Hematologické ukazovatele sú spojené s akútnym poškodením obličiek a úmrtnosťou u pacientov s podozrením na infekciu na pohotovostnom oddelení

kľúčové slová:hematologické pomery; pohotovostné oddelenie;akútne poškodenie obličiek; úmrtnosť; infekcia;zápal

NOVÁ BYLINKOVÁ FORMULÁCIA PRE OCHORENIE OBLIČIEK

1. Úvod

Akútne poškodenie obličiek (AKI)je skupina syndrómov charakterizovaná rýchlym poklesom renálnych funkcií [1–3]. Thevýskyt AKIsa líši v závislosti od populácie a použitej definície a v posledných desaťročiach sa neustále zvyšuje [3,4]. AKI je bežná u kriticky chorých septických pacientov a je spojená s niekoľkými krátkodobými a dlhodobými následkami, vrátane predĺženej doby hospitalizácie, morbidity (napr. rozvoj konečného štádia renálneho ochorenia s potrebou renálnej substitučnej terapie (napr. RRT)) a úmrtnosť. Celkovo to vedie k narušeniu udržateľnosti systému zdravotnej starostlivosti [5–8].

AKI má zložitú patofyziológiu a vo väčšine prípadov je vývoj multifaktoriálny. Závažné infekcie a sepsa u kriticky chorých pacientov tvoria dôležitú časť príčin AKI a pribúda dôkazov, že aj pacienti s menej závažnými infekciami majú vyššie riziko vzniku AKI [9,10]. Zápal môže hrať dôležitú úlohu v patogenéze AKI u pacientov so závažnými infekciami alebo sepsou a dôkazy ukazujú, že AKI sa môže vyskytnúť aj bez hypoperfúzie [11]. Včasné rozpoznanie a liečba AKI však zostáva ťažké. Preto je dôležité preskúmať rizikové faktory pre AKI. V súčasnosti je diagnostika AKI závislá najmä od použitia sérového kreatinínu (SCr), ktoré môže byť relatívne oneskorené a je ovplyvnené mnohými faktormi [12].

Niekoľko štúdií sa skutočne zameralo na biomarkery (napr. KIM-1, NGAL) na detekciu AKI v skorej fáze [13]. Ukázalo sa však, že jednotlivé biomarkery nie sú dostatočne citlivé na detekciu AKI a neboli bežne dostupné v každodennej klinickej praxi. Nedávne štúdie popisovali, že kompletný krvný obraz súvisí s AKI [13]. Niekoľko hematologických pomerov, ktoré možno vypočítať z kompletného krvného obrazu (CBC), je spojených so zápalom [14–16]. Keďže lokálny a systémový zápal hrá dôležitú úlohu pri iniciácii a progresii AKI a mortalite u pacientov s infekciami, hematologické pomery by mohli byť spojené s AKI a mortalitou u pacientov s infekciami. Preto sa táto štúdia zamerala na skúmanie asociácie medzi zápalovými hematologickými pomermi, ktoré boli odvodené z rutinného CBC, a výskytom AKI a mortalitou u pacientov s podozrením na infekciu na pohotovostnom oddelení.

2. Materiály a metódy

2.1. Dizajn štúdie

Táto prospektívna observačná kohortová štúdia sa uskutočnila v Univerzitnom medicínskom centre Utrecht (UMCU). UMCU je veľká akademická fakultná nemocnica so sídlom v Holandsku. Pacienti opísaní v tejto štúdii boli zaradení medzi 13. septembrom 2016 a 1. januárom 2019 a sledovaní až do času úmrtia alebo cenzurovaní z dôvodu straty sledovania alebo do jedného roka od prezentácie na pohotovostnom oddelení. Boli použité klinické údaje z kohorty SPACE (SePsis u akútne chorých pacientov na urgentnom príjme) [17]. Táto štúdia bola posúdená a schválená Lekárskou etickou komisiou UMCU pod číslom 16/594 a zaregistrovaná v holandskom skúšobnom registri (NTR) pod číslom 6916. Keďže boli zahrnuté iba pseudonymizované údaje, hodnotiaca komisia rozhodla, že písomný súhlas pacienta nie je požadované. Táto štúdia bola vykonaná na základe Helsinskej deklarácie.

2.2. Študijná populácia a zber údajov

Kohorta SPACE pozostáva zo všetkých po sebe nasledujúcich pacientov, ktorí spĺňajú nasledujúce kritériá: (1) viac ako 18 rokov alebo starší; (2) prezentácia na pohotovostnom oddelení s podozrením na infekciu definovanou ošetrujúcim lekárom; (3) registrácia na oddelení urgentného príjmu pre interné oddelenie alebo niektorý z jeho odborov onkológia, reumatológia, imunológia, hematológia, nefrológia, endokrinológia, geriatria, infekčné choroby alebo cievne lekárstvo [17]. Zo súčasných analýz boli vylúčení pacienti, ktorí dostávali RRT, pacienti bez východiskovej alebo následnej SCr a pacienti, ktorí mali opakovanú návštevu pohotovosti do 30 dní. Pre všetkých vhodných pacientov v tejto kohorte sa zhromaždili demografické údaje, klinické údaje zaznamenané v čase prezentácie na pohotovostnom oddelení a prípadne počas hospitalizácie, ako aj údaje o laboratórnych markeroch, liečbe a výsledkoch. Údaje o imunitnom stave, komorbiditách, diagnóze pri prijatí a diagnóze pri prepustení boli manuálne extrahované z elektronických zdravotných záznamov (EHR) nezávislými výskumníkmi a preskúmané pomocou súboru preddefinovaných a štandardizovaných definícií. Všetky dostupné údaje o SCr do 30 dní po prezentácii boli extrahované z EHR. Skóre qSOFA sa vypočítalo priradením jedného bodu každému pre dychovú frekvenciu vyššiu alebo rovnú 22 dychov/min, systolický krvný tlak menší alebo rovný 100 mm Hg a zmenený mentálny stav) a považovalo sa za pozitívne v prípade skóre Väčšie alebo rovné 2 [18]. Komorbidity boli kvantifikované pomocou Charlsonovho indexu komorbidity (CCI) [19].

Ďalšie údaje boli získané pomocou Utrechtskej pacientsko-orientovanej databázy (UPOD). Štruktúra a obsah UPOD boli podrobnejšie opísané inde [20]. Hematologické markery boli získané z UPOD, ktoré boli určené automatickými analýzami krvných buniek vykonanými pomocou hematologického analyzátora Abbot Cell-Dynn Sapphire (Abbott Hematology, Santa Clara, CA, USA). Nastavenie UPOD ukladá široké spektrum hematologických parametrov, aj keď ich lekár špeciálne nepožaduje [20].

2.3. Hematologické pomery

Od všetkých pacientov boli v rámci rutinnej klinickej starostlivosti analyzované vzorky krvi, ktoré boli získané počas prezentácie na pohotovostnom oddelení, na stanovenie kompletného krvného obrazu. Z výsledkov sa potom vypočítali hematologické pomery. Modifikovaný delta-neutrofilný index (modifikovaný DNI) možno určiť odčítaním frakcie segmentovaných neutrofilov od súčtu frakcií celkových neutrofilov a eozinofilov. Pomer neutrofilov k lymfocytom (NLR) (počet neutrofilov/počet lymfocytov) [14], pomer monocytov k lymfocytom (MLR) (počet monocytov/počet lymfocytov) [15], pomer segmentovaných neutrofilov k monocytom ( SMR) (segmentovaný počet neutrofilov/počet monocytov), ​​pomer krvných doštičiek a lymfocytov (PLR) (počet krvných doštičiek/počet lymfocytov) [16], pomer neutrofilov k lymfocytom a krvným doštičkám (NLPR) ((počet neutrofilov × 100 )/(počet lymfocytov × počet krvných doštičiek)) [21] a index systémového imunitného zápalu (SII) (počet krvných doštičiek × (počet neutrofilov/počet lymfocytov)) [22] boli všetky vypočítané z celkového krvného obrazu. Modifikované DNI a SMR boli inšpirované skôr opísaným indexom delta-neutrofilov (DNI) a pomerom segmentovaných neutrofilov k zrelým monocytom (SeMo) [23,24]. Keďže sa však na určenie zrelosti leukocytov použila neporovnateľná metóda, na popis týchto pomerov boli zvolené iné názvy.

2.4. Výsledky a definície

The primary outcome of this study was the development of AKI within 30 days after presentation at the emergency department. The diagnosis and staging of AKI were based on the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, and were defined as an increase in SCr of 1.5 times the baseline value or an increase in SCr of 26.5 umol/L relative to the value measured at the emergency department within the first 48 h after presentation (stage 1) [2]. Baseline creatinine was defined as the most recent SCr measurement available from 7 days to 12 months before presentation at the emergency department. The median period between baseline SCr and presentation at the emergency department was 24 days (interquartile range [IQR] 13–56). The highest SCr within 30 days was used to stratify the KDIGO stages of AKI, with an increase of 2.0 to 2.9 times baseline SCr being classified as stage 2, and an increase of >3.0-násobok základnej hodnoty SCr alebo 352,6 umol/l je klasifikovaný ako štádium 3.

Sekundárny výsledok bol definovaný ako úmrtnosť zo všetkých príčin do 30 dní po prezentácii na pohotovostnom oddelení. Na vyhodnotenie robustnosti výsledkov boli zahrnuté analýzy citlivosti na AKI a úmrtnosť zo všetkých príčin do 14 dní po prezentácii na pohotovostnom oddelení.

2.5. Štatistické analýzy

(ARB), diuretiká, inhibítory protónovej pumpy (PPI) a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), závažnosť ochorenia (qSOFA) a predbežná diagnóza na pohotovostnom oddelení. Analýzy citlivosti sa uskutočnili s použitím rovnakých Coxových modelov proporcionálneho nebezpečenstva s rôznymi časovými koncovými bodmi pre výsledky. Štatistická významnosť bola definovaná pri p-hodnote<0.05. Statistical analyses were performed with the statistical software package SPSS 25.0 for Windows (IBM Corp, Armonk, NY, USA). 

3. Výsledky

3.1. Študovaná populácia a základné charakteristiky

Z 3 669 pacientov zostalo celkovo 1 889 pacientov vhodných na konečnú analýzu (obrázok 1). Základné charakteristiky zahrnutých pacientov sú uvedené v tabuľke 1. Medián veku bol 62 rokov (IQR 50–70) a 54,5 % pacientov boli muži. Najčastejšou diagnózou na pohotovosti bola infekcia dolných dýchacích ciest (22,0 %), nasledovala infekcia močových ciest (17,7 %) a vírusová infekcia dýchacích ciest (15,5 %). Zo všetkých pacientov bolo 821 (43,3 %) imunokompromitovaných a 98 (5,2 %) bolo považovaných za kriticky chorých na základe skóre qSOFA väčšieho alebo rovného 2

Obrázok 1. Vývojový diagram opotrebovania štúdie. Skratky: AKI, akútne poškodenie obličiek; ED, pohotovosť; RRT, renálna substitučná terapia; SCr, sérový kreatinín.

3.2. Výskyt AKI

V rámci skupiny AKI bolo 123 (76,9 %) pacientov s AKI štádiom 1, 20 (12,5 %) pacientov s AKI štádiom 2 a 17 (10,6 %) pacientov s AKI štádiom 3.

3.3. Hematologické pomery u pacientov s AKI a non-AKI

Hematologické pomery vypočítané z CBC a distribúcia medzi pacientmi s AKI a pacientmi bez AKI sú uvedené v tabuľke 2. NLR (medián skupiny AKI 8,52, IQR 4,38–17,92 vs. medián skupiny bez AKI 6,80, IQR 3,17–12,73) , SMR (medián skupiny AKI 10,97, IQR 7,03–17,10 vs. medián skupiny bez AKI 8,83, IQR 5,62–13,88) a NLPR (medián skupiny AKI 4,84, IQR 2,01–10,5n Q-24 skupina non-AKI vs. 6,55) boli významne vyššie v skupine AKI v porovnaní so skupinou bez AKI. Okrem toho sa distribúcie týchto troch pomerov výrazne líšili medzi niekoľkými štádiami AKI (doplnkový obrázok S1).

Skratky: ACE, enzým konvertujúci angiotenzín; AKI, akútne poškodenie obličiek; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; ED, pohotovosť; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; IQR, medzikvartilový rozsah; NSAID, nesteroidné protizápalové lieky; qSOFA, rýchle hodnotenie zlyhania orgánov súvisiace so sepsou.

V tabuľke 3 sú uvedené rizikové pomery pre niekoľko hematologických pomerov a výskyt AKI<30 days after the emergency department visit. In the univariate Cox regression, there was a significant association between AKI and the highest tertiles of the NLR, SMR, NLPR, and SII index. After adjustment for age, sex, comorbidities, baseline renal function, immune status, medication use, disease severity, and diagnosis in the emergency department, the highest tertile of the NLR (adjusted HR 1.8, 95% confidence interval [95% CI] 1.2–2.8), middle tertile of the SMR (adjusted HR 1.7; 95% CI 1.1–2.6), highest tertile of the SMR (adjusted HR 2.0; 95% CI 1.3–3.0) and highest tertile of the NLPR (adjusted HR 2.1; 95% CI 1.4–3.2) remained independently associated with the occurrence of AKI <30 days after emergency-department presentation. In a continuous analysis, NLR and SMR were significant as well (adjusted HR 1.002; 95% CI 1.001–1.002 and adjusted HR 1.005; 95% CI 1.003–1.008, respectively). 

Skratky: HR, pomer rizika; AKI, akútne poškodenie obličiek; DNI, delta-neutrofilný index; NLR, pomer neutrofilov k lymfocytom; MLR, pomer monocytov k lymfocytom; SMR, pomer segmentovaných neutrofilov k monocytom; PLR, pomer krvných doštičiek a lymfocytov; NLPR, pomer neutrofilov k lymfocytom a krvným doštičkám; Index SII, index systémového imunitného zápalu. Tučné čísla označujú štatistickú významnosť. a Oprava pre vek a pohlavie. b Korekcia podľa veku, pohlavia, skóre komorbidity, východiskovej funkcie obličiek, stavu imunity. c Korekcia podľa veku, pohlavia, skóre komorbidity, východiskovej funkcie obličiek, imunitného stavu, užívania liekov. d Korekcia na vek, pohlavie, skóre komorbidity, východiskovú funkciu obličiek, imunitný stav, užívanie liekov, závažnosť ochorenia a provizórnu diagnózu na pohotovostnom oddelení.

3.5. Asociácia medzi hematologickými pomermi a mortalitou

Z 1889 pacientov 102 zomreli do 30 dní (5,4 %). Analýza Coxových modelov proporcionálneho rizika preukázala súvislosť medzi niekoľkými hematologickými pomermi a 30-dňovou mortalitou (tabuľka 4). Po úprave o zmätočné faktory najvyšší tertil NLR (upravená HR 1,7; 95 % CI 1,0–2,9), najvyšší tertil SMR (upravená HR 1,8; 95 % CI 1,1–3,1), najvyšší tertil PLR (upravená HR 1,7; 95 % CI 1,1–2,8), stredné a najvyššie tertily NLPR (upravená HR 2,5; 95 % CI 1,4–4,4 a upravená HR 2,1; 95 % CI 1,2–3,7) a najvyšší tertil indexu SII (upravený). HR 1,8; 95 % CI 1,1–2,8) nezávisle súvisí s 30-dennou mortalitou v porovnaní s najnižšími tertilmi. V kontinuálnej analýze bola NLPR významne spojená s 30-dňovou mortalitou (upravená HR 1,008; 95 % CI 1,003–1,013).

Skratky: HR, pomer rizika; AKI, akútne poškodenie obličiek; DNI, delta-neutrofilný index; NLR, pomer neutrofilov a lymfocytov; MLR, pomer monocytov k lymfocytom; SMR, pomer segmentovaných neutrofilov k monocytom; PLR, pomer krvných doštičiek a lymfocytov; NLPR, pomer neutrofilov k lymfocytom a krvným doštičkám; Index SII, index systémovej imunity\zápalu. Tučné čísla označujú štatistickú významnosť. a Oprava pre vek, pohlavie. b Korekcia podľa veku, pohlavia, skóre komorbidity, východiskovej funkcie obličiek, stavu imunity. c Korekcia podľa veku, pohlavia, skóre komorbidity, východiskovej funkcie obličiek, imunitného stavu, užívania liekov. d Korekcia na vek, pohlavie, skóre komorbidity, východiskovú funkciu obličiek, imunitný stav, užívanie liekov, závažnosť ochorenia a provizórnu diagnózu na pohotovostnom oddelení.

3.6. Analýza citlivosti