidlo, aby identifikovali výber s príslušným memorandom/a. V prípade globálnych skúšok boli subjekty informované, že tieto dve možnosti môžu zdieľať jedno z memoránd, pričom sa vyžaduje, aby si subjekty zapamätali obe položky, aby urobili správne rozhodnutie.

Požiadavky na hradlovanie boli manipulované zmenou poradia, v ktorom boli tri stimuly prezentované. Skúšky, v ktorých bol uvedený počet, najprv kládli primárne požiadavky na vstupné vrátanie: subjekty potrebovali vybrať vhodný vizuálny stimul/stimuly na vstup a udržiavanie počas oneskorenia, ale požiadavky na výstupné hradlovanie boli znížené, pretože všetky udržiavané memorandá boli behaviorálne relevantné.

Na rozdiel od toho, štúdie, v ktorých bol počet prezentovaný ako posledný, kládli nielen nároky na vstupné hradlovanie, ale kládli aj podstatne vyššie nároky na výstupné hradlovanie: subjekty aktualizovali a uchovávali všetky vizuálne prezentované podnety v pracovnej pamäti, pretože identita behaviorálne relevantných podnetov ešte nebola zadané, ale potom potrebovali vybrať pre výstup iba príslušnú voľbu z obsahu pracovnej pamäte.

Pre tieto pokusy, v ktorých bolo číslo uvedené ako posledné, si všimnite, že požiadavky na výstupné hradlovanie boli vyššie pre „selektívne“ kontexty v porovnaní s „globálnym“ kontextom, pretože pracovná pamäť obsahovala položky, ktoré neboli z hľadiska správania relevantné. Nakoniec, pokusy, v ktorých bol kontext (tj číslo) prezentovaný ako druhý z troch vizuálnych stimulov, boli zahrnuté do behaviorálnej úlohy pre úplnosť, aby sa zabezpečilo, že subjekty sa musia venovať všetkým stimulačným pozíciám rovnako.

Avšak, pretože tieto pokusy silnejšie zamieňajú vstupné hradlovanie, výstupné hradlovanie a nároky na údržbu, neboli ďalej analyzované. V súhrne boli analyzované štyri podmienky úlohy: najprv kontext, selektívny (CF-S); kontext prvý, globálny (CF-G); kontext posledný, selektívny(CL-S); a kontext posledný, globálny (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com