Ako určiť funkciu obličiek u pacientov s rakovinou?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Ben Sprangers a kol

Abstraktné

Presná a efektívna metóda odhaduobličkyfunkciuu pacientov s rakovinou je dôležité určiť ich spôsobilosť na klinické skúšanie a operáciu a umožniť vhodnú úpravu dávky protirakovinových liekov, najmä toxických liekov s úzkym terapeutickým indexom. Keďže priame meranie rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) je ťažkopádne, bolo vyvinutých niekoľko vzorcov na odhadobličkyfunkciu. Väčšina z nich je založená na koncentrácii kreatinínu v sére. Hoci vzorec CKD-EPI je uznávaný ako najpresnejší, prebieha diskusia o tom, ktorý vzorec je optimálny pre pacientov s rakovinou. V tomto prehľade poskytujeme prehľad rôznych rovníc odhadu GFR preobličkyfunkciua výhody a nevýhody jednotlivých metód a porovnať ich výkonnosť u pacientov s rakovinou. Diskutujeme o dôležitosti indexovania plochy povrchu tela a navrhujeme rámec hodnoteniaobličkyfunkciuu pacientov s rakovinou.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:Obličkyfunkciu; Glomerulárna filtrácia; vzorec GFR; indexovanie BSA

Kliknutím sem získate podrobné informácie o Cistanche

1. Úvod

1.1. Význam hodnotenia funkcie obličiek u pacientov s rakovinou

Presný odhadobličkyfunkciuje dôležitá v hematológii a onkológii na určenie vhodnosti pre klinické štúdie a chirurgiu a na uľahčenie úpravy dávky chemoterapie, antibiotík, opioidných analgetík a iných liekov, najmä toxických liekov s úzkym terapeutickým indexom. Keďže mnohé lieky proti rakovine sa vylučujú obličkami, u pacientov so zníženou funkciou obličiek je potrebná úprava dávky, aby sa predišlo poddávkovaniu aj predávkovaniu.Obličkydysfunkciaje bežný u pacientov s rakovinou a dochádza k významným stratámobličkyfunkciusa často vyskytujú počas liečby rakoviny [1]. Prierezová štúdia hodnotiaca pacientov s rakovinou zistila zníženie odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) o 13 ml/min/1,73 m2 po 2 rokoch a 17,7 percenta pacientov sa zmenilo z chronickejobličky choroba(CKD) Štádium 2 až 3. alebo 4. štádium CKD pri kontrole [2]. Keďže v každodennej klinickej praxi nie je praktické ani uskutočniteľné stanoviť sérové ​​koncentrácie liečiva alebo priamo opakovane merať GFR, je dôležité určiť najpresnejšiu a najschodnejšiu metódu hodnotenia funkcie obličiek (napr. odhad GFR).

Na priame meranie GFR je dostupných niekoľko metód (tabuľka 1). Všetky tieto metódy sú však náročné na prácu, sú zložité a časovo náročné, čo znemožňuje vykonávať tieto testy na všetkých pacientoch s rakovinou pravidelne. Zlatým štandardom je klírens inulínu, ktorý sa však v klinickej praxi používa len zriedka [3] a boli vyvinuté alternatívne a jednoduchšie metódy, ako sú metódy klírensu kyseliny etyléndiamíntetraoctovej, iohexolu, jotalamátu a dietyléntriamínpentaacetátu [4,5]. Jediná metóda bežne používaná v klinickej praxi na meranieobličkyfunkciuje výpočet klírensu kreatinínu, ktorý je založený na sérovom kreatiníne a koncentrácii kreatinínu v moči pri odbere moču za 24- h. Táto metóda je problematická, pretože meranie klírensu kreatinínu nebolo overené u pacientov s rakovinou [5] a je známe, že odbery moču sú ťažkopádne a podliehajú chybám, najmä v ambulantných podmienkach. V súčasnosti neexistujú žiadne randomizované štúdie podporujúce potrebu systematicky vykonávať priame meranie GFR v onkológii. Priame meranie GFR by sa však malo zvážiť ako vodidlo na úpravu dávkovania chemoterapeutík s potenciálne závažnou nefrotoxicitou a s úzkym terapeutickým indexom, ako je cis- alebo karboplatina, alebo u pacientov, u ktorých dostupné rovnice vykazujú nízku presnosť [6].

V súčasnosti neexistuje konsenzus týkajúci sa optimálnych prostriedkov odhadu GFR, aby sa umožnili úpravy chemoterapeutík (tabuľka 2) a aby sa definovala spôsobilosť pacienta na skúšanie nových liekov proti rakovine. Historicky pacienti s poruchouobličkyfunkciuboli vylúčení zo štúdií fázy 1 protirakovinových liekov kvôli vnímanému zvýšenému riziku veľkej toxicity obmedzujúcej dávku. Nedávna štúdia preukázala, že 85 percent klinických štúdií s liekmi na päť najčastejších malignít publikovaných v časopisoch s vysokým dopadom vylúčilo veľkú väčšinu pacientov s CKD [7]. Retrospektívna analýza viac ako 10 000 pacientov z 373 jednočinných klinických štúdií fázy 1 nezistila žiadne klinicky významné zvýšenie nehematologických, hematologických 4. stupňa ani žiadne klinicky relevantné zvýšenie nehematologických, hematologických 4. stupňa ani žiadne klinicky významné zvýšenia u pacientov s miernymi obličkami zhoršenie (definované podľa FDA ako CrCl 50e79 ml/min) v porovnaní s normálnymiobličky funkciu[8]. V posledných rokoch niektorí presadzovali, aby klinické štúdie zahŕňali viac pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek [9].

1.2. Význam testu použitého na odhad funkcie obličiek

Obličkyfunkciusa skladá z glomerulárnej aj tubulárnej funkcie. Je dôležité si uvedomiť, že všetky bežne používané metódy na odhad funkcie obličiek hodnotia iba GFR. Esej, ktorá sa používa na odhad GFR, je dôležitá, pretože môže existovať významná variabilita medzi skúškami. Táto variabilita je ilustrovaná aplikáciou rôznych odhadovacích vzorcov na určenie vhodnosti pacienta na príjem cisplatiny. V porovnaní s eGFR pomocou rovnice spolupráce pri chronickej obličkovej chorobe epidemiológie (CKD-EPI), vzorec CockcrofteGault (CG) odhadol, že klírens kreatinínu (CrCl) vedie k tomu, že o 20 percent viac pacientov je vylúčených z nároku na cisplatinu. Tento rozdiel je ešte výraznejší medzi belochmi, staršími pacientmi a pacientkami [10e15]. Či sa použije vzorec CG alebo CKD-EPI eGFR, zmení vhodnosť pacienta na cisplatinu v približne 15 percentách prípadov [11,12,14]. Okrem toho v štúdii Bennisa et al. boli úpravy dávky cisplatiny potrebné pre 9,7 percent pomocou vzorca CG, ale iba v 4,8 percentách s použitím vzorca štúdie Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) [16]. V porovnaní s priamym meraním CrCl na základe 24-h vzoriek moču je viac pacientov klasifikovaných ako nespôsobilých na cisplatinu, keď sa odhaduje CrCl alebo GFR [15]. Tento účinok je najvýraznejší u pacientov nad 65 rokov, pričom 24 až 53 percentám týchto pacientov bola odopretá cisplatina, keď sa odhadnutý CrCl alebo GFR porovnali s nameraným CrCl [10]. Tieto rozdiely sú samozrejme klinicky dôležité. Okrem toho existujú dôkazy, že nameraný CrCl koreluje so schopnosťou pacienta dokončiť tri úplné cykly chemoterapie, zatiaľ čo odhadovaný CrCl a GFR nie [10]. Pre karboplatinu sa test používa na stanovenieobličky funkciuje tiež dôležitým determinantom dávkovania. Na stanovenie dávky karboplatiny sa používa Calvertov vzorec (Calvert: celková dávka [mg] Z [cieľová plocha pod krivkou] [GFR þ 25]). Short a spol. retrospektívne študovali dávku karboplatiny podanú pacientovi pomocou vzorca CG [17]. Ak by sa namiesto toho použila MDRD, rozdielna dávka karboplatiny (definovaná ako rozdiel viac ako 20 percent) by sa vyskytla u 48 percent pacientov. To vyvoláva otázku, či sú prahové hodnoty používané na výber lieku vhodné, a čo je ešte dôležitejšie, aká je najužitočnejšia metóda na odhad funkcie obličiek u pacientov s rakovinou. Existuje niekoľko metód na meranie alebo odhad GFR vo všeobecnej populácii a každá má svoje sprievodné obmedzenia. Neexistuje konsenzus o tom, ktorá z dostupných metód je ideálna pre bežnú populáciu a ešte menej pre pacientov s rakovinou [6,18].

1.3. Odhad funkcie obličiek pomocou sérového kreatinínu

Z viacerých dôvodov je koncentrácia kreatinínu v sére nedokonalou náhradou funkcie obličiek. Napriek tomu je to najbežnejšie používaná metóda na odhad GFR. Kreatinín je produkovaný svalmi a odstraňovaný z tela glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou (obr. 1). Je dôležité si uvedomiť, že pacienti s rakovinou tvoria heterogénnu populáciu a že hmotnosť, nutričný stav a svalová hmota sa môžu u jedného pacienta v priebehu liečby výrazne líšiť. U pacientov s rakovinou je ubúdanie svalov bežné a počas liečby rakoviny často progresívne, najmä u pacientov s pokročilým ochorením, ktorí podstupujú chemoterapiu [19]. Dôležité je, že vzťah medzi sérovým kreatinínom a GFR nie je lineárny, ale je skôr hyperbolický, čo znamená, že pri nízkych koncentráciách kreatinínu v sére malá zmena koncentrácie kreatinínu v sére zodpovedá veľkej zmene GFR. Naopak, pri vysokých koncentráciách kreatinínu v sére veľká zmena kreatinínu v sére zodpovedá relatívne malej zmene GFR.

S meraním sérového kreatinínu sú spojené aj analytické problémy. Historicky sa na meranie séra používajú dve techniky: klasická Jaffeho reakcia a enzymatická metóda. V Jaffeovej metóde vzniká reakciou medzi pikrátom a kreatinínom v alkalickom prostredí červeno-oranžový produkt, ktorý je možné kvantifikovať. Endogénne zložky (glukóza, proteíny, ketónové kyseliny, kyselina askorbová, acetoacetát a pyruvát) sa tiež zachytia v tomto teste a tieto pseudochromogény tvoria 15 až 20 percent Jaffeho reakcie, ak je sérový kreatinín v normálnom rozmedzí. Boli opísané rôzne enzymatické metódy, ale všetky majú vyššiu špecificitu pre sérový kreatinín ako Jaffeho testy, a preto sa považujú za presnejšie a presnejšie ako Jaffeho metóda. Až donedávna bola medzi rôznymi enzymatickými testami značná heterogenita [20]. Na zlepšenie štandardizácie bola zavedená metóda sledovania izotopovej hmotnostnej spektrometrie (IDMS ) [21]. Pre všetky vyššie uvedené obmedzenia by sa samotné koncentrácie kreatinínu v sére nemali používať na monitorovanie funkcie obličiek u pacientov s rakovinou. Je potrebné poznamenať, že štúdia Kithclu et al. preukázali, že z klinických štúdií liekov, ktoré vylúčili veľkú väčšinu pacientov s CKD, boli prahové hodnoty sérového kreatinínu vylučovacím kritériom u 62 percent pacientov [7].

1.4. Odhadovaný klírens kreatinínu a eGFR

Najčastejšie používané vzorce na odhad funkcie obličiek pomocou sérového kreatinínu sú rovnica CG, ktorá odhaduje klírens kreatinínu, vzorec MDRD a rovnice CKD-EPI, ktoré obe odhadujú GFR [4]. Na odhad GFR bolo vyvinutých niekoľko ďalších vzorcov. Vo všeobecnosti budú výsledky týchto vzorcov v rozmedzí 30 percent výsledkov nameraných GFR referenčnou metódou (štúdie nukleárnej medicíny) u 85 až 90 percent jedincov [22]. Keďže všetky tieto vzorce používajú na odhad GFR sérový kreatinín, na základe predchádzajúcej diskusie o obmedzeniach meraní kreatinínu a skutočnosti, že anorexia, strata hmotnosti a úbytok svalov sú bežnými nálezmi u pacientov s rakovinou, tieto vzorce nemusia poskytovať presné odhady obličiek. funkcie v tejto populácii [23].

1.5. CG vzorec

Vzorec CG používa na odhad klírensu kreatinínu sérový kreatinín v kombinácii s vekom, hmotnosťou a pohlavím. Vzorec nekompenzuje determinanty funkcie obličiek v sére kreatinínu, ako je rasa, strava, tubulárna sekrécia a extrarenálna eliminácia kreatinínu. Okrem toho bol vzorec vyvinutý s použitím nameraného klírensu kreatinínu zo zberu 24-h moču ako náhrady za skutočnú GFR a v čase, keď sa na meranie sérového kreatinínu použili neštandardizované neenzymatické testy. V dôsledku toho je vzorec CG nepresným odhadom skutočnej GFR. Napriek týmto významným nedostatkom sa vzorec CG stal najbežnejšie používaným testom na dávkovanie liekov na základe funkcie obličiek a na určenie vhodnosti lieku od jeho začlenenia do smerníc Federálneho úradu pre liečivá (FDA) z roku 1998 o farmakokinetike pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

1.6. MDRD a CKD-EPI

Rovnice MDRD aj CKD-EPI boli vyvinuté pomocou merania iotalamátovej GFR, štandardizovaných enzymatických testov kreatinínu v sére a zahŕňajú ľahko dostupné determinanty funkcie sérového kreatinínu, ktoré nie sú obličkami, ako je vek, pohlavie a rasa. V porovnaní so vzorcom CG majú vzorce MDRD a CKD EPI za následok odhady GFR bližšie k skutočnej GFR, najmä u starších ľudí a u pacientov s veľkým telesným povrchom (BSA) [24]. Napriek tomu, že obe smernice Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) a National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) odporúčajú používať vzorec CKD-EPI v klinickej praxi, toto odporúčanie ešte nebolo plne prijaté lekárska komunita [25]. Nie je prekvapením, že pacienti s rakovinou neboli dostatočne zastúpení v pôvodných štúdiách, z ktorých boli vyvinuté vzorce MDRD a CKD-EPI. Existuje len málo štúdií, ktoré porovnávali výkonnosť rôznych rovníc odhadu funkcie obličiek u pacientov s rakovinou.

V štúdii Redal-Baigorri et al. [26] bola hodnotená výkonnosť MDRD a CKD-EPI u 185 pacientov s rakovinou s relatívne dobre zachovanou funkciou obličiek. Iba 17 percent malo nameranú GFR pod 60 ml/min/1,73 m2. Keď sa na meranie GFR použila 51Cr-EDTA a získali sa merania kreatinínu v sére s sledovateľným IDMS, MDRD a CKD-EPI dopadli podobne a prijateľne, okolo 89 percent pre obe rovnice [26]. V inej štúdii Lauritsen a kol. [27] porovnávali účinnosť formulácií CG, MDRD a CKD-EPI u pacientov s rakovinou zárodočných buniek so zachovanou funkciou obličiek, ktorí dostávali liečbu bleomycínom, etopozidom a cisplatinou. 51Cr-EDTA sa použila na meranie GFR a IDMS-sledovateľné merania sérového kreatinínu sa získali pred chemoterapiou a vo viacerých časových bodoch počas liečby. Výkon rovníc CG, MDRD a CKD-EPI bol prijateľný. Avšak medzi pacientmi s rastúcimi cyklami chemoterapie sa presnosť (definovaná ako do 30 percent nameranej GFR) rýchlo znížila z 85 až 90 percent na 76 percent pre CG, 80 percent pre MDRD a 50 percent pre CKD-EPI [27]. Podobné zistenia uviedli Funakoshi a kol. [28], ktorí uviedli klesajúcu presnosť pre všetky vzorce po podaní cisplatiny na 60 percent pre CKD-EPI a 56 percent pre CG. Pred liečbou cisplatinou a u pacientov s nameranou GFR (mGFR) nad 50 ml/min bola účinnosť CKD-EPI lepšia ako CG vzorec (presnosť 92 percent oproti 78 percentám) [28]. Po chemoterapii sa presnosť vzorca CKD-EPI znížila. Jedna štvrtina pacientov s hodnotami CKD-EPI nad 60 ml/min mala v skutočnosti mGFR pod 50 ml/min [28]. Hingorani a kol. [29] porovnávali mGFR (podľa plazmatického klírensu iohexolu) s CG (neindexované pre BSA), MDRD a CKD-EPI (obe indexované pre BSA) u 50 pacientov podstupujúcich transplantáciu hematopoetických buniek pred a 100 dní po transplantácii [29]. Na začiatku štúdie CKD-EPI a MDRD podhodnotili GFR a CG ju nadhodnotili. Presnosť bola nízka u pacientov s priemernými normálnymi hodnotami GFR. Presnosť do 30 percent na začiatku bola 79 percent pre CKD-EPI, 70 percent pre MDRD a 57 percent pre CG. Po 100 dňoch bola pozorovaná presnosť podobná pre CKD-EPI a MDRD a mierne lepšia pre CG [29].

1.7. Iné vzorce

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 percent (14,17 percenta oproti 18,62 percenta pre BSA-upravený CKD EPI a 25,51 percenta pre CG vzorec). Je potrebné poznamenať, že táto štúdia mala niekoľko dôležitých obmedzení vrátane použitia neštandardizovaných meraní kreatinínu bez IDMS, chýbajúcich skutočných meraní dávok karboplatiny a takmer výlučnej belošskej populácie. Navrhujeme, aby sa tento nový model ďalej skúmal spolu s CKD-EPI upraveným podľa BSA v klinickej ko-nefrologickej praxi [33].

1.8. BSA alebo neupravené BSA

Často zanedbávanou, ale dôležitou otázkou je, či by sa pri dávkovaní chemoterapeutických liekov mali použiť odhady funkcie obličiek indexované alebo neindexované BSA. Toto nie je teoretická alebo triviálna diskusia, pretože táto voľba významne ovplyvní dávkovanie lieku a možno aj klinické výsledky [34,35]. Cieľom indexovania BSA je dosiahnuť porovnateľnosť výsledkov GFR medzi subjektmi s rôznymi veľkosťami tela. Napríklad rozdiely v dávkovaní karboplatiny závisia od metódy použitej na výpočet GFR a od toho, či sa do Calvertovho vzorca začlení BSA-indexovaný alebo absolútny eGFR. Keď sa eGFR indexovaná pre BSA vypočíta podľa rovnice CKD EPI, je menej pravdepodobné, že bude spojená s predávkovaním liekom, ale je pravdepodobnejšie, že dôjde k poddávkovaniu lieku u pacientov v porovnaní s eGFR bez BSA vypočítaným rovnakou metódou [35]. . Indexovanie BSA ovplyvní najmä GFR u pacientov s rakovinou s extrémnymi hodnotami hmotnosti a/alebo výšky. Zistilo sa, že pacienti s rakovinou s veľkým BSA sú často nedostatočne liečení, pretože onkológovia často empiricky znížia dávku chemoterapie na základe presvedčenia, že na výpočet dávky je vhodnejšie použiť svalovú hmotu ako celkovú telesnú hmotu [36]. V kontexte úpravy dávkovania lieku je však cieľom získať presný odhad schopnosti jednotlivca vylučovať konkrétny liek alebo metabolit lieku.

FDA a Európska lieková agentúra (EMA) odporúčajú úpravu dávkovania lieku na základe neindexovanej GFR. Aj keď sa mnohé lieky proti rakovine dávkujú podľa BSA, najbežnejšie používanou metódou na odhad GFR v onkológii je vzorec CG, ktorý poskytuje absolútnu metriku funkcie obličiek (mililitre za minútu), ktorá nie je indexovaná podľa BSA. Použitie absolútneho odhadu funkcie obličiek na predpisovanie protirakovinových liekov, ktoré sa dávkujú podľa BSA, pravdepodobne zmení dávku v porovnaní s rozhodnutiami o dávkovaní na základe odhadov funkcie obličiek indexovaných BSA. Vo všeobecnosti by sa teda na výpočet dávok liekov proti rakovine mali použiť neindexované odhady GFR. Ak sa však lieky dávkujú absolútne alebo na základe parametrov iných ako BSA, mali by sa použiť odhady funkcie obličiek v mililitroch za minútu.

1.9. Iné metódy hodnotenia funkcie obličiek

Veľké štúdie v bežnej populácii preukázali, že meranie cystatínu C v kombinácii s kreatinínom poskytuje presnejšie odhady GFR [37]. Nedávno Stabuc a spol. preukázali, že odhady GFR s použitím cystatínu C s 24-h klírensom kreatinínu fungovali lepšie ako eGFR formulácie s použitím sérového kreatinínu u pacientov so solídnymi nádormi, ktorí dostávali chemoterapiu na báze cisplatiny [38]. Naproti tomu Hingorani a kol. hodnotili aj vzorce založené na cystatíne C a preukázali, že kombinovaná rovnica vykazovala o niečo lepšiu presnosť v rámci 30 percent (na 89 percent) v porovnaní s rovnicami založenými na kreatiníne, iba na začiatku, ale nie na 100. deň po transplantácii [29]. Tieto protichodné zistenia naznačujú, že je príliš skoro odporúčať testy založené na cystatíne C na odhad funkcie obličiek u pacientov s rakovinou. Testy na báze cystatínu C majú ďalšie potenciálne obmedzenia. Po prvé, v súčasnosti sú údaje o pacientoch s rakovinou obmedzené, chýba im referenčná metóda na meranie GFR a/alebo zahŕňajú príliš málo pacientov [39e41]. Okrem toho by teoreticky mohli rakovinové bunky produkovať aj cystatín C [42,43]. Napokon, produkciu cystatínu C ovplyvňujú aj ďalšie faktory nezávislé od GFR, ktoré nie sú u pacientov s rakovinou nezvyčajné, ako je expozícia kortikoidom, dysfunkcia štítnej žľazy, zápal a obezita [44e46].

1.10. Dostupné usmernenia

Niekoľko vedeckých spoločností, vrátane International Society of Geriatric Oncology (SIOG) a National Comprehensive Cancer Network (NCCN), odporúča posúdenie funkcie obličiek, aby sa umožnila úprava dávky lieku proti rakovine na zníženie toxicity pred chemoterapiou, aj keď je koncentrácia kreatinínu v sére v rámci normy. rozsah. Na rozdiel od toho existuje len málo usmernení, ktoré poskytujú nejaké konkrétne odporúčania týkajúce sa preferovanej metódy na odhad funkcie obličiek u pacientov s rakovinou. SIOG navrhuje použitie rovnice štúdie MDRD pre pacientov s rakovinou starších ako 65 rokov [6,47], zatiaľ čo NCCN navrhuje použitie CrCl u starších pacientov a „výpočty GFR“ u adolescentov a mladých dospelých [48,49]. Súčasné usmernenia FDA odporúčajú vzorec CG na určenie funkcie obličiek. Návrh revízie usmernení na hodnotenie farmakokinetiky pri poškodení obličiek však naznačuje, že vzorec eGFR by sa mal použiť aj na odhad funkcie obličiek bez uvedenia preferencie, ktorý vzorec sa má použiť.

2. Záver

Prebieha diskusia o tom, či použiť vzorec CG alebo vzorec CKD-EPI na usmernenie úpravy dávky liekov proti rakovine u pacientov s CKD (obr. 2). Argumenty podporujúce použitie rovnice CKD-EPI sú nasledovné. Po prvé, vo všeobecnej populácii je CKD-EPI lepšia ako rovnica CG na odhad GFR [50,51]. Po druhé, vzorec CKD-EPI odhaduje GFR, zatiaľ čo vzorec CG odhaduje CrCl, čo je zlý odhad skutočnej GFR. Po tretie, rovnica CG bola vyvinutá s použitím nekalibrovaných a nesledovateľných hodnôt sérového kreatinínu bez IDMS [21]. Na druhej strane, historicky sa vzorec CG široko používal na určenie úpravy dávkovania liekov pre väčšinu liekov [52,53] a bolo preukázané, že predpovedá riziko nežiaducich účinkov vyvolaných liekmi [54]. Pre pacienta s rakovinou, ktorý je hodnotený na zaradenie do klinického skúšania, je metóda zvolená na odhad funkcie obličiek obzvlášť dôležitá. Súčasná FDA klasifikácia mierneho poškodenia obličiek je CrCl 50 až 79 ml/min a väčšina štúdií fázy 1 diskvalifikuje pacientov zo zaradenia pri CrCl < 60="" ml/min.="" keďže="" vzorec="" cg="" systémovo="" podceňuje="" funkciu="" obličiek="" vo="" vyššej="" miere="" ako="" buď="" ckd-epi="" alebo="" mdrd,="" môže="" zbytočne="" vylúčiť="" pacientov="" s="" miernym="" poškodením="" obličiek="" z="" klinických="">

Akékoľvek definitívne odporúčania týkajúce sa najlepšej metódy odhadu funkcie obličiek u pacientov s rakovinou by si vyžadovali vykonanie prospektívnej randomizovanej štúdie, v ktorej by sa dávkovanie chemoterapie vypočítalo s použitím mGFR aj eGFR, a potom sa zozbierali údaje o následnej rakovine a nepriaznivých výsledkoch medzi rôznymi skupinami. Z mnohých dôvodov je malá pravdepodobnosť, že by sa takáto štúdia uskutočnila. Údaje, ktoré sú k dispozícii, vo všeobecnosti ukazujú rozdiely v dávkach chemoterapie pri použití výpočtov mGFR a eGFR. Jednotne tieto štúdie preukázali rozdiely vo výpočtoch dávok, keď sa použili tieto dve metódy. Či by tieto rozdiely v dávkovaní viedli k odlišným výsledkom, nie je pevne stanovené. K dispozícii sú len obmedzené údaje týkajúce sa účinnosti vzorcov na odhad GTR u pacientov s rakovinou. Z toho možno vyvodiť záver, že vzorce sú prinajlepšom suboptimálne na odhad GFR u pacientov s rakovinou a ich nepresnosť sa stáva výraznejšou počas alebo po cykloch chemoterapie.

Jeden prístup zahŕňa použitie rôznych vzorcov eGFR a výpočet absolútneho a relatívneho rozdielu medzi rôznymi vzorcami. Ak sú výsledky zhodné (rozdiel<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Podľa nášho názoru je okrem rozhodovania o tom, ktorý vzorec použiť, dôležité zvážiť, či by sa na určenie dávkovania a vhodnosti pre protirakovinové lieky mali použiť odhady funkcie obličiek s indexom BSA alebo bez indexu BSA. Je dôležité zdôrazniť, že predpoklad, že odhady funkcie obličiek sú číselne ekvivalentné naprieč kongruentnými jednotkami, je nesprávny. V budúcnosti by sa mali vypracovať usmernenia na zlepšenie konzistentnosti a presadzovanie používania absolútnej alebo BSA indexovanej funkcie obličiek (mililitre za minútu) pre lieky dávkované absolútne alebo na základe akéhokoľvek non-BSA parametra v porovnaní s BSA indexom. meranie funkcie obličiek (mililitre za minútu na 1,73 m2).

Vyhlásenie o konflikte záujmovV súvislosti s predloženým rukopisom nemá autor žiadny konflikt záujmov.

Poďakovanie

BS je vedúcim klinickým výskumníkom The ResearchFoundation Flanders (FWO) (1842919N).

Referencie
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O a kol. Prevalencia renálnej insuficiencie u pacientov s rakovinou a dôsledky pre manažment protirakovinových liekov: štúdia renálnej insuficiencie a protirakovinových liekov (IRMA). Rakovina 2007;110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF a kol. Prevalencia renálnej insuficiencie u pacientov s rakovinou: údaje zo štúdie IRMA-2 [abstrakt]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Pravidlo AD, Bergstralh EJ, Slezák JM, Bergert J, Larson TS. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie odhadnutá cystatínom C medzi rôznymi klinickými prejavmi. Kidney Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K a kol. Definícia, klasifikácia a prognóza chronického ochorenia obličiek: správa KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2011;80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Bjork J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I a kol. Späť SE: meranie GFR: systematický prehľad. Am J Kidney Dis 2014;64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Renálna insuficiencia u starších pacientov s rakovinou: Odporúčania klinickej praxe Medzinárodnej spoločnosti geriatrickej onkológie. Ann Oncol 2007;18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R a kol. Zastúpenie pacientov s chronickým ochorením obličiek v štúdiách liečby rakoviny. J Am Med Assoc 2018;319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I a kol. Vplyv renálnej dysfunkcie na toxicitu v troch desaťročiach štúdií fázy I s jedným činidlom sponzorovaných programom hodnotenia liečby rakoviny. J Clin Oncol 2016;34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Zlepšenie onkologickej starostlivosti o pacientov s chronickým ochorením obličiek. J Clin Oncol 2020;38(3): 188e92. epub pred tlačou.
[10] Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Vzorce na výpočet klírensu kreatinínu sú nedostatočné na určenie vhodnosti na chemoterapiu na báze cisplatiny pri rakovine močového mechúra. J Clin Oncol 2006;24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J a kol. Vplyv rovnice CKD-EPI na odhad funkcie obličiek na vhodnosť chemoterapie na báze cisplatiny u pacientov s uroteliálnym karcinómom. Clin Genitourin Canc 2012;10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE a kol. Spôsob stanovenia GFR ovplyvňuje odhad vhodnosti pre cisplatinu u pacientov s pokročilým uroteliálnym karcinómom. Svet J Urol 2014;32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G a kol. Vplyv poruchy funkcie obličiek na vhodnosť adjuvantnej chemoterapie na báze cisplatiny u pacientov s uroteliálnym karcinómom močového mechúra. Rakovina 2006;107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F a kol. Východiskový stav renálnej funkcie obmedzuje spôsobilosť pacienta na perioperačnú chemoterapiu pre invazívny karcinóm močového mechúra a je minimálne ovplyvnený radikálnou cystektómiou. Urológia 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A a kol. Sú vzorce používané na odhad funkcie obličiek vhodné pre pacientov liečených chemoterapiou na báze cisplatiny po nefroureterektómii pre uroteliálny karcinóm horného traktu? Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Úprava dávky cisplatiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktoré odporúčania by sme mali dodržiavať? Int J Clin Pharm 2014;36:420e9.

[17] Shord SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Vyhodnotenie rovnice modifikovanej stravy pri ochorení obličiek na výpočet dávky karboplatiny. Ann Pharmacother 2009;43: 235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU a kol. Zváženie dávkovania lieku u pacientov s akútnym a chronickým ochorením obličiek – klinická aktualizácia z Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T., Sorhaug S., Hjelde H., Kaasa S. a kol. Zmeny hmoty kostrového svalstva počas paliatívnej chemoterapie u pacientov s pokročilým karcinómom pľúc. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Kreatinín v sére: nie je to také jednoduché! Nephron 2017;136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V, et al. Multicentrické vyhodnotenie IDMS-sledovateľných kreatinínových enzymatických testov. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Proti: mali by sme upustiť od používania rovnice MDRD v prospech rovnice CKD-EPI? Transplantácia nefrolových čísel 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. Použiteľnosť rovníc eGFR na rôzne populácie. Nat Rev Nephrol 2013;9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP a kol. Presnosť štúdie MDRD (modifikácia stravy pri renálnom ochorení) a rovnice CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) na odhad GFR u starších ľudí. Am J Kidney Dis 2013;61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. Odhad GFR: od fyziológie k verejnému zdraviu. Am J Kidney Dis 2014;63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Odhad funkcie obličiek u pacientov s rakovinou. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Spoľahlivosť odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie u pacientov liečených terapiou obsahujúcou platinu. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M a kol. Validita nových metód hodnotenia funkcie obličiek u pacientov s rakovinou liečených cisplatinou. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. Odhad GFR u dospelých pacientov s transplantáciou hematopoetických buniek: porovnanie odhadových rovníc s iohexolovým referenčným štandardom. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:601e10.
[30] Wright JG, Boddy AV, Highley M, Fenwick J, McGill A, Calvert AH. Odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie u pacientov s rakovinou. Br J Canc 2001;84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Presné meranie individuálnej rýchlosti glomerulárnej filtrácie u pacientov s rakovinou: pretrvávajúca výzva. J Canc Res Clin Oncol 2005;131:559e67.
[32] Janowitz T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ a kol. Nový model na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie u pacientov s rakovinou. J Clin Oncol 2017;35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Zlepšenie dávkovania karboplatiny na základe odhadovanej GFR. Am J Kidney Dis 2018;71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J, et al. Farmakologická štúdia s eskaláciou dávky oxaliplatiny u dospelých pacientov s rakovinou s poruchou funkcie obličiek: Štúdia pracovnej skupiny National Cancer Institute Organ Dysfunction. J Clin Oncol 2003;21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD a kol. Odhady rýchlosti glomerulárnej filtrácie pre dávkovanie karboplatiny v seminóme 1. štádia založené na vzorcoch. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Dávkovanie chemoterapie u pacientov s nadváhou a obezitou s rakovinou. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Odhadovanie rýchlosti glomerulárnej filtrácie zo sérového kreatinínu a cystatínu C. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Zlepšená predpoveď zníženého klírensu kreatinínu pomocou sérového cystatínu C: použitie u pacientov s rakovinou pred a počas chemoterapie. Clin Chem 2000;46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C a kol. Odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie u pacientov s rakovinou s abnormálnym zložením tela a vzťahom s toxicitou karboplatiny. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC a kol. Korelácia sérového cystatínu C s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu na báze platiny. Pathol análnych buniek 2016: 4918325. 2016.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, Etienne Grimaldi MC, Boisdron-Celle M a kol. Univerzálny vzorec založený na cystatíne C na vykonávanie individuálneho dávkovania karboplatiny u pacientov s normálnou hmotnosťou, podváhou a obezitou. Clin Canc Res 2009;15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec A, et al. Cystatín C ako parameter rýchlosti glomerulárnej filtrácie u pacientov s rakovinou vaječníkov. Kidney Blood Press Res 2010;33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Cysteínové proteinázy a ich inhibítory v extracelulárnych tekutinách: markery pre diagnostiku a prognózu rakoviny. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Vplyv funkcie štítnej žľazy na rôzne testy funkcie obličiek. Kidney Blood Press Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC a kol. Faktory ovplyvňujúce hladiny cystatínu C v sére iné ako funkcia obličiek a vplyv na meranie funkcie obličiek. Kidney Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM a kol. Iné faktory ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie ovplyvňujú hladiny cystatínu C v sére. Kidney Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. Odporúčania Medzinárodnej spoločnosti geriatrickej onkológie (SIOG) na úpravu dávkovania u starších pacientov s rakovinou s renálnou insuficienciou. Eur J Canc 2007;43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Pokyny pre klinickú prax v onkológii: staršia onkológia pre dospelých verzia 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Pokyny pre klinickú prax v onkológii: Dospievajúci a mladí dospelí verzia 2. 2017.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Prediktívna výkonnosť modifikácie stravy pri ochorení obličiek a Cockcroft-Gaultove rovnice na odhad funkcie obličiek. J Am Soc Nephrol 2005;16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI, a kol. Nová rovnica na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Ann Intern Med 2009;150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Hodnotenie odhadu rýchlosti glomerulárnej filtrácie podľa Cockcroft-gaulta, Jelliffea, Wrighta a modifikácia diéty pri chorobách obličiek (MDRD) u onkologických pacientov. Ann Oncol 2012;23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Porovnávacie vyhodnotenie rovnice Cockcroft-Gault a rovnica štúdie modifikácie stravy pri ochorení obličiek (MDRD) pre dávkovanie liekov: stanovisko nefrologickej praxe a výskumnej siete Americkej vysokej školy klinickej farmácie. Farmakoterapia 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L a kol. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie odhadnutá podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca lepšie predpovedá hladiny anti-Xa ako úprava stravy v rovnici ochorenia obličiek u starších pacientov s profylaktickým enoxaparínom. J Nutr Health Starnutie 2012;16:647e52.