Imunitná dysregulácia v koži spojená s HIV: téglik na prehnaný zápal a precitlivenosť
Feb 19, 2024
Abstraktné
Kožné ochorenia sú charakteristickým znakom progresívnej imunosupresie súvisiacej s HIV, so závažnými neinfekčnými zápalovými a hypersenzitívnymi stavmi, ktoré sú bežné ako oportúnne infekcie. Stavy, ako je papulózna svrbivá erupcia, definujú AIDS, zatiaľ čo oneskorené imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie, väčšinou kožné, sa vyskytujú až 100-krát častejšie počas infekcie HIV. Koža, neustále v kontakte s vonkajším prostredím, má komplexnú imunitu. Hustá, tesne spojená bariéra s bazálnymi keratinocytmi a epidermálnymi Langerhansovými bunkami s antimikrobiálnymi, vrodenými aktivačnými a antigén prezentujúcimi funkciami z prvej línie. Rezidentné dermálne dendritické, žírne, makrofágové a vrodené lymfoidné bunky hrajú kľúčovú úlohu pri riadení a polarizácii vhodných adaptívnych imunitných reakcií a pri riadení prenosu efektorových imunitných buniek. Trvalá vírusová replikácia vedie k progresívnemu poklesu CD4 T buniek, zatiaľ čo Langerhansove a dermálne dendritické bunky slúžia ako vírusové rezervoáre a body prvého vírusového kontaktu v sliznici. Kožné cytokínové reakcie a znížené lymfoidné populácie vytvárajú téglik pre prehnaný zápal a precitlivenosť. Avšak okrem histopatologického opisu sú tieto prejavy zle charakterizované. Tento prehľad podrobne popisuje normálnu imunológiu kože, zmeny spojené s progresívnou imunosupresiou súvisiacou s HIV a charakteristické stavy imunitnej dysregulácie, ktoré sa zvyšujú s HIV. Zdôrazňujeme hlavné medzery vo výskume a niekoľko nových stratégií zameraných na tkanivá na definovanie mechanizmov, ktoré poskytnú cielené prístupy k prevencii alebo liečbe.
cistanche tubulosa - Protizápalové
ÚVOD
Koža predstavuje orgán s veľkou morbiditou počas infekcie HIV, pričom bežné sú infekčné aj zápalové patológie. Určité kožné prejavy ako papulózna svrbivá erupcia (PPE) alebo oportúnne kožné infekcie sa považujú za definujúce AIDS (Garg a Sanke, 2017). Závažné kožné infekcie, ako aj oneskorené imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), sú spojené s vysokou morbiditou a môžu byť život ohrozujúce (Peter et al., 2017). Koža a sliznica, ktoré sú v neustálom kontakte s vonkajším prostredím, majú komplexnú imunitu a sú tiež najčastejším miestom vstupu vírusu HIV. Imunitná patológia súvisiaca s HIV, definovaná najšpecifickejšie poklesom CD4 T buniek, postupuje so špecifickými zmenami na kožných a slizničných povrchoch. Tento prehľad podrobne popisuje normálnu imunológiu kože a naše súčasné chápanie kožných zmien spojených s progresívnou infekciou súvisiacou s HIV a imunosupresiou a následnými stavmi imunitnej dysregulácie, ktoré sa zvýšili u osôb žijúcich s HIV. Zdôrazňujeme hlavné medzery vo výskume v našej patofyziologickej charakterizácii týchto stavov, najmä oneskorených imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií, a diskutujeme o niekoľkých nových miestach techník chorôb, ktoré sa používajú na výber špecifických zahrnutých imunitných dráh.
NORMÁLNA IMUNOLÓGIA KOŽE
Kožná bariéra
Koža sa skladá z troch hlavných vrstiev: epidermis, dermis a subcutis. Keratinocyty (KC) sú hlavným typom buniek v epiderme. Stratum corneum, ktoré pozostáva z hromady mŕtvych KC (korneocytov) a medzibunkových lipidov, tvorí najvonkajšiu vrstvu epidermis a je v najväčšej miere zodpovedné za bariérovú funkciu (Kabashima et al., 2019). V hlbšej zrnitej vrstve epidermis je fyzický kontakt s KC udržiavaný tesnými spojeniami, čím sa vytvára ďalšia ochranná vrstva, ktorá je takmer nepriepustná pre mikróby (Coates et al., 2019). Prítomnosť kožných príveskov, ako sú vlasové folikuly a potné kanáliky, však vytvára slabosť panciera a vstupný bod pre zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako sú haptény, mikroorganizmy alebo liečivá a chemikálie s malou molekulou (Kabashima et al., 2019). Koža ako taká vyžaduje silný imunitný systém pripravený konať proti patogénom.
cistanche tubulosa - Protizápalové
Vrodená obrana
Populácie vrodených a adaptívnych imunitných buniek žijúcich v normálnej koži a ich ochranné interakcie sú zvýraznené na obrázku 1a. KC majú viaceré imunitné funkcie, ktoré vyjadrujú receptory na rozpoznávanie vzorov, napríklad toll-like receptory, ktoré indukujú sekréciu prozápalových cytokínov a chemokínov, ktoré ďalej aktivujú imunitné bunky rezidentné na koži alebo ich získavajú na koži (Nestle et al., 2009; Richmond a Harris, 2014). Prítomnosť kožných komenzálov ako naprStaphylococcus epidermidistiež riadi imunitné reakcie KC a môže buď vyvolať imunitnú aktiváciu, alebo potlačiť neprimerané imunitné reakcie (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Pre imunitnú obranu sú dôležité aj žírne bunky nesúce receptor MRGPRX2, ktorý je receptorom pre antimikrobiálne peptidy na obranu hostiteľa (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). MRGPRX2-sprostredkovaná aktivácia žírnych buniek pomáha odstrániť bakteriálnu infekciu kože, podporuje hojenie a chráni pred reinfekciou (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Vrodené lymfoidné bunky (ILC), ktoré zahŕňajú populácie ILC1, ILC2 a ILC3, boli nedávno identifikované ako dôležitý sprostredkovateľ medzi vrodenými a adaptívnymi imunitnými odpoveďami. Majú mnoho paralelných funkcií s adaptívnymi CD4 T bunkami a produkujú cytokíny spojené s T-bunkami bez stimulácie špecifickým antigénom (Panda a Colonna, 2019; Polese et al., 2020).
Koža je domovom niekoľkých populácií buniek prezentujúcich antigén (APC), vrátane rezidentných podskupín a tých, ktoré sa získavajú počas zápalových reakcií. Primárnou úlohou populácií APC rezidentných v koži je viesť imunitné reakcie počas stretnutia s antigénom prostredníctvom aktivácie rezidentných imunitných buniek, ako aj prepojenia vrodeného s adaptívnym imunitným systémom (Kupper a Fuhlbrigge, 2004). V rovnovážnom stave sú Langerhansove bunky (LC) hlavnou podskupinou dendritických buniek (DC) v epidermis, zatiaľ čo CD1a+CD1c+ a CD141hiCD14− DC tvoria dermálne DC (Haniffa et al., 2015). LC exprimujú CD207 (langerín), lektínový receptor typu C, ktorý rozpoznáva molekulárne vzorce spojené s patogénom, ako aj molekuly CD1a a hlavného histokompatibilného komplexu triedy II, ktoré aktivujú reakcie pomocníka T (Th) a krížovo prítomné antigény na CD8 T buniek (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). Podobne ako LC sú CD1a+CD1c+ DC schopné polarizovať Th1 a Th2 reakcie a krížovo prezentovať exogénne antigény CD8+ T bunkám (Clausen a Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), zatiaľ čo CD141hiCD14− DC sú vynikajúce krížovo prezentujúce bunky (Haniffa et al., 2012). Makrofágy sú ďalšou populáciou APC sídliacich v koži ako podskupiny CD14+AF-mo-Mac (monocyty) a FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofágy) (Haniffa et al., 2015).
Adaptívne obrany: rezidentné a obehové
Aktivácia T buniek v lymfatických uzlinách odvádzajúcich kožu vedie k produkcii antigén-špecifických efektorových T (Teff) buniek. Teff bunky migrujúce do kože exprimujú kožné navádzacie receptory, konkrétne sacharidový epitopový kožný lymfocytový antigén (CLA), ktorý sa viaže na E-selektín (Kupper a Fuhlbrigge, 2004). Tieto Teff bunky sa ďalej diferencujú na pamäťové T bunky, ktoré zahŕňajú centrálnu pamäť, efektorovú pamäť (TEM) a tkanivovo rezidentnú pamäť (TRM) (Sallusto et al., 1999). Bunky TRM sú podskupinou pamäťových T-buniek, ktoré sa nachádzajú v epiteliálnom bariérovom tkanive a ich úloha v zdraví a chorobe sa čoraz viac oceňuje (Park a Kupper, 2015). Chýbajú im bunkové molekuly, ktoré im umožňujú migrovať do lymfatických uzlín (CCR7 a CD62L) a exprimovať markery tkanivovej rezidencie (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), pričom ich strategicky umiestňujú na rýchlu imunitnú ochranu proti známym patogénom. (Nestle a kol., 2009). Najlepšie sa fenotypovo charakterizujú ako CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow a CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). Podobne ako T bunky sa B bunky získavajú do kože prostredníctvom endotelových adhéznych molekúl a interakcií chemokínový receptor-ligand (Egbuniwe et al., 2015) a hrajú úlohu pri syntéze antigén-špecifických protilátok, ktoré sú rozhodujúce pri obrane proti patogénnym bakteriálnym infekciám kože. ako naprStaphylococcus aureus.
IMUNOLÓGIA KOŽE proti HIV
Hlavné kožné imunologické zmeny po infekcii HIV sú zvýraznené na obrázku 1b.
Deplécia CD4+ T-buniek je charakteristickým znakom infekcie HIV (Okoye a Picker, 2013). Okrem toho došlo k výraznému zníženiu proliferačnej kapacity CD4+ T-buniek, zvýšenej expresii inhibičných molekúl CTLA-4 a PD-1 a zvýšenému percentu CD{{7} } T bunky prechádzajú apoptózou (Boasso et al., 2009). Expanzia CD8+ a terminálnych efektorových T buniek je tiež hlásená v normálnej koži infikovanej HIV (Galhardo et al., 2004). Tieto bunky sa pokúšajú kontrolovať prebiehajúcu retrovírusovú infekciu, ale tiež sprostredkúvajú poškodenie buniek/tkanív, čo môže prispieť k nástupu kožných porúch. Napríklad sekrécia granulyzínu sprostredkovaná CD8+ T-bunkami indukuje smrť buniek KC, ako sa pozorovalo pri TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Klesajúci počet CD4+ T-buniek spojených s infekciou HIV vedie k prechodu z polarizácie cytokínov Th1 na Th2, čo sa prejavuje progresívnym poklesom hladín fungovania IFN- a cytotoxických T lymfocytov a postupným sklonom IL{ {21}}, IL-5 a IgE (Clerici a Shearer, 1994, 1993; Klein a kol., 1997).
Pribúda nepriamych dôkazov, že bunky TRM hrajú úlohu pri sprostredkovaní kožných porúch, pričom psoriáza a alergická kontaktná dermatitída sú najlepšie opísané (Cheuk a kol., 2014; Clark, 2015; Guide a kol., 2015; Suárez-Fariñas a kol. ., 2011). V rámci liekových reakcií sú doteraz najlepšie charakterizované ich úlohy pri fixných drogových erupciách (Mizukawa a kol., 2002; Schunkert a kol., 2021; Teraki a Shiohara, 2003). Napriek malému počtu dôkazov v súvislosti s infekciou HIV bolo pri iných vírusových infekciách, ako je vírus herpes simplex (HSV), hlásené, že CD8+ bunky špecifické pre HSV sú zadržiavané v sliznici pohlavných orgánov ako bunky TRM a sprostredkúvajú antivírusovú funkciu (Zhu a kol., 2013, 2007); preto HIV-špecifické TRM bunky v koži môžu byť počas infekcie HIV zvýšené a prispievajú k nástupu kožných porúch. Bolo navrhnuté, že vírusovo špecifické bunky TRM (tj rodina ľudských herpesvírusov) môžu skrížene reagovať s liečivami vyvolanými self-peptidmi prezentovanými rizikovou alelou HLA, čo vedie k reakciám z precitlivenosti na liečivo (Schunkert a kol., 2021; White a kol., 2015). Funkcia imunosupresívnych regulačných T buniek (Tregs) v zápalových kožných léziách je v kontexte infekcie HIV slabo charakterizovaná. Okrem infekcie HIV pri kožných poruchách, ako je psoriáza a TEN, sa uvádza, že počet Tregs a supresorová aktivita sú znížené (Takahashi a kol., 2009; Wölfer a kol., 1998). Pri infekcii HIV boli hlásené protichodné údaje o účinku HIV na frekvenciu Treg a supresívne schopnosti v obehu (Chevalier a Weiss, 2013).
LC a dermálne DC sú prvé bunky, ktoré sa stretávajú s HIV na slizničných miestach, a preto sú preferovanými cieľmi infekcie HIV (Gray et al., 2020; Miller a Bhardwaj, 2013). Bunky Th17, ktoré prispievajú k integrite epitelovej bariéry, sú tiež cieľmi infekcie HIV, pretože sa uvádza, že sú vyčerpané v slizničnom tkanive gastrointestinálneho traktu (Brenchley a kol., 2008; Klatt a Brenchley, 2010). Existujú však obmedzené dôkazy o deplécii kožných buniek Th17 pri infekcii HIV. Hoci DC hrajú ústrednú úlohu pri prenose vírusov, infekcii cieľových buniek a prezentácii antigénov HIV (Manches et al., 2014), k zvýšenej vírusovej záťaži prispievajú aj iné APC, ako sú makrofágy. Ukázalo sa, že aktivácia TREM-1 na makrofágoch pomocou HIV predlžuje prežitie makrofágov, čím sa stávajú vhodnými hostiteľmi pre latentné rezervoáre HIV (Campbell a kol., 2019; Yuan a kol., 2017). Hoci sa KC priamo neinfikujú HIV, sú schopné vylučovať imunomodulačné cytokíny, ktoré môžu uľahčiť replikáciu a šírenie vírusu (Galhardo et al., 2004). Žírne bunky tiež exprimujú CCR5 a CXCR4 a sú zdrojom latentne infikovaného HIV (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Najmä u pacientov s neliečeným HIV sa zistilo, že majú zosilnené reakcie nesprostredkované IgE na fluorochinolóny, ako je ciprofloxacín, čo je ligand s malou molekulou pre MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). Ukázalo sa tiež, že TAT, fragment HIV-1 TAT proteínu, aktivuje MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
SÚČASNÝ STAV POZNATKOV: KOŽNÉ PORUCHY SPOJENÉ S HIV
Zápalové ochorenia kože
PPE a eozinofilná folikulitída.-PPE často vzniká počas včasnej infekcie HIV, a preto sa používa ako marker na včasnú diagnostiku infekcie HIV (Samanta et al., 2009), pričom výskyt a závažnosť ochorenia sú nepriamo úmerné CD 4+ Počty T-buniek (Uthayakumar et al., 1997). Predpokladá sa, že PPE je výsledkom prehnanej imunologickej reakcie na uhryznutie alebo bodnutie článkonožcami, pričom u pacientov, u ktorých sa tento stav rozvinie, sa zaznamenal zvýšený celkový IgE (Jiamton et al., 2014). PPE sa klinicky prekrýva s eozinofilnou folikulitídou (EF) HIV. Predpokladá sa, že EF je sprostredkovaná Th2 reakciou na neznámy patogén alebo agens, pravdepodobne jePityrosporum ovalealeboDemodex folliculorum(folicular roztoč), autoimunitná reakcia na sebocyt alebo zložku mazu (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Zvýšené hladiny IL-4, IL-5, RANTES a eotaxínu boli hlásené v koži lézií, čo naznačuje Th2 model (Amerio a kol., 2001; McCalmont a kol., 1995).
Seboroická dermatitída.-Seboroická dermatitída (SD) je zápalový stav, ktorý sa vyskytuje až u 40 % pacientov infikovaných HIV (Mathes a Douglass, 1985) a len asi 3 % u pacientov neinfikovaných HIV (Fröschl a kol., 1990; Mathes a Douglass, 1985; Valia, 2006). U jedincov infikovaných HIV má SD často náhly nástup, je závažnejšia a často je nepoddajná liečbe. Vyskytuje sa skoro počas infekcie HIV, zhoršuje sa s klesajúcim počtom CD4 T-buniek a používa sa ako skorý marker infekcie HIV a progresie ochorenia (Ippolito a kol., 2000; Uthayakumar a kol., 1997). Hoci patogenéza SD nie je dobre pochopená, existuje súvislosť s kolonizáciou kože kvasinkami roduMalassezia. V dôsledku imunitnej dysregulácie u pacientov s HIV nie je imunitný systém schopný vyčistiť kvasinky, čo vedie k premnoženiu kvasiniek a závažnému zápalu (Garg a Sanke, 2017). Okrem bez prekážokMalasseziaproliferácia, narušenie kožnej mikroflóry postihnutej SD kože bolo hlásené v porovnaní so zdravými oblasťami a predpokladá sa, že toto narušenie prispieva k mnohým ďalším zápalovým kožným poruchám, vrátane atopickej dermatitídy (AD) (Fercek et al., 2021 ).
Atopická dermatitída (pri HIV).-Atopická dermatitída je chronické kožné ochorenie charakterizované xerózou, svrbením a zápalom kože u geneticky náchylných jedincov (Oladokun et al., 2018b). Vyskytuje sa približne u 30–50 % pacientov infikovaných HIV v porovnaní s 2–20 % u jedincov neinfikovaných HIV (Cedeno-Laurent a kol., 2011; Lin a Lazarus, 1995) a častejšie u detí (Sodré a kol. ., 2020). Neexistuje žiadne špecifické štádium progresie ochorenia HIV, ktoré by bolo spojené s nástupom ochorenia; preto sa nepoužíva ako diagnostický ani prognostický indikátor (Garg a Sanke, 2017). Je spojená s profilom Th2 cytokínov so zvýšenými hladinami IgE, zvýšenými eozinofilmi a zvýšenými hladinami IL{16}} a IL{17}} cytokínov (Dlova a Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors a kol., 1997 ). Nedávno sa ukázalo, že pacienti s AD majú nedostatok NK buniek, ktorý sa zdá, že sa liečbou zlepšuje (Kabashima a Weidinger, 2020; Mack a kol., 2020), a dôležitá môže byť aj genetika HLA a zabíjačských Ig-podobných receptorov. rizikové faktory (Margolis et al., 2021). HIV virémia je spojená s funkčnými abnormalitami v NK bunkách a môže prispievať k permisívnemu prostrediu pre atopickú dermatitídu (Fauci et al., 2005).
Chronická aktinická dermatitída. Chronická aktinická dermatitída (CAD) je zriedkavá, pretrvávajúca a znetvorujúca fotodermatóza, ktorá zahŕňa spektrum kožných porúch. Infekcia HIV je spojená s vyššou pravdepodobnosťou rozvoja fotosenzitivity (Bilu a kol., 2004; Pappert a kol., 1994; Vin-Christian a kol., 2000), pričom najčastejšie sa vyskytujú CAD, fotodistribuované drogové erupcie, pellagra a porphyria cutaneatarda spektrá fotodermatózy, ktoré boli hlásené (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Klinické znaky CAD, vrátane distribúcie a morfológie, sú nerozoznateľné medzi HIV infikovanými a neinfikovanými osobami. Postihnutí sú prevažne HIV infikovaní muži Fitzpatrickovej kože typu V a VI (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong a Khoo, 2005, 2003) a v závažných prípadoch aj neskoré štádium CAD spojené s HIV. sa môže prejaviť hypopigmentáciou alebo depigmentáciou podobnou vitiligu (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). HIV-infikované prípady majú zvyčajne významnú imunosupresiu pri prezentácii (počet CD4 < 200 buniek/mm3) (Meola a kol., 1997; Wong a Khoo, 2003). Patogenéza ICHS spojenej s HIV nebola definovaná, hoci sa predpokladá, že ústrednú úlohu zohrávajú CD8+ T bunky. Zníženie pomeru CD4:CD8 v koži lézií bolo hlásené pri všetkých formách CAD (Hamada a kol., 2017; Hawk, 2004; Pappert a kol., 1994). Predpokladá sa, že antigénne molekuly v CAD sú DNA, RNA alebo molekuly s nimi súvisiace (Hawk, 2004; Paek a Lim, 2014).
Psoriáza (u HIV).-Psoriáza je chronické systémové zápalové ochorenie s kožnými prejavmi. U jedincov infikovaných HIV je incidencia psoriázy vyššia, často sa prejavuje atypicky s bujnejšími klinickými znakmi a často je neústupná voči liečbe (Cedeno-Laurent et al., 2011). Závažnosť ochorenia koreluje so stupňom imunosupresie (Garg a Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Psoriáza mimo infekcie HIV je spojená s profilom cytokínov Th1 (Alpalhão et al., 2019). Vzhľadom na zmenu Th2 pozorovanú pri pokročilej infekcii HIV sa psoriáza u HIV považuje za paradoxnú (Alpalhão a kol., 2019; Morar a kol., 2010), pričom štúdie odhaľujú, že CD8+ T bunky, najmä pamäťová podskupina, zohrávajú úlohu v patogenéze ochorenia, a preto by posun Th2 mohol byť prílišným zjednodušením (Cheuk a kol., 2014; Fife a kol., 2007; Morar a kol., 2010; Smoller a kol., 1990; Vissers a kol., 2004). Zaujímavým pozorovaním je, že pacienti so psoriázou sú zrejme obohatení o genetické varianty, ktoré chránia pred ochorením HIV-1 (Chen et al., 2012). Zahŕňa to alely B HLA triedy 1, ktoré sú spojené s kontrolou replikácie HIV{22}}, ako aj so zvýšenou expresiou HLA-C. Okrem toho sú HLA Bw4-80I a aktivačný KIR3DS1 spojené s dlhodobou neprogresiou HIV, ako aj so zvýšenou náchylnosťou na psoriázu (Jiang et al., 2013).
Kožné prejavy zápalového syndrómu pri rekonštitúcii imunity.- Syndróm imunitnej rekonštitúcie je zápalový stav pre existujúce mikrobiálne, hostiteľské alebo iné antigény, ktorý sa môže vyskytnúť, keď pacienti s HIV začnú užívať antiretrovírusové lieky (Lehloenya a Meintjes, 2006). Kombinovaná antiretrovírusová terapia (cART) vedie k potlačeniu replikácie vírusu HIV a zníženiu vírusovej záťaže, čo vedie k obnoveniu počtu buniek CD4. Obnovenie imunity pomocou cART je prospešné, pretože znižuje oportúnne infekcie a potrebu pokračujúcej liečby. Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm (IRIS) sa však prejavuje v dôsledku tejto obnovy imunity, čo spôsobuje dočasné zhoršenie niekoľkých infekcií a zápalových kožných porúch (Lawn a kol., 2005; Lehloenya a Meintjes, 2006; Oladokun a kol., 2018b). IRIS sa najčastejšie vyskytuje u pacientov, ktorí začínajú s cART s počtom buniek CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).
Kožné poruchy z precitlivenosti Makulopapulárne erupcie.-Makulopapulárne erupcie (MPE) alebo morbiliformná vyrážka sa týkajú vyrážky charakterizovanej plochými makulami a vyvýšenými papuľami na pozadí erytému. Príčiny MPE zahŕňajú kožné nežiaduce reakcie a vírusové infekcie. MPE je najčastejším klinickým prejavom kožných nežiaducich reakcií, hoci je zvyčajne mierny a prechodný. HIV je dobre známym kofaktorom pri elicitácii MPE. MPE bola klasifikovaná ako hypersenzitívna reakcia typu IVb (Th2) a typu IVc (sprostredkovaná cytotoxickými T-bunkami) (Ukoha et al., 2015). Okrem infekcie HIV imunohistochemické (IHC) štúdie ukázali, že bunkové infiltráty v MPE sa skladajú hlavne z CD4+ a CD{5}} T buniek, ktoré exprimujú markery cytotoxickej funkcie perforín a granzým (Yawalkar et al., 2000).
Výhody doplnku cistanche-ako posilniť imunitný systém
Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity
【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Závažné kožné nežiaduce reakcie.Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 buniek/mm3 ako rizikový faktor pre nevirapínom (NVP) indukovaný SJS a liekmi indukované poškodenie pečene (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); vyskytli sa však prípady SJS vyvolané NVP s ťažkou imunosupresiou (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).
Boli navrhnuté ďalšie faktory spojené s progresívnou imunitnou dysreguláciou, ako je expanzia CD8+ a terminálnych TEM buniek, chronická imunitná aktivácia spojená s nadmernými hladinami zápalových cytokínov, zmenené pomery podsúborov Th so zošikmením Th2 a možná deplécia Treg buniek /ukázané na zvýšenie rizika vzniku SCAR pri HIV (Cardone a kol., 2018; Peter a kol., 2019; Phillips a Mallal, 2018). Asociácie HLA-gén sú rizikom pre rozvoj SCAR a môžu byť špecifické pre populáciu v dôsledku variácií frekvencie alel; príkladom je riziková alela HLA-B*58:01 pre alopurinolom indukované SJS/TEN a DRESS u Číňanov Han, Afroameričanov a pacientov európskeho pôvodu (Fontana a kol., 2021; Gonçalo a kol., 2013; Goodman a Brett, 2021; Hung a kol., 2005; Saito a kol., 2016; Zhou a kol., 2021).
Precitlivenosť na abakavir.Abakavir je nukleozidový analógový inhibítor reverznej transkriptázy používaný ako súčasť cART na liečbu HIV (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips a Mallal, 2007). Hypersenzitivita na abakavir je zriedkavá, ale život ohrozujúca reakcia, ktorá sa vyskytuje približne u 3–5 % liečených ľudí (Borrás-Blasco et al., 2008). Je charakterizovaná horúčkou, kožnou vyrážkou, gastrointestinálnymi poruchami a respiračnými symptómami, ktoré sa vyskytujú do 6 týždňov od iniciácie abakaviru (Hetherington a kol., 2001; Phillips a Mallal, 2007). Precitlivenosť na abakavir je obmedzená alelou HLAB*57:01 (Norcross a kol., 2012; Ostrov a kol., 2012) a je sprostredkovaná aktiváciou CD8+ T-buniek a následným uvoľnením zápalových cytokínov. Biopsie kože z lézií z reakcie z precitlivenosti na abakavir a pozitívneho náplasťového testu preukázali infiltráciu CD8+ T buniek (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). Genetický skríning alely HLA-B*57:01 na precitlivenosť na abakavir odporúča Úrad pre kontrolu potravín a liečiv USA, Európska agentúra pre lieky a Canada Health v bežnej klinickej praxi, aby sa znížilo riziko vzniku reakcie (Mallal et al., 2008; Rauch a kol., 2006; Wang a kol., 2022; Zucman a kol., 2007). Hlavnou záťažou pri HLA skríningu viacerých liekov je však to, že hoci riziková alela HLA je nevyhnutná, nestačí na rozvoj precitlivenosti na liek, pretože nie u všetkých pacientov nesúcich rizikové alely sa vyvinú reakcie (Peter et al., 2017). Cardone a kol. (2018) vyvinuli model transgénnej myši HLAB*57:01, ktorý ukázal úlohu, ktorú zohrávajú CD4+ T bunky pri sprostredkovaní tolerancie voči zmenenému endogénnemu peptidovému repertoáru indukovanému abakavirom, a navrhli mechanizmus, ktorým CD{{33} } T bunky potláčajú dozrievanie DC (Cardone et al., 2018; Phillips a Mallal, 2018), čím potenciálne vysvetľujú, prečo niektorí nosiči HLA-B*57:01 tolerujú abakavir.
MEDZERNÉ VÝSKUMY
Okrem infekcie HIV sú patogény väčšiny zápalových kožných porúch načrtnutých vyššie imunohistologicky dobre charakterizované. Na rozdiel od toho existuje len málo dôkazov o imunologických zmenách v mieste ochorenia v kontexte koinfekcie HIV. Napriek existujúcim dôkazom o účinku HIV na povrchy slizníc, existuje potreba rozšíriť sa ďalej na kožu s odlišnými epiteliálnymi bariérami, ktoré definujú normálne aj s ochorením spojené mikroprostredia. Súhrn zápalových a hypersenzitívnych kožných porúch spojených s HIV, ich navrhovaný mechanizmus dysregulácie HIV a súčasné techniky aplikované na výskumné oblasti sú opísané v tabuľke 1, pričom makroskopické obrázky zvýrazňujú tieto charakteristické stavy znázornené na obrázku 2a–i. Väčšina údajov sa obmedzuje na histopatologické a IHC štúdie a je nedostatok pokročilých špičkových techník chorôb, ktoré sa používajú na pochopenie patogenézy choroby pri infekcii HIV a mimo nej.
cistanche výhody pre mužov-posilnenie imunitného systému
TECHNICKÉ PRÍSTUPY
Rozšírená imunohistochémia a multiplexná fluorescenčná mikroskopia
Základná imunohistochémia je neoceniteľná pri včasnej definícii zápalových kožných porúch, pomáha identifikovať hlavného vinníka populácie imunitných buniek a niektoré molekuly, ktoré produkujú/exprimujú a ktoré môžu sprostredkovať ochorenie. Rozšírenie cieľov imunofarbenia zlepšuje charakterizáciu ochorenia a zabezpečí odhalenie všetkých možných mediátorov ochorenia v mieste ochorenia. To zahŕňa rozširovanie cieľových populácií imunitných buniek (vrodených aj adaptívnych) a ich pridružených cytokínov, chemokínov a receptorov bunkového povrchu. Okrem toho, ich definovanie v rámci infekcie HIV a mimo nej by poskytlo skvelý pohľad na úlohu HIV v progresii ochorenia. Je potrebné poznamenať, že identifikácia určitých populácií imunitných buniek, ako sú bunky TRM, zostáva výzvou vzhľadom na ich fenotypovú heterogenitu a expresiu viacerých povrchových markerov, čo vylučuje použitie štandardných trojitých kolokalizačných imunofluorescenčných prístupov (Schunkert et al., 2021). Nedávne pokroky v zobrazovaní pomocou multiplexnej imunofluorescenčnej mikroskopie pomáhajú prekonať túto bariéru (Phillips a kol., 2021; Willemsen a kol., 2022).
Jednobunkové imunitné prístupy: prechod od hromadných transkriptomických prístupov k jednobunkovým analýzam
Jednobunkové sekvenovanie RNA (scRNA-seq) predstavuje ďalšiu účinnú techniku, ktorá sa použila na charakterizáciu transkriptómu populácií imunitných a neimunitných buniek z kože s léziami a bez lézií pri zápalových a hypersenzitívnych stavoch. Transkriptomické zmeny v mieste ochorenia poskytujú nielen pohľad na súčasné chápanie patogénnych mechanizmov ochorenia, ale tiež pomáhajú identifikovať kľúčové populácie patogénnych T-buniek, nadmerne exprimované gény a zmenené bunkové dráhy; to všetko možno preložiť do klinickej implementácie personalizovanej medicíny (Shalek a Benson, 2017). Pri kožných léziách psoriázy sa táto technika použila na objasnenie profilov génovej expresie podskupín patogénnych versus regulačných imunitných buniek v porovnaní s normálnou pokožkou a definovanie personalizovaných a cielených liečebných prístupov (Kim et al., 2021). Okrem toho sa v kožných léziách DRESS použili analýzy dráh na identifikáciu prevodníka signálu Jak a aktivátora transkripčných dráh ako potenciálnych terapeutických cieľov (Kim et al., 2020). Pochopenie transkriptomického profilu normálnej kože pri infekcii HIV a mimo nej poskytne lepší prehľad o imunitných bunkách a profiloch génovej expresie v rovnovážnom stave. Ďalšie profilovanie chorej kože infikovanej HIV pomôže charakterizovať bunkové populácie spôsobujúce ochorenie.
cistanche benefity-posilňujú imunitný systém
Priestorová transkriptomika
Napriek nedávnym pokrokom v scRNA-seq pri identifikácii izolovaných bunkových subpopulácií v tkanive bola hlavným obmedzením neschopnosť zachytiť priestorovú lokalizáciu buniek v mieste tkaniva choroby. Tieto priestorové informácie sú kľúčové pre pochopenie vnútrobunkovej komunikácie, ktorá je základom normálnej a chorej kože (Longo a kol., 2021; Rao a kol., 2021). Priestorová transkriptomika rieši túto výzvu fyzickým mapovaním génových súborov exprimovaných v špecifických bunkových podskupinách v skutočnom tkanive, čím vrhá svetlo na výklenky obohatené o odlišné génové súbory. Táto technika sa čoraz viac využíva pri charakterizácii iných kožných porúch, ako je rakovina (Ma et al., 2021), ale podľa našich vedomostí sa predtým nepoužila pri charakterizácii zápalových a hypersenzitívnych kožných porúch uvedených v tomto prehľade. Preto integrácia prístupu scRNA-seq s fyzikálne zmapovaným transkriptomickým atlasom normálnej kože v HIV a mimo neho ďalej doplní povahu a lokálnu distribúciu transkriptomických zmien pozorovaných na chorej koži.
ZÁVERY A BUDÚCE SMEROVANIE
Je dobre známe, že infekcia HIV zvyšuje riziko vzniku rôznych zápalových kožných ochorení. Systémovo a na úrovni kože bolo navrhnutých a opísaných niekoľko imunologických zmien spôsobených HIV. Homeostatická funkcia imunitných (vrodených a adaptívnych) a neimunitných podskupín buniek, ktoré sa nachádzajú v koži, sa počas infekcie HIV mení a táto lokálna imunitná dysregulácia je hlavnou hnacou silou nástupu zápalových kožných porúch. Priama mechanická dráha HIV v mieste ochorenia pri vývoji špecifických kožných porúch zostáva nepolapiteľná a existujú obmedzené výskumné prístupy, ktoré sa aplikujú v mieste ochorenia, aby to preskúmali. Budúce výskumné úsilie sa musí zamerať na aplikáciu týchto pokročilejších jednobunkových a priestorových transkriptomických prístupov, okrem rozšírených imunohistochémií a multiplexných prístupov, aby bolo možné lepšie pochopiť špecifické zmeny v imunite kože, ktoré spôsobujú zápalové a hypersenzitívne poruchy, s potenciálom rozvoja nové biomarkery a intervenčné stratégie.
POĎAKOVANIE
Projekt Immune-mediated Adverse Drug Reactions-Africa je súčasťou programu European and Developing Countries Clinical Trials Partnership 2 podporovaného Európskou úniou (číslo grantu TMA2017SF-1981). Register a biorepozitár Imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií na lieky – Južná Afrika je podporovaný Národným inštitútom pre alergie a infekčné choroby Národného inštitútu zdravia (NIH) pod číslom ocenenia R01AI152183. JGP je podporovaná ocenením NIH Fogarty za rozvoj kariéry (K43TW011178-04). TC dostáva finančnú podporu od Výboru pre výskum katedry Fakulty zdravotníckych vied Univerzity v Kapskom Meste a štipendium MSc financované NIH (5 D43 TW010559). CB a RS dostávajú finančnú podporu od Partnerstva európskych a rozvojových krajín v oblasti klinických skúšok. PC podporuje štipendium NIH Fogarty PhD (5 D43 TW010559) a Juhoafrická rada pre lekársky výskum prostredníctvom svojej divízie rozvoja výskumných kapacít v rámci programu Bongani Mayosi National Health Scholars Programme. Práca RL je podporovaná Juhoafrickou radou pre lekársky výskum a podporou výskumníkov bez hodnotenia od Juhoafrickej národnej výskumnej nadácie. EJP hlási granty od NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) a National Health and Medical Research Council of Australia. Získava licenčné poplatky od spoločnosti Uptodate a poplatky za poradenstvo od spoločností Janssen, Vertex, Biocryst a Regeneron. Je spoluriaditeľkou ID Pty a je držiteľkou patentu na testovanie precitlivenosti na abakavir HLA-B*57:01 a má patent na detekciu ľudského leukocytového antigénu-A*32:01 v súvislosti s diagnostikou liekovej reakcie s eozinofíliou a Systémové symptómy bez akejkoľvek finančnej odmeny a priamo nesúvisiace s odovzdanou prácou. Uznávame Karen Adamson, grafickú dizajnérku na voľnej nohe, z Kapského Mesta v Južnej Afrike, ktorá pomáhala s ilustráciami figúrok.
LITERATÚRA
Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Svrbivá papulárna erupcia a eozinofilná folikulitída spojená s infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV): histopatologická a imunohistochemická porovnávacia štúdia. J Am Acad Dermatol 2012;67:269– 75. [PubMed: 22521200]
Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriáza pri infekcii HIV: aktualizácia. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]
Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G a kol. Úloha Th2 cytokínov, RANTES a eotaxínu pri eozinofilnej folikulitíde spojenej s AIDS. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [PubMed: 11501668]
Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL a kol. Klinická a epidemiologická charakterizácia fotosenzitivity u HIV-pozitívnych jedincov. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]
Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Imunitná dysregulácia pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie: poznať ju, opraviť ju, predchádzať jej? J Intern Med 2009;265:78–96. [PubMed: 19093962]
Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Nežiaduce kožné reakcie spojené s najnovšími antiretrovírusovými liekmi u pacientov s infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie. J Antimicrob Chemother 2008;62:879–88. [PubMed: 18653488]
Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE a kol. Diferenciálna deplécia Th17 CD4 T-buniek pri patogénnych a nepatogénnych lentivírusových infekciách. Krv 2008;112:2826–35. [PubMed: 18664624]
Brenner S, Wolf R, Ophir J. Eozinofilná pustulárna folikulitída: sterilná folikulitída neznámej príčiny? J Am Acad Dermatol 1994;31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Mukokutánne prejavy infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) u detí o stupni imunosupresie. Int J Dermatol 2019;58:1165– 71. [PubMed: 30927252]
Campbell GR, do RK, Spector SA. TREM-1 chráni makrofágy infikované HIV-1- pred apoptózou prostredníctvom zachovania mitochondriálnej funkcie. mBio 2019;10. e02638–19. [PubMed: 31719184]
Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M a kol. Model transgénnej myši pre HLA-B*57:01-spojená tolerancia a reaktivita voči lieku abakaviru. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]
Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA a kol. Nové poznatky o HIV-1-primárnych kožných poruchách. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [PubMed: 21261982]
Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV a kol. Pacienti s psoriázou sú obohatení o genetické varianty, ktoré chránia pred ochorením HIV-1. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]
Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M a kol. Epidermálne Th22 a Tc17 bunky tvoria lokalizovanú chorobnú pamäť pri klinicky vyliečenej psoriáze. J Immunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Rozštiepená osobnosť regulačných T buniek pri infekcii HIV. Krv 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]
Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Úlohy špecifického receptora pre žírne bunky MRGPRX2 pri obrane a zápale hostiteľa. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]
Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY a kol. Granulyzín je kľúčovým mediátorom diseminovanej smrti keratinocytov pri Stevens-Johnsonovom syndróme a toxickej epidermálnej nekrolýze. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]
Clark RA. Rezidentné pamäťové T bunky v ľudskom zdraví a chorobách. Sci Transl Med 2015;7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Funkčná špecializácia podskupín kožných dendritických buniek pri regulácii reakcií T buniek. Front Immunol 2015;6:534. [PubMed: 26557117]
Clerici M, Shearer GM. A TH1–>Prepínač TH2 je kritickým krokom v etiológii infekcie HIV. Immunol Today 1993;14:107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Th1-Th2 hypotéza infekcie HIV: nové poznatky. Immunol Today 1994;15:575–81. [PubMed: 7848519]
Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Kožná a črevná mikroflóra a ich špecifický vrodený imunitný systém. Front Immunol 2019;10:2950. [PubMed: 31921196]
Dlová NC, Mosam A. Zápalové neinfekčné dermatózy HIV. Dermatol Clin 2006;24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]
Dube N, Adewusi E, Summers R. Riziko Stevens-Johnsonovho syndrómu spojeného s nevirapínom u tehotných žien infikovaných HIV: Národné centrum farmakovigilancie Medunsa, 2007-2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [PubMed: 23971123]
Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestlé FO, Lacy KE. Opätovné preskúmanie úlohy B buniek v imunitnom dohľade kože. Trends Immunol 2015;36:102–11. [PubMed: 25616715]
Ekpe O Svrbivá papulárna erupcia HIV: prehľadný článok. Náš Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. NK bunky pri infekcii HIV: paradigma ochrany alebo ciele pre prepadnutie [publikovaná oprava sa objavuje v Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]
Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Obsahuje kožnú mikroflóru, bežné zapálené kožné ochorenia. Život (Bazilej) 2021;11:962. [PubMed: 34575111]
Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Rozlúštenie paradoxov psoriázy spojenej s HIV: prehľad podskupín T-buniek a profilov cytokínov. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D a kol. Hepatotoxicita alopurinolu je spojená s ľudskými alelami leukocytového antigénu triedy I. Liver Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]
Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Seboroická dermatitída a atopický ekzém pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]
Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C a kol. Spoločný klonálny pôvod centrálnych a rezidentných pamäťových T buniek po imunizácii kože. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]
Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H a kol. Normálna koža jedincov infikovaných HIV obsahuje zvýšený počet dermálnych CD8 T buniek a normálny počet Langerhansových buniek. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]
Garg T, Sanke S. Zápalové dermatózy vo víruse ľudskej imunodeficiencie. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [PubMed: 30148263]
Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V a kol. Použitie náplasťového testovania na diagnostiku reakcie z precitlivenosti súvisiacej s abakavirom u pacientov s HIV. Dermatol Ther 2011;24:591–4. [PubMed: 22515676]
Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R a kol. HLA-B*58:01 je rizikovým faktorom pre alopurinolom indukovaný DRESS a Stevensov-Johnsonov syndróm/toxickú epidermálnu nekrolýzu v portugalskej populácii. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]
Goodman CW, Brett AS. Rasová a farmakogenomicky personalizovaná medicína alebo zavádzajúca prax? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]
Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N a kol. Vplyv chemokínového CC ligandu 27, anatómie predkožky a sexuálne prenosných infekcií na dostupnosť cieľových buniek HIV-1 u dospievajúcich juhoafrických mužov. Mucosal Immunol 2020;13:118–27. [PubMed: 31619762]
Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A a kol. MrgX2 je promiskuitný receptor pre základné peptidy spôsobujúce pseudoalergické a anafylaktoidné reakcie mastocytov. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]
Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Fenotypová analýza podskupiny cirkulujúcich T-buniek a jej asociácia so záťažou kožného ochorenia u pacientov s chronickou aktinickou dermatitídou: hematologická a klinicko-patologická štúdia 20 subjektov. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]
Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Dendritické bunky ľudskej kože v zdraví a chorobe. J Dermatol Sci 2015;77:85–92. [PubMed: 25301671]
Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, pozri P a kol.. Ľudské tkanivá obsahujú CD141hi krížovo prezentujúce dendritické bunky s funkčnou homológiou s myšacími CD103+ nelymfoidnými dendritickými bunkami. Imunita 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]
Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Výskyt a prediktory nevirapínu a vyrážky súvisiacej s efavirenzom medzi indonézskymi pacientmi s HIV. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]
