Rakoviny závislé od hormónov: molekulárne mechanizmy a terapeutické dôsledky

Hormonálne závislé karcinómy prsníka a prostaty sú najčastejšími karcinómami u žien a mužov. Okrem toho sú časté a hormonálne závislé rakoviny vaječníkov a endometria. Endogénne a exogénne steroidy, ako aj proteo- a peptidové hormóny hrajú zásadnú úlohu vo vývoji a progresii týchto hormonálne závislých malignít.

Kliknutím zobrazíte extrakt z cistanche tubulosa

Farmakologické manipulácie týchto endokrinných mechanizmov sú základným kameňom liečby týchto nádorov, ktoré si nakoniec vyvinú rezistenciu voči endokrinnej terapii. V tomto špeciálnom vydaní buniek sa päť aktuálnych prehľadov zaoberá dôležitými aspektmi súčasných poznatkov o účinku hormónov pri rakovine prsníka, prostaty, vaječníkov a endometria [1–5].

Tri pôvodné štúdie sú venované úlohe ľudského chorionického gonadotropínu pri rakovine prsníka [6], regulácii invázie buniek rakoviny prsníka [7] a úlohe cholesterolu ako endogénneho ligandu receptora alfa súvisiaceho s estrogénom [8]. . Rakoviny prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi tvoria 75 percent nových diagnóz rakoviny prsníka.

Primárna alebo získaná rezistencia na endokrinné terapie predstavuje klinicky relevantný problém a je vo veľkej miere zodpovedná za recidívu ochorenia po primárnej liečbe a progresiu rakoviny v metastatickom prostredí. Zattarin a spoluautori poskytujú komplexný prehľad molekulárnych mechanizmov a klinických dôsledkov straty estrogénových/progesterónových receptorov, čo je dôležité pri primárnej alebo získanej rezistencii rakoviny prsníka na endokrinnú liečbu. Analyzuje sa najmä účinok neoadjuvantných endokrinných terapií [1].

Vysoko rizikovým typom rakoviny prsníka je takzvaná „triple-negatívna rakovina prsníka“ (TNBC), ktorá nemá expresiu estrogénového receptora alfa (ER-alfa) a progesterónových receptorov (PR) a nevykazuje nadmernú expresiu ľudského epidermálneho rastu. receptor faktora 2 (HER-2). Tento karcinóm prsníka sa považuje za neprístupný pre terapie zamerané na ER-alfa, PR alebo HER-2. Treeck et. al skúma názor, že estrogénovú signalizáciu v TNBC možno dobre aktivovať prostredníctvom estrogénového receptora beta, estrogénového receptora 1 spojeného s G-proteínom (GPER-1) a konštitutívne aktívnych receptorov súvisiacich s estrogénom (ERR), a diskutujú možnosti stratégií endokrinnej terapie u TNBC [2].

Ľudský choriový gonadotropín (hCG) sa špecificky viaže na receptory luteinizačného hormónu. Dando a kolegovia poskytujú údaje, ktoré naznačujú, že tento hormón stimuluje proliferáciu MCF-7 buniek rakoviny prsníka a diferenciáciu MCF-7 kmeňových buniek [6]. Kolb a spolupracovníci analyzovali niektoré mechanizmy sprostredkujúce invazívnosť a agresivitu mezenchymálne transformovaných buniek rakoviny prsníka [7].

Zvýšené riziko rakoviny prsníka je spojené s vysokým príjmom cholesterolu v strave. Ghanbari a kol. ukazujú, že cholesterol pôsobí ako endogénny ligand receptora alfa súvisiaceho s estrogénom (ERRalpha) a stimuluje rôzne mechanizmy pri rakovine prsníka s pozitívnym a triple negatívnym estrogénovým receptorom [8].

Väčšina rakovín prostaty (PC) je v počiatočnom štádiu závislá od androgénu a androgénová deprivácia (ADT) predstavuje štandardnú liečbu. Avšak po niekoľkých rokoch väčšina pacientov postupuje smerom k takzvanej "kastračne rezistentnej rakovine prostaty", charakterizovanej rastom nádoru aj v prítomnosti kastračných hladín cirkulujúcich androgénov.

Fontana a Limonta predkladajú komplexný prehľad molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom rozvoja tejto rezistencie, a možností, ako ju prekonať, vrátane priamych účinkov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) a jeho analógov na rezistentné nádorové bunky [3]. Rakovina vaječníkov je piatou najčastejšou príčinou úmrtí žien v súvislosti s rakovinou.

Hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH) stimuluje sekréciu luteinizačného hormónu (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) hypofýzou. Tieto gonadotropíny môžu stimulovať proliferáciu buniek rakoviny vaječníkov. Potlačenie sekrécie hypofyzárneho gonadotropínu superaktívnymi analógmi GnRH môže mať terapeutický účinok. Okrem toho bol pri rakovine vaječníkov objasnený lokálny receptorový systém GnRH/GnRH.

Gründker a Emons hodnotia súčasné poznatky o GnRH a jeho analógoch, ako aj o možných terapeutických aplikáciách pri rakovine vaječníkov [4]. Karcinóm endometria (EC) je jedným z najčastejších karcinómov u žien. Hoci je endometrium klasickým cieľovým orgánom pre estrogény a progestíny, terapeutická účinnosť endokrinných terapií je obmedzená.

Emons a Gründker skúmajú rozsiahlu literatúru o expresii a molekulárnych mechanizmoch systémov GnRH v EC a dostupné klinické údaje o liečbe pokročilého EC rôznymi analógmi GnRH [5]. Toto špeciálne vydanie buniek poskytuje komplexné prehľady dôležitých aspektov rakoviny závislých od hormónov a niektoré z najzaujímavejších zistení o možných nových prístupoch.

mechanizmus Cistancheovho protirakovinového účinku

Cistanche je rastlina široko používaná v tradičnej čínskej medicíne a predpokladá sa, že má protirakovinové účinky. Hoci mechanizmus jeho účinku nie je úplne známy, štúdie navrhli niekoľko mechanizmov, ktorými má Cistanche protirakovinové účinky:

Imunitná regulácia: Cistanche môže pomôcť posilniť imunitný systém zvýšením počtu aktivovaných T buniek, prirodzených zabíjačov (NK) buniek a makrofágov, ktoré dokážu identifikovať a napadnúť rakovinové bunky.

Protizápalové účinky: Zápal je kritickou zložkou rozvoja rakoviny a preukázalo sa, že Cistanche má silné protizápalové účinky tým, že blokuje produkciu zápalových cytokínov.

Antiangiogénne účinky: Angiogenéza, rast nových krvných ciev, je nevyhnutná pre rast nádoru a metastázy. Ukázalo sa, že Cistanche inhibuje angiogenézu znížením produkcie vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a downstream signalizácie.

Antiproliferačné účinky: Ukázalo sa, že Cistanche inhibuje proliferáciu rakovinových buniek indukciou zastavenia bunkového cyklu a apoptózy.

Referencie

1 Zattarin, E.; Leporati, R.; Ligorio, F.; Lobefaro, R.; Vingiani, A.; Pruneri, G.; Vernieri, C. Strata hormonálnych receptorov pri rakovine prsníka: molekulárne mechanizmy, klinické nastavenia a terapeutické dôsledky. Bunky 2020, 9, 2644. [CrossRef] [PubMed]

2. Treeck, O.; Schüler-Toprak, S.; Ortmann, O. Estrogénové pôsobenie pri trojnásobne negatívnom karcinóme prsníka. Cells 2020, 9, 2358. [CrossRef] [PubMed]

3. Fontána, F.; Limonta, P. Rozoberanie hormonálnej signálnej krajiny pri kastrácii rezistentnej rakovine prostaty. Bunky 2021, 10, 1133. [CrossRef] [PubMed]

4. Gründker, C.; Emons, G. Úloha hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) pri rakovine vaječníkov. Bunky 2021, 10, 437. [CrossRef] [PubMed]

5. Emons, G.; Gründker, C. Úloha hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) pri rakovine endometria. Bunky 2021, 10, 292. [CrossRef] [PubMed]

6. Dando, I.; Carmona-Carmona, CA; Zampieri, N. Indukcia proliferácie a diferenciácie buniek rakoviny prsníka sprostredkovaná ľudským choriovým gonadotropínom. Bunky 2021, 10, 264. [CrossRef] [PubMed]

7. Kolb, K.; Hellinger, J.; Kansy, M.; Wegwitz, F.; Bauerschmitz, G.; Emons, G.; Gründker, C. Vplyv ARHGAP29 na inváziu mezenchymálne transformovaných buniek rakoviny prsníka. Bunky 2020, 9, 2616. [CrossRef] [PubMed]

8. Ghanbari, F.; Mader, S.; Philip, A. Cholesterol ako endogénny ligand ERR podporuje bunkovú proliferáciu sprostredkovanú ERR a expresiu cieľových metabolických génov v bunkách rakoviny prsníka. Cells 2020, 9, 1765. [CrossRef] [PubMed]