Čas generácie variantov Alfa a Delta SARS-CoV-2: Epidemiologická analýza

Pre viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

Zhrnutie

Pozadie

V máji 2021 delta (B.1.617.2)SARS-CoV-2variant sa stal dominantným v Spojenom kráľovstve, nahradený variantomomikrón(B.1.1.529)variant v decembri 2021. Variant delta je spojený so zvýšenou prenosnosťou v porovnaní s variantom alfa, ktorý bol dominantným variantom v Spojenom kráľovstve medzi decembrom 2020 a májom 2021. Na pochopenie prenosu a účinnosti zásahov sme sa zamerali na skúmanie, či Čas generovania delta variantu (interval medzi infekciami v pároch infektor – infikovaný) je kratší – tj prenosy prebiehajú rýchlejšie – ako v prípade alfa variantu.

Metódy

V tejto epidemiologickej analýze sme analyzovali údaje o prenose z prebiehajúcej prospektívnej štúdie o domácnostiach agentúry UK Health Security Agency (UKHSA). Do štúdie sa zapojili domácnosti po tom, čo mal indexový prípad pozitívny test PCR a na určenie zodpovedného variantu sa použilo genómové sekvenovanie. Prispôsobením matematického modelu prenosu k údajom sme odhadli vlastný generačný čas (ktorý predpokladá konštantný prísun vnímavých jedincov počas infekcie) a generačný čas v domácnosti (ktorý odráža realizovaný prenos v domácnostiach štúdie, čo zodpovedá za náchylné vyčerpanie). alfa a delta varianty.

Zistenia

Medzi februárom a 2. augustom021 bolo do štúdie UKHSA zaradených 227 domácností pozostávajúcich z 559 účastníkov. Alfa variant sa zistil alebo sa predpokladá, že je zodpovedný za infekcie v 131 domácnostiach (243 infekcií u 334 účastníkov) prijatých vo februári až máji a delta variant v 96 domácnostiach (174 infekcií u 225 účastníkov) v máji až auguste. Priemerný čas vnútornej generácie bol kratší pre variant delta (4,7 dní, 95 percent dôveryhodný interval [CI] 4,1–5,6) ako pre variant alfa (5,5 dní, 4,7–6,5). , s 92-percentnou neskoršou pravdepodobnosťou. Priemerný čas generovania domácnosti bol o 28 percent (95 percent CI 0 – 48 percent) kratší v prípade delta variantu (3,2 dni, 95 percent CI 2,5–4,2) ako v prípade alfa variantu (4,5 dní, 3 ·7–5·4), s 97,5-percentnou pravdepodobnosťou dozadu.

Výklad

Delta variant sa v domácnostiach prenáša rýchlejšie ako alfa variant, čo možno pripísať rýchlejšiemu vyčerpaniu vnímavých jedincov v domácnostiach a možnému skráteniu vlastného generačného času. Zásahy, ako je sledovanie kontaktov, testovanie a izolácia, môžu byť menej účinné, ak k prenosu vírusu dôjde rýchlo.

Financovanie

Národný inštitút pre výskum zdravia, Agentúra pre zdravotnú bezpečnosť Spojeného kráľovstva, Rada pre výskum inžinierstva a fyzikálnych vied a Výskum a inovácie Spojeného kráľovstva

Hrajú: William S Hart, Elizabeth Miller, Nick J Andrews, Pauline Waight, Philip K Maini, Sebastian Funk, Robin N Thompson

Matematický inštitút, Oxfordská univerzita, Oxford, Spojené kráľovstvo (WS Hart MMath, prof. PK Maini DPhil); Department of Infectious Disease Epidemiology, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Londýn, Spojené kráľovstvo (Prof E Miller FRCPath, Prof S Funk Ph.D.); divízia imunizácie a protiopatrení (prof E Miller, P Waight BSc) a dátových a analytických vied (prof. NJ Andrews Ph.D.), Agentúra pre bezpečnosť zdravia Spojeného kráľovstva, Londýn, Spojené kráľovstvo; Matematický inštitút (RN Thompson Ph.D.) a Zeemanov inštitút pre systémovú biológiu a výskum epidemiológie infekčných chorôb (RN Thompson), University of Warwick, Coventry, Spojené kráľovstvo

Úvod

V máji 2021 delta (B.1.617.2)SARS-CoV-2variant sa stal dominantným v Spojenom kráľovstve1 a celosvetovo.2 Tento variant predstavuje vyššie riziko závažného ochorenia v porovnaní s predchádzajúcimi variantmi,2,3 hoci očkovanie je stále protektívne.4 Variant delta viedol k zvýšeniu tempa rastuCOVID-19prípady v Spojenom kráľovstve, ktoré prekonali ostatné varianty.1,5 Tento nárast bol pripísaný zvýšenej prenosnosti, pričom štúdia5 naznačila, že delta variant bol o 43 – 68 percent prenosnejší5 ako alfa (B.1.1.7) variant, ktorý bol prvý identifikované vo vzorke zo septembra 2020.6

Jedným zo spôsobov, ako charakterizovať prenos aSARS-CoV-2variantom je meranie jeho rýchlosti a sily.7,8 Rýchlosť sa týka toho, ako rýchlo variant rastie na úrovni populácie, ktorá sa meria exponenciálnou rýchlosťou rastu a je odvoditeľná z údajov o incidencii chorôb.8 Sila odráža prenosnosť variantu8 a zvyčajne merané časom závislým reprodukčným počtom (tj počtom ľudí, ktorých sa očakáva, že infikovaná osoba nakazí). Čas generovania (tj čas medzi udalosťami infekcie v pároch infektor – infikovaný) určuje vzťah medzi rýchlosťou variantu a jeho silou8–11 a je vstupom používaným v modeloch na odhadnutie reprodukčného počtu z údajov oznámenia o prípade.12,13 V V zásade platí, že zvýšená miera rastu prípadov COVID{9}}, ako sa pozoruje v prípade delta variantu, možno pripísať zvýšenej prenosnosti, kratšiemu času generovania alebo obom z týchto faktorov.8,14

Predchádzajúce štúdie odhadovaliSARS-CoV-2generácie, 15 – 20, pričom väčšina odhadov využíva údaje zozbierané na začiatku pandémie COVID-19. Štúdia domácností18 od Agentúry pre zdravotnú bezpečnosť Spojeného kráľovstva (UKHSA) naznačila, že čas generovaniaSARS-CoV-2sa medzi septembrom a novembrom 2020 v porovnaní s predchádzajúcimi mesiacmi skrátila. Hoci sa toto obdobie zhodovalo so vznikom alfa variantu, tento variant bol v štúdii UKHSA zodpovedný za infekcie iba v dvoch domácnostiach a delta variant sa ešte neobjavil.18 Preto sme v tejto epidemiologickej analýze porovnávali účinok tieto varianty naSARS-CoV-2času generovania pomocou údajov z prebiehajúcej štúdie o domácnostiach v Spojenom kráľovstve.

Metódy

Návrh štúdie a údaje

V tejto epidemiologickej analýze sme analyzovali údaje o prenose z prebiehajúcej prospektívnej štúdie v domácnostiach, ktorú uskutočnila UKHSA (príloha 1). Pretože štúdia začala v januári 2021 a údaje boli dostupné od februára do septembra 2021, mohli sme analyzovať prechod z alfa na deltu, ktorý sa stal dominantným variantom. Do štúdie sa zapojili domácnosti po tom, čo mal indexový prípad pozitívny test PCR. Údaje obsahujú výsledky testov PCR (vrátane troch testov vykonaných v rámci štúdie), dátumy nástupu symptómov, vek a stavy očkovania zúčastnených členov domácnosti (príloha 1). Na určenie variantu zodpovedného za infekcie potvrdené PCR sa použilo genómové sekvenovanie. Ak údaje o sekvenovaní neboli k dispozícii, predpokladali sme, že alfa variant bol zodpovedný za infekcie v domácnostiach, v ktorých bol indexový prípad prvýkrát pozitívny pred májom 2021, a delta variant bol zodpovedný za infekcie v domácnostiach, v ktorých bol indexový prípad prvýkrát pozitívny po máji. 2021 (údaje z troch nesekvenovaných domácností prijatých počas mája 2021 boli z našej analýzy vylúčené).1 Urobila sa analýza citlivosti zahŕňajúca iba domácnosti, v ktorých sa vykonalo sekvenovanie.

Úplný popis protokolu štúdie domácnosti je uvedený v prílohe 2 (s. 2). Protokol dohľadu nad domácnosťami bol schválený skupinou UKHSA Research Ethics and Governance Group ako súčasť portfólia aktivít rozšíreného dohľadu UKHSA v reakcii na pandémiu COVID-19. Verbálny informovaný súhlas s účasťou na štúdii (vrátane analýzy údajov na pochopenie charakteristík prenosu v domácnostiach) získali sestry od členov domácnosti, ktorí mohli kedykoľvek odmietnuť účasť na štúdii o domácnosti. Súhlas pre deti bol získaný od rodiča alebo zákonného zástupcu. Autorom mimo UKHSA boli poskytnuté iba anonymizované údaje.

Matematické modelovanie a štatistická analýza

Čas generovania sme odhadli prispôsobením mechanistického modelu motivovaného kompartmentovým modelovaním (príloha 2, str. 2–9) do údajov o prenose domácností. V tomto modeli je každá infekcia rozdelená do troch po sebe idúcich štádií (doba trvania v každom štádiu sa riadi nezávislými distribúciami): latentná, presymptomatická, infekčná a symptomatická a infekčná.17,18 Na rozdiel od štandardných metód na odhad generačného času15, 16 tento prístup spája profil infekčnosti infikovaného hostiteľa s časom, v ktorom sa u neho objavia symptómy.

Rozšírenie údajov Markov reťazec Monte Carlo (MCMC) sa použil na prispôsobenie modelu prenosu údajom18,21 s nasledujúcimi predpokladmi: (1) distribúcia inkubačnej doby s priemerom 5,8 dní (SD 3,1; získané z metaanalýza vykonaná pred objavením sa variantov alfa a delta);22 (2) úplne asymptomatickí, infikovaní hostitelia sú o 35 percent infekčnejší ako tí, u ktorých sa rozvinú symptómy;23 (3) znížená vnímavosť očkovaných jedincov v porovnaní s neočkovanými jedincami (tj. pravdepodobnosť prenosu medzi infekčným jedincom a vnímavým jedincom je nižšia, ak je vnímavý jedinec očkovaný, s použitím predchádzajúcich odhadov;24 (4) žiadny rozdiel v infekčnosti medzi infikovanými jedincami s rôznym statusom očkovania; a (5) každý zhluk prenosu v domácnosti pochádza z jedného primárneho prípadu bez ďalších infekcií zavlečených do domácnosti zvonku.

Urobili sme analýzy citlivosti, aby sme preskúmali robustnosť našich výsledkov voči týmto predpokladom. Nasledujúce štyri modelové parametre sa odhadli pre každý variant v postupe prispôsobenia parametrov: priemerná latentná doba (tj čas od infikovania po infekčné), ako podiel priemernej inkubačnej doby; stredné symptomatické infekčné obdobie; relatívna infekčnosť presymptomatických v porovnaní so symptomatickými infekčnými hostiteľmi; a celkový parameter prenosnosti 0, ktorý predstavuje očakávaný počet prenosov v domácnostiach generovaných jedným neasymptomatickým infektorom v nezaočkovanej a inak úplne náchylnej domácnosti, za predpokladu, že po každom prenose je infikovaná osoba odstránená a nahradená iného vnímavého jedinca. Grafy stôp a porovnania medzi predchádzajúcimi a zadnými distribúciami prispôsobených hodnôt parametrov modelu sú uvedené v prílohe 2 (str. 10).

Použité predchádzajúce distribúcie a centrálne odhady posteriórnych distribúcií s 95 percentnými dôveryhodnými intervalmi (CI) sú uvedené v prílohe 2 (s. 24) pre každý variant. Na otestovanie postupu prispôsobenia sme tiež vykonali simulačnú štúdiu, v ktorej sme použili odhady centrálnych parametrov pre každý variant na generovanie syntetických údajov a upravili náš model prenosu v domácnosti na tieto údaje (príloha 2, str. 11). Vnútorná generačná časová distribúcia (distribúcia za predpokladu, že počet vnímavých jedincov zostáva počas infekcie konštantný – tj za predpokladu, že kedykoľvek dôjde k prenosu, infikovaný je okamžite odstránený z populácie a nahradený iným vnímavým jedincom), poskytuje všeobecný odhad nezávislý od veľkosť domácnosti, bola vypočítaná pre každý variant z predpokladaných a odhadnutých hodnôt parametrov modelu (Príloha 2, str. 4–5). Pre každý variant bolo odhadnuté aj generačné časové rozloženie domácností (rozloženie realizovaných generačných časov v rámci domácností, zohľadňujúce úbytok vnímavých jedincov)25 (príloha 2, str. 8).

Generačný čas v domácnosti je v priemere kratší ako vlastný generačný čas, pretože infikovaným jednotlivcom môžu v domácnostiach chýbať náchylné jedince na infekciu.9,25 Tento efekt je často spôsobený tým, že viacerí infikovaní hostitelia súťažia o infikovanie dostupných vnímavých jedincov (len realizovaný prvý potenciálny prenos).26,27 V dôsledku toho sa realizované prenosy uskutočňujú rýchlejšie v rámci domácností, ako naznačuje vnútorná distribúcia času výroby. Vypočítali sme zadné distribúcie priemeru a SD distribúcie vlastného času a distribúcie času pre domácnosť pre každý variant. Tiež sme skombinovali odhady získané v každom kroku postupu MCMC (po dobe spaľovania, aby sa umožnilo postupu odvodzovania parametrov identifikovať relevantnú oblasť priestoru parametrov a stenčovanie, aby sa znížila autokorelácia medzi odhadmi použitými z rôznych iterácií), aby sme odhadli celý časové rozloženie výroby v domácnostiach (príloha 2 str. 13).

Porovnaním odhadov stredných vlastných časov a časov generovania domácností pre varianty alfa a delta získané v každej iterácii postupu MCMC sme vypočítali zadné odhady percentuálneho zníženia týchto množstiev v dôsledku variantu delta (v porovnaní s variantom alfa). Vypočítali sme aj zadnú pravdepodobnosť, že každé množstvo bolo menšie pre variant delta ako variant alfa (tj podiel iterácií MCMC, v ktorých bol odhadovaný priemerný vnútorný čas alebo čas generovania domácnosti kratší pre variant delta). Časy generácií domácností sa porovnávali aj na základe stavu očkovania, dátumu a veku. Všetky analýzy boli vykonané v MATLAB (verzia R2021b).

Výsledky

Medzi februárom a 2. augustom021 bolo do štúdie UKHSA zaradených 227 domácností a 559 účastníkov (tabuľka; znázornené podľa stavu očkovania a veku v prílohe 2, str. 21–22). Alfa variant sa zistil alebo sa predpokladá, že je zodpovedný za infekcie v 131 domácnostiach (243 infekcií u 334 účastníkov) prijatých vo februári až máji a delta variant v 96 domácnostiach (174 infekcií u 225 účastníkov) v máji až auguste. Priemerný vlastný generačný čas sa odhadol na 4,7 dní (95 percent CI 4,1–5,6) pre variant delta a 5,5 dní (4,7–6,5) pre variant alfa (obrázok 1A ). Porovnanie zadných odhadov naznačuje, že priemerný vnútorný čas generovania je o 15 percent (95 percent CI −7 percent až 31 percent) kratší pre variant delta ako variant alfa, s 92 percentnou zadnou pravdepodobnosťou, že variant delta má kratší priemerný vnútorný čas. čas generácie dvoch variantov (obrázok 1A). Naše výsledky tiež naznačujú vyššiu prenosnosť v rámci domácností pre variant delta ako pre variant alfa (obrázok 1B). Odhady priemerného generačného času domácnosti pre dva varianty (obrázok 1C) sú kratšie ako zodpovedajúce odhady vlastného generačného času (obrázok 1A). Odhaduje sa, že priemerný čas generovania domácnosti je o 28 percent (95 percent CI 0 – 48 percent) kratší pre variant delta (3,2 dni, 95 percent CI 2,5 – 4,2) ako variant alfa (4,5 dní, 3,7–5,4), s 97,5-percentnou neskoršou pravdepodobnosťou, že delta variant má kratší priemerný čas generovania domácností z dvoch variantov.

Skombinovali sme odhady získané v každom kroku postupu MCMC, aby sme odhadli distribúciu času generovania celej domácnosti pre varianty alfa a delta, čo ukázalo, že prenosy delta variantov v domácnostiach sa zvyčajne vyskytujú skôr počas infekcie SARS-CoV-2 ako prenosy s alfa variant (príloha 2, str. 13). Ukážeme aj zadné odhady priemeru a SD distribúcie sériového intervalu v domácnosti (tj obdobie medzi časmi nástupu symptómov v pároch infektor – infikovaný; príloha 2, str. 14). Podobne ako pri generovaní času v domácnosti sme zistili kratší priemerný sériový interval domácnosti pre variant delta (1,8 dní, 95 percent CI 1·{{1{{20}}}}–2,4) ako alfa variant (3,5 dní, 2,7–4,1). Pre oba varianty bol priemerný sériový interval domácnosti kratší ako priemerný čas generovania v domácnosti – o 1·0 dní (0,2–1,8) pre alfa variant a 1,5 dňa (0,7– 2·4) pre variant delta – ale sériový interval domácnosti mal vyšší SD ako čas generovania domácnosti.

Skúmali sme aj účinky očkovania (obrázok 2A–C), vek (obrázok 2D–E) a mesiac, v ktorom bol indexový prípad prvýkrát pozitívne testovaný (obrázok 2F) na časy generácie domácností. Odhadli sme generačné časy spojené s infektormi a infikovanými osobami s rôznymi stavmi očkovania a zvážili sme rôzne kombinácie párov infektor – infikovaný. Vplyv variantov na generačný čas domácnosti bol väčší ako účinok stavu očkovania (obrázok 2A–C). Pre oba varianty nebol jasný vplyv infektora alebo veku infikovaného na generačný čas (obrázky 2D – E). K skráteniu času výroby v domácnostiach došlo v priebehu apríla – júna 2021, pravdepodobne preto, že delta variant sa v tomto časovom období stal dominantným v Spojenom kráľovstve (obrázok 2F).1

Nakoniec sme vykonali analýzy citlivosti s ohľadom na robustnosť našich výsledkov vzhľadom na predpoklady modelovania (príloha 2, str. 15–20). Za predpokladu kratšej inkubačnej doby28, ako je použitá v našej hlavnej analýze22 pre oba varianty alebo iba delta variant (príloha 2, str. 15), viedol k väčšiemu rozdielu v priemernom čase vnútornej generácie medzi variantmi, ako je znázornené na obrázku 1A (napr. v analýze citlivosti v ktorých mali oba varianty kratšiu inkubačnú dobu, odhadovaný priemerný čas vnútornej generácie bol o 27 percent [95 percent CI 5–44 percent] kratší pre variant delta ako variant alfa).

Naopak, keď sme brali do úvahy iba údaje z domácností, v ktorých sa uskutočnilo genómové sekvenovanie (príloha 2, str. 20), nezistili sme rozdiel v priemernom vnútornom generačnom čase medzi variantmi; zadné distribúcie odhadovaných množstiev pre variant delta v tejto analýze citlivosti však boli široké, pretože sekvenčné údaje neboli dostupné z domácností prijatých po júni 2021, kedy bol delta variant dominantný.1 Napriek tomu v oboch týchto analýzach citlivosti naše zistenie kratší čas generovania domácnosti pre variant delta ako pre variant alfa zostal nezmenený. Toto zistenie bolo odolné voči rôznym úrovniam infekčnosti asymptomatických infikovaných hostiteľov (príloha 2, str. 16) a očkovaných infikovaných hostiteľov (príloha 2, str. 17) a viacnásobnému zavlečeniu vírusu do domácností (príloha 2, str. 18–19).

Diskusia

Nové varianty SARS-CoV-2 majú odlišné prenosové charakteristiky ako koronavírus, ktorý sa pôvodne objavil vo Wu-chane v Číne.5,14 Kľúčovou charakteristikou je generačný čas, ktorý meria rýchlosť prenosu.17,25,29 Odhad čas generovania, je potrebná analýza súborov údajov, v ktorých možno určiť alebo odhadnúť páry infektor – infikovaný.17,25,29 Štúdie domácností poskytujú príležitosť na vykonanie takýchto analýz.18,21 V našej analýze údajov zo štúdie UKHSA v domácnostiach zistili, že priemerný čas vnútornej generácie bol o niečo kratší pre variant delta ako variant alfa, ale s podstatným prekrývaním v CI medzi variantmi. Pre každý variant boli realizované generačné časy v domácnostiach v priemere kratšie ako vlastné generačné časy, pretože generačný čas v domácnosti zodpovedá za vyčerpanie vnímavých jedincov v rámci domácností (potenciálne prenosy s dlhšími generačnými časmi sú potom menej pravdepodobné).

Zistili sme väčší rozdiel v priemernom generačnom čase domácnosti medzi variantmi, ako sa očakávalo z odhadovaného rozdielu v samotnom vnútornom generačnom čase. Toto zistenie je možné pripísať zvýšenej prenosnosti delta variantu v domácnostiach, čo vedie k rýchlej infekcii vnímavých jedincov, a tým k neskoršej infekcii (čím sa skráti priemerná doba medzi realizovanými prenosmi). Vplyv variantu na generačný čas domácnosti bol väčší ako účinky iných faktorov vrátane veku a stavu očkovania.

Pokiaľ je nám známe, toto je prvá štúdia, ktorá priamo porovnáva generačný čas pre rôzne varianty SARS-CoV-2 a nie sú nám známe ďalšie odhady generačného času pre alfa variant. Odhad pre delta variant založený na 55 prenosových pároch bol uvedený v týždenníku China CDC Weekly v roku 202128, hoci metódy, z ktorých vychádza odhad, neboli prezentované. Napriek tomu ich odhad priemerného generačného času 2,9 dní28 leží v rámci CI nášho odhadu priemerného generačného času domácnosti pre variant delta (3,2 dni, 95 percent CI 2,5–4,2) a je kratší ako dolná hranica 95-percentného CI nášho odhadu pre alfa variant (4,5 dní, 3,7–5,4).

Toto pozorovanie podporuje naše zistenie, že delta variant sa v domácnostiach prenáša rýchlejšie ako alfa variant. Pretože sme našu analýzu vykonali pred novembrom 2021, neanalyzovali sme čas generovania pre novovzniknutý omikrónový (B.1.1.529) variant. Naše zistenie odlišného priemerného času generovania domácnosti pre alfa oproti delta variantu však zdôrazňuje potrebu aktualizovať odhady času generovania pre omikrónový variant, keď budú dostupné vhodné údaje. Iné štúdie odhadli sériový interval (obdobie medzi nástupom symptómov v pároch infektor – infikovaný) pre variant delta.30–32 Nedávno predbežné štúdie odhadli aj sériový interval33 a súvisiaci interval test-to-test34 pre omikrónový variant. .

Hoci sa sériový interval niekedy používa ako náhrada za generačný čas, tieto dve veličiny nemusia mať rovnakú distribúciu29 – napr. generačný čas má vždy kladné hodnoty, zatiaľ čo sériový interval môže byť záporný, ak je možný presymptomatický prenos. Distribúcia sériového intervalu má často vyššiu SD ako distribúcia času generácie29 a tieto distribúcie nemusia mať rovnakú strednú hodnotu.18 Kratší stredný sériový interval ako čas generácie (ako sme zistili pri prenose v domácnostiach v našej analýze) možno pripísať k presymptomatickému prenosu, pretože jedinci s dlhšími inkubačnými dobami môžu v priemere vyvolať viac prenosov.

Tento efekt, ktorý je zachytený v našom prístupe matematického modelovania, vedie k očakávanej inkubačnej dobe, ktorá je dlhšia pre infikovaných ako infikovaných v prenosových pároch, a teda kratší priemerný sériový interval ako čas generácie18 (pretože rozdiel medzi časom generovania a sériový interval sa rovná rozdielu medzi inkubačnými dobami infikovaného a infikovaného29). Trajektórie vírusovej záťaže jedincov s infekciami v dôsledku alfa a delta variantov boli tiež predtým odhadnuté.35–37 Hoci odhadnutie toho, ako sa mení infekčnosť počas infekcie pomocou údajov o vírusovej záťaži, môže byť možné,38 načasovanie realizovaných prenosov závisí od ďalších faktorov. inherentná infekčnosť, ako je správanie (napr. jednotlivci môžu mať menšiu pravdepodobnosť prenosu po rozvinutí symptómov a sebaizolácii) a dostupnosť vnímavých jedincov.

Náš prístup explicitne počíta so zmenami v riziku prenosu po nástupe symptómov a čas generovania domácnosti zodpovedá za vyčerpanie vnímavých jedincov v domácnostiach. Odhady generačného času sú základom radu epidemiologických analýz, vrátane odvodzovania časovo premenlivého počtu reprodukcií12,13 v rôznych regiónoch alebo krajinách a relatívnej prenosnosti rôznych variantov.5,14 Takéto analýzy často zanedbávajú časové zmeny v generačnom čase. Naše výsledky ďalej zdôrazňujú, že reprodukčné číslo môže ovplyvniť realizovaný generačný čas (konkrétne vyššia prenosnosť delta variantu vedie k rýchlejšiemu prenosu v rámci domácností). Toto zistenie podčiarkuje dôležitosť používania aktuálnych odhadov času generovania pri odhadovaní reprodukčných počtov.

Nadhodnocovanie priemerného generačného času vo všeobecnosti vedie k odhadom reprodukčného počtu, ktoré sú príliš vysoké pri rastúcej epidémii a príliš nízke pri klesajúcej epidémii.10 Pri analýze výhody prenosu delta variantu oproti alfa variantu, zanedbanie potenciálne kratšieho generačného času pre delta variant by viedol k nadhodnoteniu jeho výhody prenosu.8 Pretože vyčerpanie citlivých kontaktov môže byť menej dôležité pri určovaní načasovania prenosov vyskytujúcich sa mimo domácností ako v rámci domácností, očakávame celkové rozdelenie času výroby (započítanie prenosov vo všetkých nastaveniach ) ležať medzi našou domácnosťou a skutočnými odhadmi.

Preto očakávame, že odvodenie výhody prenosnosti variantu delta oproti variantu alfa z údajov o výskyte pomocou našich odhadov času generovania domácností by poskytlo nižšiu hranicu výhody prenosu (pretože pozorovaná zvýšená miera rastu variantu delta sa čiastočne vysvetľuje podstatným skrátenie generačného času). Na rozdiel od toho odvodenie výhody prenosu delta variantu pomocou odhadov vlastného času generovania by poskytlo hornú hranicu. Upozorňujeme, že naše odhady celkovej prenosnosti (0) variantov alfa a delta nemožno priamo porovnať s predchádzajúcimi odhadmi výhodnosti prenosu variantu delta (napr. odhad 43–68 percent odvodený z údajov o výskyte5).

Hodnota {{0}} predstavuje očakávaný počet prenosov v domácnostiach generovaných jedným neasymptomatickým infektorom v nezaočkovanej a úplne náchylnej domácnosti za predpokladu, že po každom prenose je infikovaná osoba odstránená a nahradená inou náchylný jedinec. Výsledkom je, že 0 odráža skôr vnútornú prenosnosť ako realizovaný prenos. Vlastná výhoda prenosu delta variantu bude realizovaná len vtedy, ak bude pre každého infektora k dispozícii dostatočný počet vnímavých jedincov. Obmedzenia tejto štúdie epidemiologického modelovania zahŕňajú modelové predpoklady a rozsah, v akom sú údaje reprezentatívne pre širšiu populáciu. Aj keď sme analyzovali údaje o domácnostiach, charakteristiky prenosu sa môžu medzi jednotlivými nastaveniami líšiť, čo nás motivovalo k odhadu času domácnosti aj vlastnej generácie. Odhad vnútorného času generovania, ktorý nezohľadňuje vyčerpanie vnímavých jedincov v domácnostiach, môže byť podmienený špecifickými kontaktnými sieťami a nastaveniami prenosu (napr. domácnosti, školy, pracoviská a sociálne kontaktné siete).

Vykonali sme tiež analýzy citlivosti, ktoré potvrdili, že naše zistenie kratšieho času generovania domácnosti pre variant delta ako pre variant alfa bolo odolné voči dôležitým predpokladom modelovania. Stručne povedané, naša analýza naznačuje, že variant delta sa v domácnostiach prenáša rýchlejšie ako variant alfa. Toto zistenie má dôsledky pre intervencie, pretože opatrenia ako sledovanie kontaktov sú menej účinné, ak k prenosu vírusu dôjde rýchlo. Epidemiologické modely je potrebné aktualizovať, aby odrážali dobu generovania variantov prenosu, a ďalej ich posudzovať, keďže sa charakteristiky prenosu SARS-CoV-2 neustále menia.

Odkaz

1 Verejné zdravie Anglicko. Varianty SARS-CoV-2 a varianty, ktoré sú predmetom vyšetrovania v Anglicku. 17. september 2021.

2 KTO. Týždenná epidemiologická aktualizácia COVID{1}}, vydanie 58. 21. septembra 2021.

3 Twohig KA, Nyberg T, Zaidi A, a kol. Riziko prijatia do nemocnice a pohotovostnej starostlivosti pre SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) v porovnaní s alfa (B.1.1.7) variantmi, ktoré vyvolávajú obavy: kohortová štúdia. Lancet Infect Dis 2022; 22: 35-42.

4 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, a kol. Účinnosť vakcín COVID{1}} proti variantu B.1.617.2 (delta). N Engl J Med 2021; 385: 585-94.

5 Campbell F, Archer B, Laurenson-Schafer H, a kol. Zvýšená prenosnosť a globálne rozšírenie variantov SARS-CoV-2 vzbudzujúcich obavy od júna 2021. Euro Surveill 2021; 26: 2100509.

6 Verejné zdravie Anglicko. Varianty SARS-CoV-2 a varianty, ktoré sú predmetom vyšetrovania v Anglicku. 11. marca 2021.

7 Dushoff J, Park SW. Rýchlosť a sila epidemického zásahu. Proc Biol Sci 2021; 288: 20201556.

8 Park SW, Bolker BM, Funk S a kol. Úlohy distribúcie medzi generáciami pri formovaní relatívnej sily epidémie, rýchlosti a kontroly nových variantov SARS-CoV-2. medRxiv 2021; zverejnené online 5. mája.

9 Fraser C. Odhad počtu reprodukcií jednotlivcov a domácností pri vznikajúcej epidémii. PLoS One 2007; 2: e758.

10 Wallinga J, Lipsitch M. Ako generačné intervaly formujú vzťah medzi rýchlosťou rastu a reprodukčným počtom. Proc Biol Sci 2007; 274: 599-604.

11 Parag KV, Thompson RN, Donnelly CA. Sú miery rastu epidémie informatívnejšie ako reprodukčné čísla? medRxiv 2021; zverejnené online 4. júna.

12 Gnostik KM, McGough L, Baskerville EB, a kol. Praktické úvahy o meraní efektívneho reprodukčného čísla, Rt. PLoS Comput Biol 2020; 16: e1008409.

13 Abbott S, Hellewell J, Thompson RN, a kol. Odhadovanie časovo premenlivého počtu reprodukcií SARS-CoV-2 pomocou národných a regionálnych počtov prípadov. Vitajte Open Res 2020; 5:112.

14 Davies NG, Abbott S, Barnard RC a kol. Odhadovaná prenosnosť a vplyv SARS-CoV-2 línie B.1.1.7 v Anglicku. Veda 2021; 372: eabg3055.

15 Ferretti L, Wyman C, Kendall M, a kol. Kvantifikácia prenosu SARS-CoV-2 naznačuje kontrolu epidémie pomocou digitálneho sledovania kontaktov. Veda 2020; 368: eabb6936.

16 Ganyani T, Kremer C, Chen D, a kol. Odhadovanie intervalu generovania koronavírusového ochorenia (COVID-19) na základe údajov o nástupe symptómov, marec 2020. Euro Surveill 2020; 25: 2000257.

17 Hart WS, Maini PK, Thompson RN. Vysoká infekčnosť bezprostredne pred nástupom symptómov COVID-19 zdôrazňuje dôležitosť neustáleho sledovania kontaktu. eLife 2021; 10: e65534.

18 Hart WS, Abbott S, Endo A, a kol. Odvodenie časov generovania SARS-CoV-2 pomocou údajov domácností v Spojenom kráľovstve. medRxiv 2021; zverejnené online 30. mája.

19 Sun K, Wang W, Gao L a kol. Heterogenita prenosu, kinetika a kontrolovateľnosť SARS-CoV-2. Veda 2021; 371: eabe2424.

20 Hu S, Wang W, Wang Y a kol. Infekčnosť, citlivosť a rizikové faktory spojené s prenosom SARS-CoV-2 pri intenzívnom sledovaní kontaktov v Hunane v Číne. Nat Commun 2021; 12: 1533.

21 Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S, a kol. Stratégie na potlačenie vznikajúcej pandémie chrípky v juhovýchodnej Ázii. Príroda 2005; 437: 209–14.

22 McAloon C, Collins Á, Hunt K, a kol. Inkubačná doba COVID-19: rýchly systematický prehľad a metaanalýza pozorovacieho výskumu. BMJ Open 2020; 10: e039652.

23 Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, et al. Výskyt a prenosový potenciál asymptomatických a presymptomatických infekcií SARS-CoV-2: živý systematický prehľad a metaanalýza. PLoS Med 2020; 17: e1003346.

24 Pouwels KB, Pritchard E, Matthews PC a kol. Vplyv delta variantu na vírusovú záťaž a účinnosť vakcíny proti novým infekciám SARS-CoV-2 v Spojenom kráľovstve. Nat Med 2021; 27: 2127-35.

25 Park SW, Champredon D, Dushoff J. Odvodzovanie distribúcie generačných intervalov z údajov sledovania kontaktov. JR Soc rozhranie 2020; 17: 20190719.

26 Kenah E, Lipsitch M, Robins JM. Kontrakcia generačného intervalu a analýza epidemických údajov. Math Biosci 2008; 213: 71-79.