Črevná mikrobiota a systémová imunita v zdraví a chorobe
Nov 16, 2023
Abstraktné
Črevo cicavcov je kolonizované biliónmi mikroorganizmov, ktoré sa vyvinuli spoločne s hostiteľom v symbiotickom vzťahu. Hoci je vplyv črevnej mikroflóry na črevnú fyziológiu a imunitu dobre známy, pribúdajúce dôkazy naznačujú kľúčovú úlohu črevných symbiontov pri kontrole reakcií a vývoja imunitných buniek mimo čreva. Hoci základné mechanizmy, ktorými črevné symbionty ovplyvňujú systémové imunitné reakcie, zostávajú nedostatočne pochopené, existujú dôkazy o priamych aj nepriamych účinkoch. Okrem toho môže črevná mikroflóra prispieť k imunitným reakciám spojeným s chorobami mimo čreva. Pochopenie komplexných interakcií medzi črevnou mikroflórou a hostiteľom má teda zásadný význam pre pochopenie imunity aj ľudského zdravia.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Kľúčové slová: zápalové ochorenie, črevné baktérie, metabolity, mikrobióm, systémové imunitné odpovede
Úvod
Cicavce obýva rôznorodá komunita symbiontov zložená z biliónov mikroorganizmov, ktoré zahŕňajú vírusy, baktérie, huby a prvoky, ktoré sú súhrnne známe ako mikrobiota. Mikróby kolonizujú hostiteľov cicavcov hneď po narodení, výsledkom čoho je celoživotný symbiotický vzťah. Hoci sú tieto mikroorganizmy prítomné na viacerých miestach vrátane kože, pľúc a gastrointestinálneho traktu, prevažná väčšina symbiotických baktérií sídli v distálnom čreve (1, 2). U zdravých dospelých obsahuje črevná mikroflóra štyri hlavné fyla, menovite Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria a Proteobacteria (3). Bakteriálne druhy patriace k týmto kmeňom sa menia pozdĺž črevného traktu, pravdepodobne odrážajú odlišné mikroprostredia a dostupnosť živín v rôznych častiach čreva, ktoré podporujú rast konkrétnych bakteriálnych taxónov (3, 4). Existuje tiež významná heterogenita v zložení mikrobioty medzi zdravými jedincami v rámci a medzi populáciami v rôznych geografických lokalitách, čo môže prispieť k veľkým rozdielom v imunitných odpovediach u zdravých a chorých jedincov (5, 6). Dôležitú úlohu črevnej mikroflóry pri regulácii fyziológie a chorôb hostiteľa predpokladal pred viac ako sto rokmi ruský zoológ Élie Metchnikoff (7). Teraz vieme, že mikróby, ktoré obývajú gastrointestinálny trakt, majú hlboký vplyv na fyziológiu hostiteľa vrátane trávenia a absorpcie potravy, biosyntézy mikroživín a ochrany pred kolonizáciou patogénmi (2, 8). Okrem toho môžu symbionti pôsobiť lokálne a formovať zloženie a funkciu imunitných buniek v črevných tkanivách (1, 9). Pribúdajúce dôkazy naznačujú, že črevné baktérie môžu pôsobiť aj na diaľku, aby ovplyvnili imunitné reakcie hostiteľa dôležité pre obranu hostiteľa a patogenézu ochorenia. V tomto prehľade diskutujeme o priamych a nepriamych mechanizmoch, ktorými črevné symbionty regulujú imunitu a imunitne asociované ochorenia na miestach vzdialených od čreva, najmä v pečeni, pľúcach a mozgu.
cistanche rastlina zvyšujúca imunitný systém
Mechanizmy poháňané črevnou mikrobiotou v systémovej imunite
Úloha črevnej mikroflóry vo vývoji črevného aj systémového imunitného systému bola prvýkrát odhalená v štúdiách s bezmikrobnými zvieratami, ktoré vykazovali viaceré imunologické abnormality nielen v sliznici čreva, ale aj v lymfoidných štruktúrach na systémových miestach (10, 11 ). Bezmikrobiálne myši majú tiež defekty v produkcii imunoglobulínov, expresii antimikrobiálnych molekúl, prenose T-buniek a odstraňovaní patogénov po systémovej infekcii (12–15). Hoci presný mechanizmus, ktorým črevná mikroflóra prispieva k imunitným reakciám na vzdialených miestach, je stále nedostatočne pochopený, doterajšie štúdie naznačujú, po prvé, priamy mechanizmus prostredníctvom translokácie črevných mikróbov, ich zložiek a/alebo ich metabolitov do obehu a po druhé. , nepriamy mechanizmus, v ktorom stimulácia epiteliálnych, stromálnych alebo imunitných buniek v čreve vedie k následným reakciám, ktoré sa prenášajú systémovo.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity
【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Priame mikrobiálne mechanizmy
Translokácia baktérií a ich zložiek
Napriek tomu, že sa črevné symbionty a ich zložky nachádzajú v črevnom lúmene, môžu sa premiestňovať cez epitel a regulovať imunitné reakcie mimo čreva (obr. 1). V hrubom čreve sa hrubá hlienová bariéra skladá z dvoch zreteľne odlišných vrstiev, ktoré obmedzujú prístup potenciálne škodlivých mikroorganizmov k povrchu sliznice (16, 17). V tenkom čreve však chýba dobre ohraničená vrstva hlienu (18), čo môže vysvetliť detekciu mikróbov tenkého čreva, ako sú zástupcovia Enterobacteriaceae a Lactobacillaceae, v systémových tkanivách za homeostatických podmienok u ľudí aj zvierat (19, 20). Štruktúrne konzervované zložky týchto mikróbov, označované ako molekulárne vzory spojené s mikróbmi (MAMP), ako napríklad lipopolysacharid (LPS) a peptidoglykán (PGN), sa môžu tiež premiestňovať cez črevnú bariéru a stimulovať receptory rozpoznávania vzorov (PRR), vrátane Toll. -podobné receptory (TLR) a nukleotidové väzbové oligomerizačné receptory podobné doménam (NLR), na ovplyvnenie hematopoézy a imunitných reakcií vo vzdialených tkanivách (21) (obr. 2). Kostná dreň poskytuje primárnu niku, ktorá podporuje funkciu hematopoetických kmeňových a progenitorových buniek (HSPC), ako aj imunitných buniek, ktoré sa mobilizujú a expandujú v reakcii na infekciu (22, 23). Liečba myší širokospektrálnymi antibiotikami viedla k čiastočnému vyčerpaniu zásob HSPC (24). Okrem toho mali myši bez mikróbov zmenšené podskupiny HSPC v kostnej dreni v porovnaní so zvieratami bez špecifických patogénov (SPF) (25). HSPC u myší bez mikróbov možno obnoviť systémovým podávaním kyseliny -dglutamyl-mezodiaminopimelovej (iE-DAP), bakteriálneho dipeptidu, ktorý stimuloval proteín 1 obsahujúci oligomerizačnú doménu viažuci nukleotid (NOD1) a indukoval stromálne bunky kostnej drene vylučovať cytokíny podporujúce bunky HSPC (obr. 2) (25). Okrem toho je vývoj myeloidných buniek v kostnej dreni u bezmikrobných myší ohrozený, čo vedie k zníženiu počtu monocytov, makrofágov a neutrofilov v slezine a pečeni (26). Kolonizácia bezmikrobných myší mikrobiotou myší SPF alebo orálne kŕmenie MAMP, ale nie mastnými kyselinami s krátkym reťazcom (SCFA), môže obnoviť normálnu myelopoézu (26).
Okrem regulácie myelopoézy kostnej drene regulujú systémové ligandy TLR výstup monocytov z kostnej drene indukciou expresie monocytového chemotaktického proteínu-1 (MCP-1) v stróme (27). Okrem toho črevná mikroflóra udržuje populáciu slezinných makrofágov odvodených od myeloidných progenitorov embryonálneho žĺtkového vaku (26, 28). Cirkulujúce mikrobiálne zložky pochádzajúce z črevnej mikroflóry podporujú granulopoézu v rovnovážnom stave v kostnej dreni prostredníctvom TLR signalizácie (obr. 2) (29, 30). Podobne je potrebná neonatálna kolonizácia materskou mikrobiotou pre normálne frekvencie periférnych neutrofilov a progenitorov obmedzených na granulocyty/makrofágy v kostnej dreni (31). Táto regulácia homeostázy neutrofilov mikroflórou u novorodencov bola sprostredkovaná LPS-indukovanou produkciou IL-17 vrodenými lymfoidnými bunkami črevnej skupiny 3 (ILC3), čo zase zvýšilo hladiny faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G- CSF) na granulopoézu (31). V súlade s týmito pozorovaniami interakcia LPS a CpG s TLR4 a TLR9 účinne indukovala expresiu IL-23 a IL-1 črevným C–X3 –C chemokínovým receptorom 1 (CX3 CR1)+ mononukleárnym fagocyty potrebné pre aktivitu ILC3 (32).
Obr. 1. Potenciálne priame mikrobiálne mechanizmy v systémovej imunite. Črevná mikroflóra môže prispievať k imunitným reakciám na vzdialených miestach prostredníctvom priamych mechanizmov, ako je translokácia črevných mikróbov a/alebo ich zložiek alebo ich metabolitov do krvného obehu a systémových orgánov. BM, kostná dreň; DP, dvojitý pozitívny; MΦ, makrofág; ROS, reaktívne formy kyslíka; VEGF-B, vaskulárny endotelový rastový faktor B.
Obr. 2. Črevná mikroflóra reguluje hematopoézu a imunitu. Mikrobiota riadi hematopoézu kostnej drene (BM) prostredníctvom niekoľkých procesov. Flt3L, ligand tyrozínkinázy 3 podobný FMS; SCF, faktor kmeňových buniek; THPO, trombopoetín.
Okrem toho stimulácia NOD1 pomocou PGN derivovaného z črevnej mikrobioty, ktorá vstúpila do obehu, zvýšila schopnosť neutrofilov získaných z kostnej drene zabíjať baktérie na kontrolu sepsy z pneumokokovej infekcie (33). Črevná mikroflóra môže tiež udržiavať odlišnú podskupinu starých neutrofilov charakterizovaných zvýšenou prozápalovou aktivitou (34). Starnutie neutrofilov je čiastočne poháňané signálnymi dráhami MAMP a TLR–MyD88 (primárna odpoveď myeloidnej diferenciácie 88) (obr. 2). Vyčerpanie mikrobioty znížilo frekvenciu cirkulujúcich starých neutrofilov a zabránilo poškodeniu tkaniva spôsobenému zápalom počas kosáčikovitej anémie a septického šoku (34). Súhrnne tieto údaje ukazujú, že zložitosť neporušenej črevnej mikroflóry a vrodené snímanie systémových mikrobiálnych signálov je rozhodujúce pre udržanie a funkciu neutrofilov. Po translokácii z čreva môžu bakteriálne symbionty a MAMP získať prístup do pečene cez portálnu žilu (obr. 1). Živé, metabolicky aktívne baktérie môžu byť detekované v periférnych tkanivách zdravých jedincov, vrátane mezenterických lymfatických uzlín (MLN), pľúc, vaječníkov a prsníka (19, 35–37). Pretože MLN a pečeň pôsobia ako firewall, aby sa zabránilo systémovému šíreniu malej podskupiny cirkulujúcich mikróbov v rovnovážnom stave (38, 39), prítomnosť živých a metabolicky aktívnych organizmov v periférnych orgánoch môže byť sekundárna k narušeniu črevnej funkcie. bariéra. Na vyriešenie tohto problému je však potrebná ďalšia práca. Translokácia bakteriálnych symbiontov a ich zložiek, ako je LPS, sa zvyšuje u pacientov s chronickými poruchami pečene, ako je cirhóza, alkoholické ochorenie pečene (ALD) a nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD), ktoré sú spojené so zvýšenou permeabilitou čriev. (40, 41). LPS možno zistiť v krvi zvierat aj pacientov s ochorením pečene (42, 43). Okrem toho boli myši Tlr4–/– chránené pred zápalom pečene a akumuláciou lipidov v pečeni v nutričnom modeli nealkoholickej steatohepatitídy (NASH) (44, 45).
Zdá sa, že MAMPs, ako je LPS, v pečeni zvyšujú zápal pečene a progresiu ochorenia prostredníctvom stimulácie TLR v Kupfferových bunkách (46–48) (obr. 1). Stimulácia Kupfferových buniek prostredníctvom signalizácie TLR4/TLR9 môže viesť k up-regulácii expresie hepatického tumor nekrotizujúceho faktora (TNF ), čo zase podporuje progresiu NASH u myší (49). Podobne translokácia črevných baktérií alebo MAMP v dôsledku narušenia črevnej bariéry vyvolanej chronickým príjmom alkoholu alebo inými stimulmi, ako sú diétne faktory, bola spojená s progresiou ALD a NAFLD u ľudí a zvierat (50, 51). Hoci mechanizmus zostáva nedostatočne pochopený, predpokladá sa, že endotoxémia a následná aktivácia Kupfferových buniek závislá od TLR, ako aj aktivácia zápalu NLRP3, prispievajú k zápalu pečene, steatóze a fibróze (47, 52–54). Spojenie medzi črevnou mikroflórou a ochorením pečene však zostáva nedostatočne pochopené. Zdá sa, že bakteriálne symbionty podporujú dysfunkciu črevnej bariéry, pretože liečba antibiotikami znižuje intestinálnu permeabilitu a následné poškodenie pečene, čo bolo spojené so zvýšenou expresiou proteínov s tesným spojením a zoslabenou aktiváciou pečeňových hviezdicových buniek (55). Hoci tieto dôkazy naznačujú, že narušená bariérová funkcia priamo prispieva k progresii ochorenia, poškodenie pečene môže tiež viesť k strate integrity črevnej bariéry, aj keď mechanizmus nie je úplne pochopený (56). Preto sú potrebné ďalšie štúdie na objasnenie súvislosti medzi črevnou permeabilitou a zápalom pečene.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Mikrobiálne metabolity
Mikrobiálne metabolity generované v čreve môžu vstúpiť do obehu a ovplyvniť imunitné reakcie hostiteľa na vzdialených miestach (obr. 1). Črevné mikróby produkujú širokú škálu metabolitov, ktoré možno vo všeobecnosti rozdeliť do troch hlavných skupín: (i) metabolity produkované mikrobiálnou fermentáciou/degradáciou zložiek potravy, (ii) metabolity odvodené od hostiteľa, ktoré podliehajú mikrobiálnej modifikácii a (iii) biosyntéza de novo mikrobiálnych metabolitov (57). SCFA, produkované mikrobiálnou fermentáciou rastlinných diétnych polysacharidov, poskytujú zdroj energie pre črevné epitelové bunky, ale majú aj imunomodulačné vlastnosti (9). Väčšina SCFA produkovaných v čreve pochádza z anaeróbnych baktérií, ako sú členovia rodín Bacteroidaceae, Ruminococcaceae a Lachnospiraceae (58). Najhojnejšie črevné SCFA – propionát, butyrát a acetát – signalizujú prostredníctvom viacerých receptorov spojených s G proteínom (GPCR), vrátane GPR43, GPR41 a GPR109A, ktoré sú exprimované imunitnými bunkami aj epitelovými bunkami (9). Zatiaľ čo GPR43 rozpoznáva všetky tri SCFA, GPR41 je aktivovaný propionátom a butyrátom a GPR109A rozpoznáva iba butyrát (59, 60). Slizničné aj periférne zápalové reakcie boli dysregulované u myší bez mikróbov a myší Gpr43–/–, čo naznačuje, že stimulácia GPR43 pomocou SCFA má rozhodujúce imunomodulačné vlastnosti v homeostatických podmienkach (61).
V štúdiách na zvieratách SCFA regulujú expanziu a supresívnu funkciu regulačných T (Treg) buniek hrubého čreva prostredníctvom GPR43 (62). Tieto imunoregulačné vlastnosti buniek Treg sprostredkované SCFA sa rozširujú aj na centrálny nervový systém (CNS) (obr. 1) (63). SCFA môžu regulovať slizničné imunitné reakcie na rôznych miestach bariéry, vrátane čreva a pľúc, prostredníctvom stimulácie iných GPCR, ako sú GPR109A a GPR41 (60, 64). SCFA môžu tiež ovplyvňovať imunitné reakcie inhibíciou histón-deacetyláz (HDAC) (65). Na zvieracích modeloch a ľudských bunkách in vitro môže inhibícia HDAC sprostredkovaná SCFA podporovať protizápalový fenotyp v rôznych imunitných bunkách umiestnených v periférnych tkanivách (64–69). Úloha SCFA pri podpore črevnej homeostázy prostredníctvom regulácie buniek FOXP3+ Treg v hrubom čreve je dobre zavedená (62, 70–73), ale inhibícia HDAC riadená SCFA tiež zvyšuje počet a funkciu buniek Treg v pľúca (74). SCFA môžu tiež ovplyvniť reakcie B-buniek v čreve, MLN a slezine (75). Aj keď mechanizmus, ktorým SCFA regulujú B bunky, zostáva nedostatočne pochopený, SCFA môžu zvýšiť metabolizmus B-buniek, aspoň čiastočne prostredníctvom regulácie 5' AMP-aktivovanej proteínkinázy (AMPK) a cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR) (75) . Ďalšou dôležitou triedou mikrobiálnych metabolitov odvodených z metabolizmu látok v potrave sú metabolity tryptofánu aktivujúce arylový uhľovodíkový receptor (AHR) (obr. 1). AHR je ligandom indukovateľný transkripčný faktor, ktorý je exprimovaný niekoľkými typmi buniek, vrátane imunitných buniek a epitelových buniek (76). Aktivácia AHR reguluje postnatálny vývoj črevných lymfoidných folikulov a expanziu IL-22-produkujúceho sirotský receptor-t (RORt)+ ILC3s (77). Hoci IL-22 pôsobí primárne v čreve tým, že podporuje črevnú homeostázu a prepožičiava rezistenciu proti črevným patogénom (77), IL-22 môže mať aj systémové účinky u myší. Napríklad IL-22 môže vyvolať v hepatocytoch produkciu antimikrobiálnych molekúl, ktoré chránia pred systémovými bakteriálnymi infekciami (78). Metabolity tryptofánu získané z mikrobioty sú teda kľúčové pre udržanie črevnej bariéry a ochranu pred slizničnými a systémovými infekciami.
Trimetylamín (TMA) je ďalší mikrobiálny metabolit získaný zo stravy. Črevná mikroflóra metabolizuje lipid z potravy, fosfatidylcholín, na TMA, ktorý je ďalej metabolizovaný pečeňovými enzýmami za vzniku trimetylamín-N-oxidu (TMAO) (obr. 1) (79). Táto dráha je obzvlášť dôležitá pre rozvoj aterosklerózy, pretože suplementácia stravy cholínom alebo TMAO podporuje tvorbu penových makrofágov a aterosklerotických plakov u Apoe–/– myší náchylných na aterosklerózu (80). Tieto pozorovania majú významné klinické dôsledky, pretože podávanie malomolekulového inhibítora TMA odvodeného od mikrobioty zmiernilo tvorbu aterosklerózy u myší Apoe–/– (81). Mikróby môžu tiež modifikovať metabolity odvodené od hostiteľa, ktoré môžu ovplyvniť systémové imunitné reakcie. Napríklad primárne žlčové kyseliny (BA) sú syntetizované v pečeni z cholesterolu a ďalej modifikované konjugáciou na glycín alebo taurín (82). V reakcii na požitie potravy sa konjugované primárne BA uvoľňujú do tenkého čreva, kde môžu podstúpiť dekonjugáciu baktériami exprimujúcimi žlčovú soľ hydrolázu (BSH), ktoré zahŕňajú členov rodov Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium a Bacteroides (83). Väčšina BA sa absorbuje v ileu a transportuje sa do pečene enterohepatálnou cirkuláciou, zatiaľ čo dekonjugované BA, ktoré sa neabsorbujú, sa dostanú do distálneho čreva, kde podliehajú niekoľkým modifikáciám vrátane 7 a/alebo dehydroxylácie obmedzenou podskupinou baktérií. druhov na generovanie sekundárnych BA (83, 84). Hoci hlavnou funkciou BA je podporovať emulzifikáciu a absorpciu lipidov z potravy (82), BA môžu tiež regulovať metabolické a imunitné reakcie v čreve a vo vzdialených orgánoch stimuláciou niekoľkých hostiteľských jadrových a GPCR vrátane farnesoidného x receptora (FXR). a Takeda G proteín-coupled receptor 5 (TGR5) (obr. 1) (85). FXR je exprimovaný väčšinou v črevných epiteliálnych bunkách a hepatocytoch a je aktivovaný prevažne primárnymi BA (86–88). Na rozdiel od toho je TGR5 exprimovaný rôznymi bunkami vrátane makrofágov a Kupfferových buniek a je aktivovaný primárne sekundárnymi BA (89–92). Signalizácia prostredníctvom FXR a TGR5 môže ovplyvniť imunitné procesy aj metabolické dráhy prostredníctvom stimulácie epitelových buniek, makrofágov a Kupfferových buniek na zvieracích modeloch ochorenia pečene a inzulínovej rezistencie (93–98). Vzhľadom na úlohu BA pri regulácii metabolických a imunitných reakcií predstavujú signálne dráhy BA závislé od mikrobioty relevantnú oblasť na zlepšenie zdravia. Priaznivé účinky zacielenia aktivácie TGR5 a FXR si však vyžadujú ďalšie skúmanie vrátane rozsiahlych štúdií na ľuďoch. Mikróby môžu tiež syntetizovať metabolity, ako je riboflavín, vitamín skupiny B, ktorý je základnou zložkou bunkového metabolizmu (obr. 1) (99). Invariantný antigénny receptor T-buniek invariantných T-buniek asociovaných so sliznicou (MAIT) rozpoznáva mikrobiálne metabolity vitamínu B2, ako je prekurzor riboflavínu 5-A-RU naviazaný na molekulu prezentujúcu antigén súvisiacu s MHC I. triedy (MHCI) proteín 1 (MR1) (100). V ranom veku prechádzajú metabolity riboflavínu odvodené z črevných baktérií cez slizničnú bariéru, aby sa dostali do týmusu, kde stimulujú tymocyty, aby riadili vývoj buniek MAIT (101, 102). Bunky MAIT sú vrodené lymfocyty vysoko obohatené v koži človeka a myši, kde rýchlo reagujú na patogény (101). Kolonizácia myší bez mikróbov špecifickými druhmi črevných baktérií, ako sú Proteus mirabilis a Klebsiella oxytoca, ktoré exprimujú gény kódujúce enzýmy syntetizujúce riboflavín, môže obnoviť počet buniek MAIT v koži (101). Aj keď sa bunky MAIT podieľajú na odstraňovaní patogénov, príspevok metabolitov riboflavínu pochádzajúcich z mikrobioty v obranných reakciách hostiteľa je potrebné objasniť.
Nepriame mikrobiálne mechanizmy
Črevná mikroflóra môže pôsobiť na črevné bunky, ktoré zasa prenášajú mikrobiálne signály distálne na ovplyvnenie periférnych orgánov prostredníctvom najmenej troch mechanizmov: (i) črevná mikroflóra môže regulovať produkciu epitelových buniek odvodených od makrofágov alebo dendritických buniek bunkové (DC) odvodené faktory, ktoré podporujú aktiváciu a polarizáciu T-buniek; (ii) črevné mikróby môžu regulovať prenos imunitných buniek z čreva do vzdialených tkanív a (iii) enterické symbionty môžu podporovať produkciu protilátok systémovo moduláciou reakcií B-buniek v lymfoidnom črevnom tkanive.
Polarizácia T-buniek
Najlepšie charakterizovaný príklad toho, ako môžu črevné symbionty pôsobiť na črevné epiteliálne bunky a bunky prezentujúce antigén (APC), aby regulovali aktiváciu a polarizáciu T-buniek, poskytuje segmentovaná vláknitá baktéria (SFB) (103, 104). Za homeostatických podmienok úzka adhézia SFB na epitel terminálneho ilea indukuje produkciu molekúl, ako sú sérové amyloidné A proteíny (SAA) a prenos mikrobiálnych proteínov endocytózou do susedných črevných epitelových buniek (IEC), ktoré pripravuje lokálne DC a makrofágy na podporu diferenciácie T pomocných 17 (TH17) buniek (105–109). Po kolonizácii SFB väčšina buniek TH17 v lamina propria exprimuje antigénne receptory T-buniek špecifické pre antigény SFB, čo je sprostredkované prezentáciou antigénov SFB závislou od MHCII prostredníctvom CD11c+ DC. Hoci bunky TH17 závislé od mikrobioty pôsobia primárne v čreve, zdá sa, že indukcia buniek TH17 sprostredkovaná SFB chráni hostiteľa pred pľúcnymi infekciami (103, 110, 111). Napríklad myši s mikroflórou komplexu SFB+ sú rezistentné na pneumóniu Staphylococcus aureus v porovnaní so zvieratami so SFB–, čo koreluje s prítomnosťou cytokínov spojených s TH17- v tekutine z bronchoalveolárnej laváže (110). Podobne kolonizácia SFB viedla k akumulácii buniek TH17 v pľúcach počas plesňových infekcií (111). Hoci tieto zistenia implikujú SFB v náchylnosti myší C57BL / 6 na infekciu pľúc, porovnanie myší od rôznych predajcov, ktorí môžu mať určitú genetickú variabilitu, predstavuje mätúci faktor pri interpretácii výsledkov. Okrem toho, hoci zostáva nejasné, či bunky TH17 odvodené z čreva sprostredkúvajú ochranu pred bakteriálnymi a plesňovými infekciami pľúc v týchto modeloch, bunky TH17 intestinálneho C–C chemokínového receptora 6 (CCR6) + TH17, ktoré vznikajú stimuláciou SFB, možno získať do pľúc prostredníctvom robustných lokálna produkcia C–C chemokínového ligandu 20 (CCL20, ktorý viaže CCR6), kde podporujú pľúcnu patológiu v modeli autoimunitnej artritídy (112). Celkovo tieto zistenia naznačujú, že funkcia buniek TH17 mimo čreva je závislá od kontextu a veľmi sa líši podľa ich prostredia.
Vybraní členovia črevnej mikroflóry hrajú rozhodujúcu úlohu vo vývoji extratymických FOXP3+ Treg (Treg) buniek, pretože ich T-bunkové antigénové receptory rozpoznávajú črevné bakteriálne antigény vrátane antigénov exprimovaných druhmi Clostridium, Parabacteroides a Helicobacter na rozdiel od Treg bunky nachádzajúce sa v iných tkanivách (113–115). Okrem toho kolonizácia druhov Clostridium vo vrstve črevného hlienu zvýšila epitelovú sekréciu transformujúceho rastového faktora (TGF) a indolamín 2,3-dioxygenázy (IDO), čo podporovalo akumuláciu Treg buniek a obmedzovalo systémové IgE odpovede (72, 116 ). Okrem toho selektívna ablácia Treg buniek po delécii intrónového zosilňovača Foxp3 konzervovanej nekódujúcej sekvencie 1 (CNS1) viedla k spontánnym patológiám spojeným s imunitou typu 2 v črevnom trakte a pľúcach (117). Hoci tymické Treg bunky postačujú na kontrolu systémovej autoimunity, periférne edukované Treg bunky majú niektoré neredundantné imunosupresívne funkcie v slizničných bariérach (117, 118). Bunky FOXP3+ Treg sú tiež udržiavané kyselinou retinovou (RA) syntetizovanou črevnými APC prostredníctvom aktivity aldehyddehydrogenázy (ALDH) (119). Je zaujímavé, že poruchy vagových senzorických aferentov vedú k zníženému počtu buniek Treg v čreve, čo sa zhoduje s oslabenou expresiou ALDH prostredníctvom APC (120). APC môžu reagovať priamo na neurotransmitery prostredníctvom zapojenia muskarínového acetylcholínového receptora, ktorý podporuje expresiu ALDH (120). Neurálny oblúk regulujúci bunky Treg hrubého čreva začína v pečeni, kde hepatické vagové senzorické aferenty prenášajú signály z prostredia čreva do mozgového kmeňa cez ľavý uzlinový ganglion a nakoniec do vagových eferentov a enterických neurónov, ktoré zvyšujú aktivitu APC ALDH (120). Dôležité je, že reflexný oblúk pečeň-mozog-črevo, ktorý udržiava črevné Treg bunky, zrejme zahŕňa mikrobiálne signály, pretože náchylnosť na kolitídu u hepatických vagotomizovaných myší je nezmenená u myší liečených antibiotikami a myší s deficitom MyD{24}} (120).
Obchodovanie s imunitnými bunkami
Črevná mikroflóra môže tiež ovplyvniť systémové imunitné reakcie reguláciou prenosu imunitných buniek (obr. 3). Napríklad podskupina zápalových IL-25-indukovaných alebo helmintov vyvolaných zápalových ILC2 pochádzajúcich z čreva môže migrovať do pľúc prostredníctvom sfingozín 1-fosfátom sprostredkovanej chemotaxie (121). Zdá sa, že migrácia ILC2 medzi orgánmi je závislá od mikrobiotík; počas antibiotickej liečby sa väčšina pľúcnych ILC2 udržiava lokálne samoobnovením v reakcii na infekciu Nippostrongylus brasiliens (122, 123). V pľúcach môžu ILC2 prispieť k obrane proti helmintom a oprave tkaniva (121).
Obr. 3. Nepriame účinky črevnej mikroflóry na systémovú imunitu. Črevná mikroflóra môže modulovať systémovú imunitu hostiteľa prostredníctvom niekoľkých nepriamych mechanizmov prostredníctvom lokálnej stimulácie epitelových a imunitných buniek, ktoré sú potom prenášané do distálnych miest. GALT, lymfoidné tkanivo spojené s črevom; MATE, endocytóza vyvolaná mikrobiálnou adhéziou.
Okrem toho v modeli autoimunitnej artritídy viedla kolonizácia bezmikrobných myší TH17- indukujúcou SFB k prenosu aktivovaných buniek TH17 z čreva do sleziny, kde stimulujú tvorbu a produkciu zárodočných centier (GC). autoprotilátok (124). Avšak základný mechanizmus, ktorým sa populácia buniek TH17 s potlačou čreva zadržiava v slezine, a či sa to vyskytuje u konvenčne ustajnených zvierat, zostáva nejasné. SFB môže tiež exacerbovať systémovú artritídu u myší tým, že riadi diferenciáciu a výstup Peyerovej náplasti T folikulárnych pomocných buniek (TFH) do systémových miest, kde môžu vyvolať reakcie autoprotilátok (125). Na rozdiel od týchto pozorovaní, homeostatické bunky TH17 vyvolané SFB, na rozdiel od buniek indukovaných črevným patogénom Citrobacter rodentium, zostali v nepatogénnom stave a nezúčastňovali sa zápalových reakcií (126). Úloha SFB pri indukcii patogénnych buniek TH17 a systémových imunitných reakcií teda zostáva kontroverzná a nie je úplne pochopená. SFB môže tiež podporiť diferenciáciu TFH buniek pomocou Peyerovej náplasti obmedzením prístupu IL-2 k CD4+ T bunkám a zvýšením expresie B-bunkového lymfómu 6 (Bcl-6), TFH hlavný regulátor bunky v DC (125). V týchto štúdiách SFB indukoval prítomnosť TFH buniek získaných z Peyerovej náplasti v systémových lymfoidných tkanivách (125), čo naznačuje, že bunky TFH z Peyerovej náplasti môžu prenášať mikrobiálne signály distálne na reguláciu systémových imunitných reakcií.
Regulácia reakcií B-buniek
Črevná mikroflóra tiež reguluje dozrievanie B-línií, keďže myši bez mikróbov vykazujú narušené lymfoidné štruktúry a znížené koncentrácie imunoglobulínu v sére (obr. 3) (12). Črevné symbionty stimulujú črevné epitelové bunky a lamina propria DC, aby vylučovali faktory, ako je TNF, indukovateľná syntáza oxidu dusnatého (iNOS), B-bunkový aktivačný faktor (BAFF) a ligand indukujúci proliferáciu (APRIL), ktoré podporujú indukciu imunoglobulínu A (IgA)+ B bunky a diferenciácia plazmatických buniek (127–130). Hoci väčšina polymérneho IgA sa produkuje v lymfoidnom tkanive spojenom s črevom a transcytózou do črevného lúmenu, IgA+ bunky inštruované antigénmi získanými z čreva boli detegované na distálnych miestach (131). Najmä niekoľko členov kmeňa Proteobacteria môže podporovať systémové IgA reakcie závislé od T-buniek a indukovať plazmatické bunky vylučujúce IgA v kostnej dreni, čo môže poskytnúť ochranu proti bakteriálnej sepse (131). Moduláciou dozrievania B-línií môže črevná mikroflóra tiež regulovať diverzifikáciu repertoáru imunoglobulínov reaktívnych na mikróby. Gén aktivujúci rekombinázu (RAG)-- exprimujúci skoré B bunky prechádzajúce aktívnou rekombináciou V(D)J možno sledovať v črevnej lamina propria počas odvykania, čo sa zhodovalo s výraznou expanziou črevnej mikrobiálnej komunity (132). Kolonizácia bezmikrobných zvierat konvenčnou mikrobiotou počas odstavenia viedla k obohateniu pro-B buniek v črevnej lamina propria a kostnej dreni (132). Najmä diverzifikácia B-buniek imunoglobulínov bola selektívne zvýšená v črevnej lamina propria konvenčných bezmikrobných myší, ale nie na systémových miestach, čo poukazuje na kritické obdobie, v ktorom črevná mikroflóra formuje lokálny preimunitný repertoár B-buniek (132) . Okrem toho expozícia symbiontom v ranom veku tiež podporuje rozmanitosť repertoáru IgG potrebnú na optimálnu systémovú bakteriálnu rezistenciu (133). Črevní symbionti teda môžu mať prospech zo systémovej imunity hostiteľa diverzifikáciou preimunitných B-bunkových repertoárov s antibakteriálnou reaktivitou.
Črevné symbionty môžu vyvolať IgG protilátky, ktoré sa dajú detegovať v obehu. Zatiaľ čo široko reaktívne T-bunky nezávislé na komenzálnych špecifických IgG2b a IgG3 sa generujú po zapojení B buniek prostredníctvom signalizácie TLR u myší (134), IgG1 závislý od TFH buniek sa zameriava predovšetkým na invazívne baktérie žijúce v hlienu (135). Indukciu IgG proti symbiotickým baktériám často spúšťajú členovia čeľade Enterobacteriaceae, ktoré sa translokujú do MLN a sleziny za homeostatických podmienok (20). Tieto systémové IgG odpovede možno vyvolať proti vysoko konzervovanej zložke vonkajšej membrány exprimovanej gramnegatívnymi baktériami, ako je mureínový lipoproteín, ktorý chráni myši pred patogénnou bakteriémiou (20). Zostáva však nejasné, ako symbiotické baktérie porušujú epiteliálnu bariéru, aby vyvolali ochranné IgG reakcie v homeostatických podmienkach.
cistanche rastlina zvyšujúca imunitný systém
Ďalšie účinky na imunitu pečene
Pečeň je neustále vystavená črevným mikrobiálnym zložkám a metabolitom, ktoré sa pohybujú v enterohepatálnom obehovom systéme (136). Pečeň obsahuje imunitné bunky, ako sú Kupfferove bunky, špecializujúce sa na detekciu a elimináciu krvou prenášaných baktérií a slúži ako firewall na obmedzenie systémového šírenia črevných symbiontov (39, 136). Štúdie na zvieratách ukázali, že črevné mikrobiálne produkty, ako je LPS, môžu získať prístup cez portálnu žilu do pečene, kde regulujú akumuláciu Kupfferových buniek podporou expresie adhéznych molekúl v sínusovom endoteli (137). Okrem toho je baktericídna aktivita myších Kupfferových buniek regulovaná črevnou mikroflórou prostredníctvom komenzálneho odvodeného D-laktátu, ktorý sa dostáva do pečene cez portálnu žilu (138). Kolonizácia symbiontmi produkujúcimi D-laktát alebo podanie purifikovaného D-laktátu bezmikrobným myšiam môže obnoviť Kupffer bunkami sprostredkovaný klírens patogénov, čím sa zabráni systémovej bakteriémii (138). Črevná mikroflóra tiež prispieva k regulácii invariantných buniek NKT (iNKT), čo je populácia ILC, ktoré nepretržite strážia sínusoidy pečene. iNKT bunky rozpoznávajú glykosfingolipidové antigény prítomné v bakteriálnych bunkových stenách, ktoré sú prezentované molekulou podobnou MHCI CD1d. V neprítomnosti črevnej mikroflóry vykazujú myšie pečeňové iNKT bunky nezrelý fenotyp a zhoršenú aktiváciu, ktorá je obnovená kolonizáciou baktériami exprimujúcimi bunkové antigény iNKT (139).
V reakcii na baktérie, ktoré vstúpili do portálneho obehu, Kupfferove bunky indukujú C–X–C chemokínový receptor 3 (CXCR3) závislé zhlukovanie iNKT buniek a prezentujú antigény prostredníctvom CD1d, čo vedie k aktivácii iNKT buniek a obmedzeniu bakteriálneho systémového šírenia (140 ). Súbor pečeňových iNKT buniek môže byť pozitívne alebo negatívne regulovaný črevnými symbiontmi v závislosti od genetického pozadia zvierat (141). Mechanizmus, ktorý je základom týchto rozdielov závislých od kmeňa a mikrobioty v regulácii počtu buniek iNKT v pečeni, však zostáva do značnej miery neznámy. Na rozdiel od myší sa iNKT bunky nachádzajú v malom počte v zdravej ľudskej pečeni (142), čo naznačuje, že tieto bunky môžu byť dôležitejšie u zvierat ako u ľudí. Pečeň tiež obsahuje populáciu vrodených IL-17A produkujúcich δT (δT-17) buniek, ktoré sa podieľajú na odstraňovaní patogénov prostredníctvom získavania a aktivácie neutrofilov. Prezentácia lipidových antigénov odvodených z črevnej mikrobioty prostredníctvom expresie CD1d v hepatocytoch je potrebná na homeostázu δT-17 buniek v pečeni (143). Úlohu črevných symbiontov ďalej podporuje pozorovanie, že myši bez mikróbov alebo zvieratá liečené antibiotikami vykazujú znížený počet hepatálnych δT-17 buniek a rekolonizácia s komplexnou mikrobiotou obnovila túto bunkovú populáciu (143). Hoci bunky δT-17 a iNKT vyvolané mikrobiotami podporujú ochranu pred infekciami prenášanými krvou, ich aberantná aktivita môže tiež podporovať patológiu pečene. Napríklad mikrobiota môže urýchliť metabolické ochorenia pečene, ako sú NAFLD a NASH, prostredníctvom zvýšenia pečeňových δT-17 alebo iNKT buniek u myší (143, 144). Niekoľko štúdií uvádza aberantné zmeny v zložení črevnej mikroflóry u pacientov s ALD a NAFLD, najčastejšími chronickými poruchami pečene v západných krajinách (145, 146). Úloha črevnej dysbiózy pri ALD a NAFLD však zostáva nejasná, pretože výsledky sú nezhodné a protichodné.
Ďalšie účinky na imunitu pľúc
Krížové rozhovory medzi črevami a pľúcami môžu byť sprostredkované priamo a nepriamo črevnými symbiontmi (obr. 1 a 2). Tieto účinky sa môžu objaviť skoro, keď matka konzumuje stravu s vysokým obsahom vlákniny alebo suplementáciu SCFA počas tehotenstva môže zmeniť génovú reguláciu v pľúcach plodu, čo vedie k zvýšenej imunosupresívnej aktivite Treg buniek a ochrane pred alergickou astmou v neskoršom veku (74). Okrem toho expanzia črevnej mikroflóry počas odstavenia je spojená so silnou imunitnou odpoveďou, ktorá môže obmedziť náchylnosť na alergický zápal pľúc (147). Odolnosť voči „patologickému otlačeniu“ imunitného systému v ranom veku vyžaduje indukciu RORt + Treg buniek pomocou SCFA a RA odvodených z črevnej mikroflóry, ktorá sa vytvorí počas odstavenia (147). V neprítomnosti intaktnej črevnej mikroflóry alebo po zmenách v mikroflóre sprostredkovaných antibiotikami počas raného života sú myši vysoko citlivé na imunitné patológie typu 2 charakterizované zvýšenou infiltráciou eozinofilov a CD{10}} TH2 buniek v pľúcach a zvýšeným IgE koncentrácie v sére (148, 149). Zvýšené systémové SCFA môžu podporovať tvorbu DC prekurzorov kostnej drene, ktoré následne prechádzajú do pľúc a vykazujú zvýšenú fagocytárnu aktivitu, ale oslabenú schopnosť vyvolať alergický zápal (64). Ochranné účinky propionátu sú sprostredkované GPR41, ale nie jeho príbuzným receptorom GPR43 (64). Myši Gpr43–/– však vykazujú závažnejší zápal pľúc v porovnaní so súrodencami divokého typu v modeli akútneho alergického zápalu dýchacích ciest (61). Dôvod týchto zdanlivo protichodných výsledkov je nejasný, ale jednou z možností je, že tieto dva receptory SCFA sú exprimované na odlišných podskupinách buniek, a teda môžu rozdielne ovplyvňovať imunitné reakcie pľúc.
Antibiotikami indukovaná črevná dysbióza môže ďalej podporovať alergický zápal dýchacích ciest posunutím polarizácie makrofágov v pľúcach smerom k alternatívne aktivovanému fenotypu M2 (150). Okrem toho rozpoznanie mikrobiálnych sfingolipidov v ranom veku môže ďalej znížiť náchylnosť na imunitné ochorenia typu 2 potlačením akumulácie iNKT buniek v pľúcach závislej od C–X–C chemokínového ligandu 16 (CXCL16) (141). Tieto štúdie s použitím myší liečených antibiotikami však nevylúčili úlohu pľúcnej mikroflóry pri regulácii imunitných reakcií v pľúcach.
Existujú tiež dôkazy o úlohe črevnej mikroflóry pri regulácii ochrannej imunity proti pľúcnym infekciám. Na optimálnu protichrípkovú CD4+ TH bunkovú a CD8+ cytotoxickú lymfocytovú odpoveď v pľúcach je potrebná neporušená črevná mikroflóra (151). Príprava buniek na expresiu pro-IL-1 a pro-IL-18 bakteriálnymi zložkami získanými z čreva je kritickým predpokladom pre uvoľňovanie cytokínov závislých od zápalu, ktoré podporuje migráciu pľúcnych DC do drenážnych lymfatických uzlín. Aktivácia T-buniek (151). Komenzálne bakteriálne signály tiež prispievajú k antivírusovej imunite v pľúcach zvýšením citlivosti makrofágov na interferóny typu I a typu II a zvýšením ich schopnosti obmedziť replikáciu vírusu (152). Diéta s vysokým obsahom vlákniny a SCFA môžu ďalej zvýšiť prežitie zvierat infikovaných chrípkou zmenou hematopoézy kostnej drene, aby sa podporila tvorba Ly6C-monocytov s oslabenou schopnosťou vylučovať CXCL1 v dýchacích cestách, čím sa obmedzí akumulácia neutrofilov v pľúcach (153). . Medzitým môžu SCFA zvýšiť antivírusové CD{20}} efektorové reakcie T-buniek zmenou ich metabolických reakcií (153). Najmä metabolit desaminotyrozín (DAT), odvodený od degradácie rastlinných flavonoidov Clostridium orbiscindens, zachraňuje myši pred letalitou vyvolanou chrípkou v dôsledku vyčerpania mikrobioty antibiotikami (154). DAT môže sprostredkovať ochranu hostiteľa zvýšením signalizácie interferónu typu I a zvýšením fagocytárnej aktivity v pľúcach (154).
Hoci tieto štúdie využívajú antibiotickú manipuláciu konvenčnej mikroflóry alebo gnotobiotických zvierat na skúmanie účinkov črevných mikróbov na imunitu pľúc, použitie voľne žijúcich myší alebo myší z domácich zvierat chovaných bez bariérového ustajnenia poskytlo novú stratégiu na skúmanie fyziologického vplyvu „špinavých“ zvierat. Črevná mikroflóra (155). Voľne žijúce myši vykazujú dramatické zmeny v myeloidných a lymfoidných podskupinách, vrátane výrazného zvýšenia diferencovaných efektorových pamäťových CD8+ T buniek vo viacerých typoch tkanív vrátane pľúc (155). Myši s rekonštituovaným mikrobiómom divých myší (WildR) sú odolnejšie voči chrípkovej infekcii, vykazujú znížené vírusové titre a oslabenú imunitne sprostredkovanú pľúcnu patológiu v porovnaní s konvenčnými myšami (156). Hlásené zlepšenie kondície myší WildR sa pripisovalo zrušeniu nadmernej imunitnej odpovede počas skorých štádií vírusovej infekcie (156). Avšak symbionty WildR alebo ich príslušné produkty, ktoré poskytujú ochranu pred pľúcnou patológiou a výhodu prežitia, zostávajú nejasné.
Ďalšie účinky na imunitu CNS
Aj keď sa CNS tradične považuje za „imunitne privilegovaný orgán“, medzi gastrointestinálnym traktom a systémom CNS existuje obojsmerná krížová komunikácia, ktorá sa označuje ako „os mikrobiota – črevo – mozog“ (157, 158). Črevný mikrobióm môže ovplyvniť zdravie mozgu mnohými spôsobmi: (i) mikrobiálne zložky a metabolity môžu stimulovať vrodený imunitný systém CNS; (ii) črevné mikróby môžu produkovať hormóny a neurotransmitery, ktoré sú transportované krvou do mozgu; a (iii) cirkulujúce imunitné bunky aktivované črevnou mikroflórou majú potenciál prenášať sa do CNS, kde môžu produkovať cytokíny a iné zápalové mediátory (158). Bunky rezidentné v CNS sú rozdelené do dvoch hlavných skupín: neurónové bunky a neneurónové gliové bunky, čo je heterogénna skupina buniek, ktorá sa ďalej klasifikuje na makrogliové a mikrogliové bunky (157). Hoci prakticky všetky typy buniek CNS môžu byť ovplyvnené mikrobiálnymi signálmi, budeme tu diskutovať iba o úlohe črevnej mikroflóry pri dozrievaní a funkcii mikrogliálnych buniek a astrocytov, dvoch hlavných bunkových populácií zapojených do imunity mozgu. Mikrogliálne bunky, makrofágy rezidentné v CNS, pochádzajú z extraembryonálnych erytromyeloidných progenitorov žĺtkového vaku (157). Na rozdiel od iných tkanivových makrofágov pochádzajúcich zo žĺtkového vaku, ktoré môžu byť nepretržite nahradené krátkodobými makrofágmi získanými z kostnej drene, mikrogliálne bunky sú dlhoveké a postnatálne sa obnovujú počas celého svojho života (157). V podmienkach ustáleného stavu hrá mikrobiota ústrednú úlohu vo vývoji a dozrievaní mikroglií (159, 160). V neprítomnosti komplexnej mikrobioty vykazujú zvieratá defekty v dozrievaní, diferenciácii a funkcii mikroglií (159, 160). Tieto defekty možno vysvetliť zastavením ich vývinového dozrievania (159, 160). Podobne ako u myší bez mikróbov, myši SPF liečené antibiotikami, ako aj myši kolonizované malým počtom symbiontov, ako sú Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius a Clostridium cluster XIV, vykazujú mikrogliálne morfologické abnormality (159).
Tieto zistenia naznačujú, že signály pochádzajúce z komplexnej mikrobioty sú potrebné na homeostázu mikroglií v podmienkach ustáleného stavu. Okrem toho mikroglie u myší bez mikróbov vykazujú obmedzené reakcie na vírusové a bakteriálne výzvy, čo naznačuje, že črevná mikroflóra môže pripraviť mozog na rýchle zvýšenie imunitných reakcií proti infekcii. Zatiaľ čo na udržiavanie mikroglií v homeostatických podmienkach nie sú potrebné viaceré TLR, podávanie mikrobiálnych SCFA obnovilo narušené dozrievanie a funkciu mikroglií u myší bez mikróbov (159). Avšak SCFA, ktoré riadia dozrievanie a funkciu mikroglií, ako aj príslušné signálne dráhy zostávajú nejasné. Okrem SCFA môžu tryptofánové ligandy odvodené od mikrobioty tiež ovplyvňovať aktiváciu mikroglií a zápal mozgu prostredníctvom AHR signalizácie (obr. 1) (161). Mikrobiálne metabolity tryptofánu môžu tiež aktivovať signalizáciu AHR v astrocytoch, najrozšírenejšom type gliových buniek CNS, čo následne vedie k potlačeniu zápalu mozgu u myší (162). Mechanicky AHR signalizácia v astrocytoch reguluje transkripčné programy, ktoré riadia nábor zápalových monocytov LY6C1hi do CNS a aktiváciu mikroglií a monocytov (162). Črevné baktérie môžu tiež prispievať k autoimunite a zápalu mozgu na zvieracom modeli experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE) roztrúsenej sklerózy (MS) (163), chronického degeneratívneho ochorenia spôsobeného infiltráciou periférnych imunitných buniek do CNS a následne závislou na T-bunkách demyelinizácia (164). Myši bez mikróbov sú chránené pred nástupom EAE kvôli zníženej schopnosti DC indukovať patogénne reakcie TH1 a TH17 buniek, ako aj znížené autoreaktívne reakcie B-buniek (165, 166). Rekolonizácia bezmikrobných myší konvenčnou mikrobiotou alebo SFB indukovanou EAE spôsobom závislým od TH 17- (165, 166). Použitie bezmikrobných myší je však mätúcim faktorom pri interpretácii výsledkov. V skutočnosti u myší s rôznorodou mikroflórou, ktorá obsahuje alebo nemá SFB, neboli pozorované žiadne rozdiely v citlivosti EAE napriek prítomnosti črevných buniek TH17 (126). Rekolonizácia bezmikrobných myší dvoma mikróbmi získanými z tenkého čreva, Allobaculum stercoricanis a Lactobacillus reuteri, ktoré exprimujú peptidy napodobňujúce myelínový oligodendrocytový glykoproteín (MOG), zosilňuje reakcie autoreaktívnych MOG špecifických buniek TH17 a zhoršuje symptómy EAE (167). Je však potrebná ďalšia práca na určenie, či MOG-reaktívne T bunky migrujú z tenkého čreva do CNS, aby exacerbovali EAE.
Bunky TH17 indukované črevnými baktériami sú tiež spojené s patogenézou neurovývojových porúch, ako je porucha autistického spektra (ASD) (168, 169). Podávanie kyseliny polyinozín-polycytidylovej (poly I: C) gravidným samiciam na napodobnenie vírusovej infekcie viedlo k rozvoju abnormalít podobných ASD u potomstva, ktoré sú závislé od prítomnosti črevných baktérií indukujúcich TH17- u matky (169). V modeli amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), neurodegeneratívneho syndrómu charakterizovaného progresívnou stratou motorických neurónov v mozgu a mieche vedúcej k rýchlej paralýze, bola prítomnosť imunostimulačných mikróbov, ako sú druhy Helicobacter, spojená so zápalom a autoimunitou v myši s deficitom génu C9orf72, najbežnejšieho genetického variantu ALS (170, 171). Okrem toho môžu mikrobiálne signály regulovať tak mikrogliálnu aktiváciu, ako aj infiltráciu myeloidných buniek v CNS myší s deficitom C9orf{13}} (171). Na rozdiel od toho sa ochorenie CNS zhoršilo u transgénnych myší Sod1 liečených antibiotikami a bez mikróbov náchylných na ALS v súvislosti so zníženou produkciou mikrobiálneho metabolitu nikotínamidu (172). Budúce štúdie sú potrebné na ďalšie objasnenie relatívneho príspevku jednotlivých bakteriálnych druhov k ochoreniu CNS a relevantnosti týchto pozorovaní u ľudí.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Záverečné poznámky
Je čoraz jasnejšie, že symbionty, ktoré obývajú gastrointestinálny trakt, majú hlboký vplyv na reakcie imunitných buniek v periférnych tkanivách mimo čreva. Ako črevné symbionty ovplyvňujú imunitné reakcie na vzdialených miestach, zostáva čiastočne pochopené, existujú však dôkazy o priamych aj nepriamych mechanizmoch. Rozšírenie nášho chápania imunomodulačnej kapacity jednotlivých bakteriálnych druhov alebo minimálnych konzorcií bude základom racionálneho návrhu terapií zameraných na mikrobioty na prevenciu alebo liečbu systémových zápalových ochorení a infekcií. Imunologický vplyv konkrétneho mikróbu je okrem genetiky hostiteľa a chorobného stavu diktovaný aj jeho správaním v kontexte komplexnej mikroflóry. Avšak presná terapeutická manipulácia s mikroflórou bude musieť zohľadňovať vysokú interindividuálnu variabilitu v zložení črevnej mikroflóry. Keďže mikrobiálne metabolity, ako sú SCFA alebo BA, majú silné imunitné regulačné účinky, intervencie zahŕňajúce systémové dopĺňanie mikrobiálnych metabolitov alebo inhibíciu ich signálnych dráh môžu byť uskutočniteľnejšou alternatívou k stabilnej zmene zloženia alebo aktivity mikrobioty. Ďalšie pochopenie mechanizmov, ktorými mikrobiálne metabolity pôsobia na reguláciu imunity hostiteľa, bude rozhodujúce pre účinnú terapeutickú intervenciu.
Napokon, keďže diétne režimy zohrávajú dôležitú úlohu pri formovaní zloženia a funkčnosti črevnej symbiotickej komunity, nutričné intervencie poskytujú dodatočnú a dostupnú cestu na moduláciu zdravotných výsledkov hostiteľa. Hoci pretrvávajú značné výzvy, stratégie zamerané na črevnú mikroflóru a ich metabolity môžu byť obrovským prísľubom na liečbu systémového zápalového ochorenia.
Referencie
1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY a Núñez, G. 2013. Úloha črevnej mikrobioty v imunite a zápalových ochoreniach. Nat. Rev. Immunol. 13:321.
2 Hooper, LV a Macpherson, AJ 2010. Imunitné adaptácie, ktoré udržujú homeostázu s črevnou mikrobiotou. Nat. Rev. Immunol. 10:159.
3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. a Núñez, G. 2013. Kontrola patogénov a patobiontov črevnou mikrobiotou. Nat. Immunol. 14:685.
4 Donaldson, GP, Lee, SM a Mazmanian, SK 2016. Črevná biogeografia bakteriálnej mikrobioty. Nat. Microbiol. 14:20.
5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM a kol. 2018. Regionálne variácie obmedzujú aplikácie referenčných rozsahov zdravých črevných mikrobiómov a modelov chorôb. Nat. Med. 24:1532.
6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. a kol. 2020. Signály arytmického črevného mikrobiómu predpovedajú riziko cukrovky 2. typu. Cell Host Microbe 28:258.
7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. a Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): oslava 100 rokov bunkovej imunológie a ďalej. Nat. Rev. Immunol. 16:651.
8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. a Núñez, G. 2017. Črevná mikroflóra: úloha pri kolonizácii patogénov, imunitných odpovediach a zápalových ochoreniach. Immunol. 279:70.
9 Belkaid, Y. a Harrison, OJ 2017. Homeostatická imunita a mikrobiota. Imunita 46:562.
10 Macpherson, AJ a Harris, NL 2004. Interakcie medzi komenzálnymi črevnými baktériami a imunitným systémom. Nat. Rev. Immunol. 4:478.
11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM a Popper, H. 1963. Odozva lymfatického tkaniva na mikrobiálnu flóru. Štúdie na myšiach bez mikróbov. Am. J. Pathol. 42:471.
12 Round, JL a Mazmanian, SK 2009. Črevná mikroflóra formuje črevnú imunitnú odpoveď počas zdravia a choroby. Nat. Rev. Immunol. 9:313.
13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. a Salomon, JC 1971. Imunoglobulíny u intaktných, imunizovaných a kontaminovaných axenických myší: štúdia sérového IgA. J. Immunol. 107:1647.
14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. a Muller, MC 1978. Nárast populácie plazmocytov duodenálneho imunoglobulínu A u axenických myší spojených s rôznymi živými alebo mŕtvymi bakteriálnymi kmeňmi črevného pôvodu. Infikovať. Immun. 21:532.
15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. a Yoshikai, Y. 1996. Zvýšená náchylnosť na primárnu infekciu Listeria monocytogenes u bezmikrobných myší môže byť spôsobená nedostatočnou akumuláciou L-selektínu+ CD44+ T bunky v miestach zápalu. Infikovať. Immun. 64:3280.
16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. a Hansson, GC 2008. Vnútorná z dvoch vrstiev hlienu závislých od Muc2 v hrubom čreve je bez baktérií. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105:15064.
17 Johansson, ME, Larsson, JM a Hansson, GC 2011. Dve hlienové vrstvy hrubého čreva sú organizované mucínom MUC2, zatiaľ čo vonkajšia vrstva je zákonodarcom interakcií hostiteľ-mikrobiálne. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108 (Suppl. 1):4659.
18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. a Holm, L. 2001. Adherentná gélová vrstva gastrointestinálneho hlienu: hrúbka a fyzikálny stav in vivo. Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 280:G922.
19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. a kol. 1994. Prevalencia translokácie čreva u ľudí. Gastroenterology 107:643.
20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. a kol. 2016. Imunoglobulín G indukovaný črevnou mikrobiotou kontroluje systémovú infekciu symbiotickými baktériami a patogénmi. Imunita 44:647.
21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO a Almeida, RR 2016. Vrodené vnímanie črevnej mikroflóry: modulácia zápalových a autoimunitných ochorení. Predné. Immunol. 7:54.
22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. a kol. 2014. Infekcia mobilizuje hematopoetické kmeňové bunky prostredníctvom kooperatívnej signalizácie NOD-like receptora a Toll-like receptora. Cell Host Microbe 15:779.
23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV a kol. 2017. Patogénom indukovaná prirodzená imunitná signalizácia TLR4-TRIF v hematopoetických kmeňových bunkách podporuje proliferáciu, ale znižuje konkurenčnú zdatnosť. Cell Stem Cell 21:225.
24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS a King, KY 2017. Antibiotiká zhoršujú hematopoézu myší tým, že vyčerpávajú črevnú mikrobiotu. Krv 129:729.
25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. a Jankovic, D. 2017. Snímanie mikrobioty pomocou NOD1 v mezenchymálnych stromálnych bunkách reguluje myšiu hematopoézu. Krv 129:171.
26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG a kol. 2014. Črevná mikroflóra podporuje hematopoézu na kontrolu bakteriálnej infekcie. Cell Host Microbe 15:374.
27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. Mezenchymálne kmeňové a progenitorové bunky kostnej drene indukujú emigráciu monocytov ako odpoveď na cirkulujúce ligandy receptorov podobných toll. Imunita 34:590.
28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. a kol. 2012. Rad myeloidných buniek nezávislých od Myb a hematopoetických kmeňových buniek. Science 336:86.
29 Bugl, S., Wirths, S., Radšák, MP a kol. 2013. Ustálená homeostáza neutrofilov je závislá od signalizácie TLR4/TRIF. Krv 121:723.
30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. a kol. 2014. Zlúčeniny odvodené od mikrobioty riadia granulopoézu v ustálenom stave prostredníctvom signalizácie MyD88/TICAM. J. Immunol. 193:5273.
31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR a kol. 2014. Mikrobiota reguluje homeostázu neutrofilov a rezistenciu hostiteľa na sepsu Escherichia coli K1 u neonatálnych myší. Nat. Med. 20:524.
32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA a kol. 2014. CX(3) CR1(+) mononukleárne fagocyty podporujú produkciu IL vrodených lymfoidných buniek spojenú s kolitídou-22. J. Exp. Med. 211:1571.
33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. a Weiser, JN 2010. Rozpoznanie peptidoglykánu z mikrobioty pomocou Nod1 zvyšuje systémovú vrodenú imunitu. Nat. Med. 16:228.
34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. a kol. 2015. Starnutie neutrofilov je regulované mikrobiómom. Nature 525:528.
35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. a kol. 2014. Mikrobiota ľudského prsného tkaniva. Appl. Environ. Microbiol. 80:3007.
36 Dickson, RP a Huffnagle, GB 2015. Pľúcny mikrobióm: nové princípy respiračnej bakteriológie v zdraví a chorobe. PLoS Pathog. 11:e1004923.
37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. a kol. 2020. Ľudský nádorový mikrobióm sa skladá z nádorovo špecifických vnútrobunkových baktérií. Science 368:973.
38 Macpherson, AJ a Smith, K. 2006. Mezenteriálne lymfatické uzliny v centre imunitnej anatómie. J. Exp. Med. 203:497.
39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. a kol. 2014. Pečeň môže pôsobiť ako firewall sprostredkujúci vzájomný vzťah medzi hostiteľom a jeho črevnou komenzálnou mikroflórou. Sci. Prekl. Med. 6:237ra66.
40 Tiniakos, DG, Vos, MB a Brunt, EM 2010. Nealkoholické tukové ochorenie pečene: patológia a patogenéza. Annu. Pathol. 5:145.
41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. a kol. 2013. Črevo-pečeň a mikrobiota v NAFLD: patofyziológia náhľadu pre nový terapeutický cieľ. Curr. Pharm. Des. 19:5314.
42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. a kol. 2020. Zvýšená pečeňová lokalizácia lipopolysacharidov v ľudskej a experimentálnej NAFLD. Hepatology 72:470.
43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG a kol. 2015. Pečeňová signalizácia TLR4 pri obezite NAFLD. Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 309:G270.
44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. a Wallace, M. 2007. Toll-like receptor-4 signalizácia a Kupfferove bunky hrajú kľúčovú úlohu v patogenéza nealkoholickej steatohepatitídy. J. Hepatol. 47:571.
45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. a kol. 2020. Producenti endotoxínu prerastajúci do ľudskej črevnej mikroflóry ako príčinní činitelia nealkoholického stukovatenia pečene. mBio 11:e03263-19.
46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS a kol. 2012. Toll-like receptor-4 sprostredkováva nealkoholickú steatohepatitídu vyvolanú obezitou prostredníctvom aktivácie proteínu viažuceho X-box-1 u myší. Črevo 61:1058.
47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. a Seki, E. 2013. Toll-like receptor 2 a kyselina palmitová spoločne prispievajú k rozvoju nealkoholickej steatohepatitídy prostredníctvom zápalu aktivácia u myší. Hepatology 57:577.
48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. Toll-like receptor 9 podporuje steatohepatitídu indukciou interleukínu-1beta u myší. Gastroenterology 139:323.
49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. Inflammasómom sprostredkovaná dysbióza reguluje progresiu NAFLD a obezity. Nature 482:179.
50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. a kol. 2016. Črevná mikrobiota prispieva k individuálnej náchylnosti na alkoholické ochorenie pečene. Črevo 65:830.
51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. a Schnabl, B. 2019. Malé metabolity, možné veľké zmeny: pohľad na nealkoholické tukové ochorenie pečene zameraný na mikrobioty. Črevo 68:359.
52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. a Jonkers, DM 2013. Metabolizmus etanolu a jeho účinky na črevnú epiteliálnu bariéru. Nutr. 71:483.
53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU a Thurman, RG 2001. Toll-like receptor 4 sa podieľa na mechanizme skorého poškodenia pečene u myší vyvolaného alkoholom. Hepatology 34:101.
54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA a kol. 2014. Na rozvoj fibrózy pri NAFLD je potrebná aktivácia zápalu NLRP3. J. Mol. Med. (Berl.) 92:1069.
55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. a kol. 2015. Redukcia endotoxínu zmierňuje fibrózu pečene prostredníctvom potlačenia aktivácie pečeňových hviezdicových buniek a remisie intestinálnej permeability v modeli nealkoholickej steatohepatitídy u potkanov. Mol. Med. Rep. 11:1693.
56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. a kol. 2015. Poškodenie pečene pri nealkoholickej steatohepatitíde prispieva k zmenenej črevnej permeabilite. Bunka. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1:222.
57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC a Mazmanian, SK 2014. Špecializované metabolity z mikrobiómu v zdraví a chorobe. Cell Metab. 20:719.
58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. a Bäckhed, F. 2016. Od vlákniny v potrave k fyziológii hostiteľa: mastné kyseliny s krátkym reťazcom ako kľúčové bakteriálne metabolity. Cell 165:1332.
59 Blad, CC, Tang, C. a Offermanns, S. 2012. Receptory spojené s G proteínom pre energetické metabolity ako nové terapeutické ciele. Nat. Drug Discov. 11:603.
60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. a kol. 2014. Aktivácia Gpr109a, receptora pre niacín a komenzálneho metabolitu butyrátu, potláča zápal hrubého čreva a karcinogenézu. Imunita 40:128.
61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. a kol. 2009. Regulácia zápalových reakcií črevnou mikroflórou a receptorom chemoatraktantu GPR43. Nature 461:1282.
62 Smith, PM, Howitt, MR, Pánikov, N. a kol. 2013. Mikrobiálne metabolity, mastné kyseliny s krátkym reťazcom, regulujú homeostázu buniek Treg v hrubom čreve. Science 341:569.
63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. a kol. 2015. Diétne mastné kyseliny priamo ovplyvňujú autoimunitu centrálneho nervového systému cez tenké črevo. Imunita 43:817.
64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. a kol. 2014. Metabolizmus potravinovej vlákniny črevnej mikrobioty ovplyvňuje alergické ochorenie dýchacích ciest a krvotvorbu. Nat. Med. 20:159.
65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. a Medzhitov, R. 2014. Mikrobiálny metabolit butyrát reguluje funkciu črevných makrofágov prostredníctvom inhibície históndeacetylázy. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111:2247.
66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. a kol. 2008. Butyrát a trichostatín A zoslabujú aktiváciu jadrového faktora kappaB a sekréciu tumor nekrotizujúceho faktora alfa a zvyšujú sekréciu prostaglandínu E2 v ľudských mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Nutr. Res. 28:321.