Ako sa zbaviť vrodenej imunity pečene? Príbeh o vírusoch

Abstraktné

Vírusy hepatitídy si vo svojom nekončiacom úsilí o zotrvanie vo svojom hostiteľovi vyvinuli množstvo spôsobov, ako pôsobiť proti vrodenej imunite pečene. Tento prehľad zdôrazňuje rôzne a bežné mechanizmy, ktoré tieto vírusy využívajú na (i) usadenie sa v pečeni (pasívny vstup alebo aktívne uniknutie imunitnému rozpoznávaniu) a (ii) aktívnu inhibíciu vrodenej imunitnej odpovede (tj moduláciu expresie receptora rozpoznávania vzorov a/alebo alebo signálne dráhy, modulácia interferónovej odpovede a modulácia počtu alebo fenotypu imunitných buniek).

Interferón je dôležitý imunitný regulátor, ktorý môže posilniť imunitu tela aktiváciou rôznych imunitných buniek a molekúl. Interferón však môže spôsobiť aj interferónové reakcie vrátane zvýšenej telesnej teploty, únavy, anorexie a iných nežiaducich reakcií.

Preto pri užívaní interferónu na liečbu je potrebné dbať na správnu úpravu dávkovania a načasovania užívania, maximalizovať jeho imunomodulačný účinok a znížiť výskyt nežiaducich reakcií. Okrem toho, zvýšením imunity organizmu sa môže znížiť výskyt interferónových reakcií, čím sa lepšie dosiahne terapeutický účinok. Preto u pacientov, ktorí sa musia liečiť interferónom, zohráva pri zlepšovaní imunity a znižovaní nežiaducich reakcií dôležitú úlohu zdravý životný štýl, ako je udržiavanie primeranej výživy, zvyšovanie odolnosti organizmu a racionálne usporiadanie života a práce. Z tohto hľadiska si musíme zlepšiť imunitu. Cistanche dokáže výrazne zlepšiť imunitu, pretože Cistanche má aj antivírusové a protirakovinové účinky, ktoré dokážu posilniť schopnosť imunitného systému bojovať a zlepšiť imunitu organizmu.

Kliknite na doplnok cistanche deserticola

KĽÚČOVÉ SLOVÁ

protizápalové, hepatálne vírusy, vrodená imunita, interferón, pečeň, MHC, NF-κB, prozápalové, PRR.

1|ÚVOD

Pečeň je neustále vystavená veľkému množstvu patogénov (tj vírusov, baktérií a parazitov), ​​ktoré môžu primárne infikovať hostiteľa 4 rôznymi cestami, vrátane (i) kontaminovaných tekutín, (ii) uštipnutí infikovanými komármi, (iii) kontaminovanej potravy a iv) aerosóly. Tento prehľad bude zameraný na vírusy hepatitídy, ktoré sa replikujú v pečeni. Bakteriálne a parazitárne infekcie pečene boli diskutované inde.1,2

Hepatotropné vírusy infikujú približne 540 miliónov ľudí ročne a spôsobujú približne 1,4 milióna úmrtí (správy WHO) (obrázok 1). Zatiaľ čo predstavujú iba 65,7 percenta všetkých infekcií pečene/rok, vírusy infikované prostredníctvom kontaminovaných tekutín predstavujú 92 percent súvisiacich úmrtí (správy WHO). Po zistení infekcií môžu vírusy hepatitídy B (HBV), C (HCV) a Delta (HDV) viesť k akútnej hepatitíde (AH), fibróze, cirhóze a/alebo hepatocelulárnemu karcinómu (HCC).3 Vakcína zameraná na HBV aj jeho satelitný vírus HDV je dostupný.

Neočkovaní pacienti však stále trpia buď chronickou hepatitídou B (CHB) alebo hepatitídou B plus D (CHBD), a preto musia byť celoživotne liečení analógmi nukleo(t)idov (NA) a/alebo epizodicky pegylovaným interferónom alfa ( peg-IFN, trvanie 1 rok alebo 2 roky), alebo kombinácia; tieto liečby však vedú k funkčnému vyliečeniu v<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Dva vírusy infikujú pečeň enterickou kontamináciou (obrázok 1): vírus hepatitídy A (HAV) a vírus hepatitídy E (HEV). Predstavujú 24,9 percenta všetkých infekcií pečene a 4 percentá súvisiacich úmrtí (WHO). Infekciám HAV a HEV možno predchádzať vakcínou a môžu spôsobiť AH. Tiež sa uvádza, že HEV spôsobuje chronické infekcie u pacientov s oslabenou imunitou.5

Nakoniec 4 hepatotropné vírusy infikujú svojho hostiteľa uštipnutím komárom (obrázok 1), a to vírus dengue (DENV), vírus západonílskej horúčky (WNV), vírus žltej zimnice (YFV) a vírus Zika (ZIKV). Predstavujú 9,3 percenta infekcií pečene, väčšinou pripisovaných DENV a 4 percentá súvisiacich úmrtí. Avšak z dôvodu nedostatku informácií o účinku týchto 4 vírusov na vrodené imunitné reakcie u hostiteľa sa v tomto prehľade budú ďalej diskutovať iba vírusy hepatitídy (tj HAV, HBV, HCV, HDV a HEV).

Dôležité je, že pečeň, ktorá je vystavená vysokým koncentráciám antigénov pochádzajúcich z potravy, je opísaná ako tolerogénna.6 Napriek tomu, často vnímaná ako sekundárny lymfoidný orgán, všetky bunky sú vybavené tak, aby rozpoznali a upozornili hostiteľa na inváziu patogénu. dichotómia sa väčšinou pripisuje vysokému prahu stimulácie, ktorý pečeňové bunky vyžadujú na aktiváciu v porovnaní s inými orgánmi.8 V dôsledku toho predstavuje dokonalé útočisko pre patogény schopné vyhnúť sa rozpoznaniu a/alebo u ktorých dochádza k infekcii pri slabej imunitnej aktivácii.

Zdravá pečeň sa skladá z (i) parenchymálnych buniek, hepatocytov (70 percent pečeňových buniek; podieľajú sa na imunitnej odpovedi pečene), (ii) troch pečeňovo špecifických neparenchymálnych buniek (NPC): pečeňových sínusových endotelových buniek (LSEC). ) (20 percent; tvoria sínusoidnú stenu), pečeňové hviezdicové bunky (HSC) (5 percent -8 percent, keď sú v pokoji; pečeňové fibroblasty) a Kupfferove bunky (KC) (4 percentá; rezidentné makrofágy) a (iii) pečeňovo nešpecifické NPC, nachádzajúce sa v obehu (monocyty) a/alebo infiltrujúce pečeň: dendritické bunky (DC) a lymfocyty.9 Čo sa týka lymfocytov, niektoré podskupiny vykazujú vrodené funkcie, ako napríklad prirodzené zabíjačské T bunky (NKT) a mukozálne bunky -asociované invariantné T (MAIT) bunky, ktoré sú vybavené schopnosťou rozpoznávať antigén.10 Bunky MAIT môžu byť aktivované cytokínmi počas vírusových infekcií.11 Okrem toho vrodené lymfoidné bunky (ILC), napriek tomu, že im chýbajú receptory špecifické pre antigén, môžu sprostredkovať imunitné reakcie a regulujú homeostázu tkanív a zápal. Prirodzené zabíjačské bunky a vrodené lymfoidné bunky typu 1 sú najpočetnejšími ILC v pečeni.10

Vrodený imunitný systém vníma široký rozsah molekulárnych vzorov spojených s patogenom (PAMP), ako aj molekulárnych vzorcov spojených s nebezpečenstvom (DAMP; súvisiace s dysreguláciou bunkových funkcií). Tieto konzervované motívy sú rozpoznávané receptormi rozpoznávania vzoru (Pattern Recognition Receptors, PRR), z ktorých najväčšou rodinou sú Toll-like receptory (TLR).12 Mnohé PRR sú exprimované pečeňovými rezidentnými bunkami, čo umožňuje široké snímanie.7,13 Aktivácia PRR okamžitý pokus o kontrolu rastu alebo replikácie mikroorganizmov, po ktorom nasleduje prezentácia o molekule hlavného histokompatibilného komplexu II (MHC-II), aby sa vyvolala špecifickejšia odpoveď.14 Celkovo takéto snímacie mechanizmy umožňujú aktiváciu rôznych downstream imunitných dráh (jadrový faktor- dráhy kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT alebo interferónový regulačný faktor [IRF], ktoré následne vedú k produkcii efektorov (cytokínov alebo IFN) zodpovedných za vhodnú organizáciu imunitnej odpovede. {9}} Tieto imunitné mediátory môžu stimulovať príslušné dráhy autokrinným a/alebo parakrinným spôsobom, čím zvyšujú aktiváciu profesionálnych aj neprofesionálnych imunitných buniek

Na vytvorenie a udržanie infekcie v pečeni je teda potrebné, aby sa patogény vyhli týmto mechanizmom.

2|AKO NASTAVIŤ INFEKCIU V PEČENI: PERSPEKTÍVA VÍRUSU

2,1|Stratégia trójskeho koňa

Ako napríklad starí Gréci, 2 vírusy hepatitídy vyvinuli prostriedky na vstup do buniek bez toho, aby boli detekované, čím sa vyhli/oddialili aktiváciu imunitnej odpovede. Na založenie infekcie môžu vzniknúť rôzne problémy (i) prístup do pečene, (ii) prístup k permisívnym bunkám z krvného obehu a (iii) účinný prienik do buniek.

Patogény sa dostávajú najmä do pečene krvným obehom. Prístup k parenchymálnym bunkám zo sínusoidy, ktorý prechádza endotelom vytvoreným LSEC, je teda často prvou bariérou, s ktorou sa stretneme. LSEC sú vybavené unikátnou fenestráciou, ktorá umožňuje prechod živín a väčšiny vírusov. Stojí za zmienku, že pri špecifických pečeňových patológiách, ako je fibróza, dochádza k strate fenestier, ktoré by tak mohli zabrániť niekoľkým vírusom v prístupe k permisívnym bunkám.18 V dôsledku toho by tieto patogény potrebovali „plán B“, aby sa zabezpečila silná infekcia. Duck-HBV a HCV preto využívajú transcytózu prostredníctvom LSEC a KC. Zatiaľ čo Duck-HBV sa zdá byť vychytávaný LSEC nešpecifickým spôsobom,19 HCV využíva mechanizmus sprostredkovaný receptormi.

HCV-E2 skutočne interaguje s DC-špecifickou intercelulárnou adhéznou molekulou-3-uchopením neintegrínu (DC-SIGN) a intercelulárnou adhéznou molekulou špecifickou pre pečeň/lymfatické uzliny-3-uchopením integrínu (L-SIGN) na KC a LSEC.20-22 Stále však nie je jasné, či tento proces slúži len na adresovanie HCV častíc do LSEC (pasívny vstup) alebo či HCV unesie túto lektínovú dráhu smerom k jej translokácii do priestoru Disse (aktívny vstup ). Za zmienku stojí, že HIV-gp120 (vírus ľudskej imunodeficiencie; napriek tomu, že nie je vírusom špecifickým pre pečeň, bolo dokázané, že infikuje pečeňové bunky in vitro a in vivo), tiež sa ukázalo, že interaguje s DC-SIGN. Stále však nie je známe, či je táto interakcia relevantná pre vírusovú transcytózu v LSEC a/alebo KC a in vivo význam týchto mechanizmov zostáva nejasný.23,24 Napriek tomu mechanizmus aktívnej aj pasívnej transcytózy ponúka výhodu ochrany vírus z rozpoznania intracelulárnymi PRR, čo ako vedľajší účinok pomáha vírusom vyhnúť sa imunitnému rozpoznaniu.

Nakoniec, keď sa HCV dostane do hepatocytov, využíva spojenie svojich obalových proteínov s lipoproteínmi s vysokou/veľmi nízkou/nízkou hustotou (HDL/VLDL/LDL) na zvýšenie receptorom sprostredkovaného bunkového vstupu alebo na vstup membránovou fúziou. 25

HBV a HCV sú teda schopné skrývať sa pred imunitným systémom, ako aj využívať hostiteľské proteíny, smerom k ich účinnej internalizácii do permisívnych buniek.

2,2|Chyť ma, ak to dokážeš: ako vírusy pečene unikajú poznaniu

2.2.1|Extracelulárny únik: dráha komplementu a únik patogénov

Dráha komplementu umožňuje efektívne rozpoznanie cirkulujúcich patogénov, čo vedie k produkcii zápalových cytokínov, náboru fagocytov a lýze rozpoznaného patogénu; mechanizmov, ktorým sa vírusy musia vyhýbať pre svoju účinnú vírusovú infekciu a šírenie.26

Únik z rozpoznávania protilátok závislých od komplementu možno dosiahnuť niekoľkými mechanizmami: (i) potiahnutím vírusových častíc hostiteľskými proteínmi, (ii) vytvorením kvázidruhov mutáciou a (iii) vírusovou návnadou. Predpokladá sa, že HCV sa vyhýba rozpoznávaniu protilátok spojením obalových proteínov s hostiteľskými lipoproteínmi a glykánmi.25 Podobne sa HAV a HEV vylučujú v kvázi obalenej forme (eHAV a eHEV v uvedenom poradí), ktorá skrýva hyperimunogénne kapsidové/jadrové zložky v maska ​​hostiteľskej membrány.27 Ďalším hostiteľským faktorom aktívne prijímaným na vírusový povrch HCV je CD59 (membránový inhibítor reaktívnej lýzy).28,29 CD59 je skutočne glykozylfosfatidylinozitolom ukotvený membránový proteín, ktorý slúži ako inhibítor aktivácie komplementu a preto vznik komplexu atakujúceho membránu sprostredkovaného komplementom.30 Dôkazy od pacientov tiež naznačujú inkorporáciu CD59 do HCV-viriónov28 (obrázok 2, bod č. 1). Nakoniec HCV a HBV používajú hostiteľské exozómy na uzavretie svojich štrukturálnych proteínov a genetického materiálu (DNA a RNA), ktoré sa nachádzajú u pacientov.31,32 Tieto vezikuly ponúkajú jedinečný úkryt, pretože sú zložené z bunkovej membrány – teda vyzerajú ako vlastné – a navyše uľahčujú vstup do bunky fúziou exozómu s bunkovou membránou. Tento mechanizmus sa pozoroval aj pri iných typoch infekcií (napr. bakteriálnych, plesňových, parazitárnych), čo poukazuje na nadbytočný mechanizmus využívaný patogénmi, aby sa vyhli imunitnej aktivácii a ľahko dosiahli a infikovali cieľové bunky.

Ako druhý mechanizmus úniku komplementu HCV – ale aj iné RNA vírusy z čeľade Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV a WNV) – a HDV vyberajú vznikajúce mutácie v najviac cielených epitopoch, často povrchových proteínoch, čím bránia rozpoznávaniu epitopu a následnému prezentácia antigénu molekulami MHC. Táto stratégia generuje u pacientov neustálu potrebu nových epitopovo špecifických protilátok.33,34 Za týmto účelom, ako podstatná časť epitopovej štruktúry, zloženie a lokalizácia glykánov pripojených k vírusovým obalovým proteínom, ako je HCV-E2, môže tiež byť modulovaný.35 Tvorba kvázidruhov, okrem toho, že bráni vírusovej eliminácii komplementovou dráhou, predstavuje aj hlavnú nevýhodu vo vývoji účinnej vakcíny proti vírusom s rýchlo sa objavujúcimi mutáciami.

Nakoniec, počas infekcie HBV sa neinfekčné subvírusové častice (obsahujúce iba HBV-HBsAg vložené do lipidovej membrány) vylučujú v nadbytku (104 -105 viac ako infekčné častice).28,36 Tento nadbytok subvírusových častíc skutočne slúži ako návnada proti imunitnému systému, a preto umožňuje, aby sa infekčné častice s rovnakou vonkajšou štruktúrou (HBV-HBsAg) skryli na očiach. V dôsledku toho vyžadujú vstupné inhibítory alebo HBV špecifické protilátky sprostredkujúce vírusovú elimináciu, aby boli dodané v dostatočnom nadbytku molekúl, aby sa zaistilo zacielenie vírusových aj subvírusových častíc.

Celkovo tieto rôzne stratégie umožňujú HAV, HBV, HCV (ako aj iným flavivírusom) a HEV uniknúť smrti sprostredkovanej protilátkami a komplementom.

2.2.2|Peek-a-Boo: vnútrobunkové skrytie vírusov

Keď vírusy vstúpia do permisívnych buniek, musia sa vyhnúť intracelulárnemu imunitnému rozpoznaniu PRR.

Na tento účel HBV vytvára hostiteľovi podobnú formu/stav vedúci k trvalej prítomnosti vírusu v pečeni a možnej reaktivácii ochorenia. Genóm HBV leží v jadre infikovaných buniek ako štruktúra podobná chromozómu, cccDNA (kovalentne uzavretá kruhová DNA), a preto netvorí PAMP. Takže aj keď v niektorých zvláštnych experimentálnych podmienkach boli cytosolické PRR schopné rozpoznať genóm HBV37, v hepatocytoch sa po prirodzenej infekcii HBV detegujú iba prechodné a slabé alebo žiadne vrodené imunitné reakcie.38,39 Mimo jadra nukleokapsidy chránia HBV z rozpoznania PRR.40 V dôsledku toho môžu lieky destabilizujúce nukleokapsid HBV obnoviť imunitnú detekciu pomocou DNA senzorov a ukázali sľubné výsledky in vivo a in vitro.41

HCV sa môže tiež vyhnúť cytosolickému rozpoznávaniu a zabezpečiť lokálnu koncentráciu replikačne dôležitých faktorov moduláciou hostiteľských membrán a vytvorením nového kompartmentu (tj dvojmembránových vezikúl s priemerom 150 nm).42

Celkovo tieto stratégie znižujú množstvo PAMP dostupných na rozpoznanie.

3|PEČEŇOVÉ VÍRUSY NÁRAZUJÚ: AKTÍVNA INHIBÍCIA VRODENEJ IMUNITY

3.1|Zameranie na profesionálne imunitné senzory

3.1.1|PRR

Snímanie a aktivácia PRR indukujú dráhy NF-κB a IFN (diskutované v časti 3b), ktoré sú nevyhnutné na začatie odstraňovania patogénov. Preto si vírusy vyvinuli stratégie na tlmenie expresie/aktivity PRR.

Expresia TLR9, TLR3 a TLR2 je znížená v PBMC, pečeňových makrofágoch a/alebo hepatocytoch od chronických pacientov s HBV-HBeAg43-45 (obrázok 2, bod č. 2). Tiež proteín HBV-HBsAg väzbou na CD14 (ko-receptor TLR4) môže znížiť signalizáciu TLR4 in vitro aj in vivo46,47 (obrázok 2, bod č. 2). Zníženie TLR však nebolo možné rekapitulovať ex vivo pri použití silných imunitných induktorov, čo naznačuje, že inhibíciu HBV možno prekonať nad určitým aktivačným prahom.48,49 Hoci to nie je klinicky potvrdené, HCV-NS3/4 sa zameriava na Riplet, ktorý je nevyhnutný pre aktiváciu intracelulárny PRR, RIG-I50 (obrázok 2, bod č. 3).

Medzi vírusmi hepatitídy je teda HBV, jediný vírus, ktorý nespúšťa imunitné reakcie po primárnej infekcii, tiež jediným vírusom, ktorý sa vyvinul smerom k účinnej inhibícii expresie a/alebo aktivity PRR.

3.1.2|Cielenie prezentácie MHC

Účinné rozpoznávanie patogénov vedie k nanášaniu intracelulárnych alebo extracelulárnych peptidov na molekuly MHC-I alebo MHC-II, v danom poradí. Pečeň je jediným orgánom, kde prezentácii nebráni endoteliálna bariéra, čo umožňuje aktiváciu CD8 plus T buniek.51

Vyčerpanie CD8 plus T buniek (tj znížená funkcia CD8 plus T buniek) je charakteristickým znakom pacientov s CHB. Nedávno sa tento mechanizmus prinajmenšom čiastočne pripisoval neadekvátnej aktivácii prostredníctvom hepatocytov alebo LSEC.{2}} Na rozdiel od toho, aktivácia KC a DC v pečeni viedla k aktivácii T buniek, čo údajne koreluje s vírusovým klírensom.52,53 Celkovo to naznačuje rozdielnu moduláciu a účinnosť prezentácie MHC v pečeňových bunkách počas infekcie HBV. Konkrétny mechanizmus sa však ešte len rozlúskne. U pacientov koinfikovaných HBV-HDV, HDV indukciou dráhy IFN zvyšuje prezentáciu HBV.55 Aj keď to nestačí na zvrátenie vyčerpania CD8 plus T-buniek, je však prospešné pre odstraňovanie HBV počas umelej terapie T-buniek, čo zdôrazňuje dôležitosť navrhovania nových antivírusových terapií na aktiváciu vrodenej imunitnej odpovede. Na druhej strane prezentácia MHC-I je oslabená v HCV-infikovaných bunkách ošetrených IFN, čo vedie k zníženiu CD8 plus efektorových funkcií T buniek56 (obrázok 2, bod č. 4).

Celkovo môžu HBV a HCV obísť aktiváciu imunitných reakcií (i) znížením vrodeného rozpoznávania a (ii) profitovaním z tolerogénneho prostredia alebo moduláciou prezentácie sprostredkovanej MHC.

3,2|Modulácia intracelulárnych vrodených imunitných dráh

3.2.1|signálne dráhy PRR

Ako už bolo spomenuté, aktivácia PRR spúšťa 2 hlavné signálne dráhy: IRF a NF-KB. Ich indukcia je riadená kľúčovými adaptorovými molekulami, konkrétne mitochondriálnym antivírusovým signálnym proteínom (MAVS; snímanie RNA), STING (snímanie DNA) a adaptérom indukujúcim doménu MyD88 alebo TIR (TRIF; väčšina signalizácie TLR).

Po rozpoznaní RNA vírusom RIG-I alebo MDA5 sa MAVS aktivuje, čo vedie k indukcii signalizácie NF-KB a sekrécii prozápalových cytokínov. Avšak funkcia MAVS je narušená HAV, HCV a HBV,57,58 čo vedie k zníženiu imunitnej signalizácie (obrázok 2, bod č. 5i-5ii). Toto poškodenie sa dosiahne štiepením alebo degradáciou MAVS sprostredkovanou (i) HCVNS3/4A (serínová proteáza), (ii) HAV-3ABC (cysteínová proteáza)57,59,60 a (iii) HBV-HBx ( prostredníctvom ubikvitinácie Lys136).58 Za zmienku stojí, že okrem HCV, u ktorého sa štiepenie proteázami kódovanými viriónmi pozorovalo aj in vivo, sa väčšina týchto štúdií uskutočnila iba in vitro (infekcia alebo nadmerná expresia vírusových proteínov). Tento fenotyp by však mohol vysvetliť znížené prozápalové cytokíny pozorované u pacientov.

STING, senzor cytosolickej DNA, interaguje nezávisle s MAVS aj TBK1 (proteín na križovatke signalizácie NF-κB a IRF), čo vedie k aktivácii NF-κB a IRF3/7 a následnej produkcii IFN a cytokínov. Táto interakcia STING s TBK1 je inhibovaná HCV-NS4B61 (obrázok 2, body #6-7). Podobne interakcia medzi TBK1/IKKε a RNA helikázou DEAD box (DDX3; podieľa sa na indukcii IFN-I) je zrušená pomocou HBVPol62 (obrázok 2, bod #8) a deubikvitinačným procesom, ktorý je potrebný pre RIG-I/TBK1 aktivácia, je redukovaná HEV-ORF1 papain-like cysteín proteázovými (PCP) doménami (obrázok 2, bod č. 9).63 Následne je zabránené downstream aktivácii IRF3/7. Okrem toho sú IRF3/7 priamo inhibované in vitro prostredníctvom blokády poly(I:C)-sprostredkovanej fosforylácie IRF3 alebo degradácie mRNA IRF7, ako je implementované doménou HEV-ORF1 X a HBV-HBsAg, v tomto poradí (obrázok 2, bod #10 63,64

In vitro môže byť signalizácia TLR3 a TLR4 narušená moduláciou expresie ich adaptorovej molekuly TRIF. TRIF sa štiepi a degraduje buď priamo, alebo prostredníctvom aktivácie kaspázy vírusovými proteázami HCVNS3/4A, HCV-NS4B a HAV-3CD65,66 (obrázok 2, bod č. 11). Okrem toho môžu HBV a HCV inhibovať signalizáciu TLR závislú od MyD{11}} (tj väčšinu ostatných členov rodiny TLR) prostredníctvom sekvestrácie alebo degradácie signalizačných molekúl TRAM a TRAF6, čím bránia imunitnej aktivácii67,68 (obrázok 2 , bod č. 12-13).

Ďalej po prúde sú signálne molekuly NF-KB dráhy zamerané na niekoľko infekcií pečene. Zatiaľ čo boli opísané 2 signálne dráhy NF-KB (tj kanonická dráha indukovaná prostredníctvom NEMO a nekanonická dráha indukovaná prostredníctvom NIK), vírusmi hepatitídy sa zameriavajú iba na kanonickú dráhu. Jedným z hlavných cieľov v kaskáde je komplex IKK, tvorený NEMO (tiež nazývaný IKKy), IKK a IKK. Asociácia komplexu lineárneho ubikvitínového reťazca (LUBAC) s NEMO je nevyhnutná pre jeho vhodnú aktiváciu, čo je proces, ktorý je vylúčený kompetitívnou väzbou HCV-NS3 na LUBAC69 (obrázok 2, bod č. 14i). Okrem toho môže byť komplex IKK degradovaný prostredníctvom štiepenia NEMO pomocou HAV-3C na zvyšku Q30470 (obrázok 2, bod #14ii). Ďalej po prúde kanonická dráha signalizuje cez komplex IκB, zložený z IκB a IκB . Ubikvitínom sprostredkované adresovanie IκB komplexu na proteazóm E3 ubikvitín ligázou TRCP uvoľňuje NF-KB komplex, čo umožňuje jeho translokáciu do jadra. Tomuto procesu bráni väzba HEV-pORF2 na E3 ubikvitín ligázu TRCP71,72 (obrázok 2, bod č. 15). Nakoniec, translokácia niekoľkých podjednotiek NF-KB, najmä RelA (alebo p65), do jadra je inhibovaná jadrom HCV a polyproteínom HCV, čo bolo ukázané v ľudských DC73 (obrázok 2, bod #16).

Celkovo inhibícia senzorov (MAVS a STING), adaptorových molekúl (TRIF a MyD88) alebo dráhy NF-KB zvýrazňuje suboptimálnu aktiváciu imunitných reakcií pri infekcii vírusom hepatitídy. Hoci potvrdenie u pacientov chýba, tieto inhibičné mechanizmy signálnych dráh NF-KB a IRF by mohli prispieť k zníženiu hladín zápalových mediátorov pozorovaných u infikovaných pacientov.

3.2.2|Signalizácia IFN receptora smerom nadol

IFN-I (IFN a IFN ) a IFN-II (IFN ) sa viažu na svoje príslušné receptory, IFNAR a IFNGR, a aktivujú downstream signalizáciu. Následne sú indukované interferónom stimulované gény (ISG), ktoré podporujú antivírusovú aktivitu. Stojí za zmienku, že okrem opísaných inhibičných mechanizmov niektoré vírusy spúšťajú produkciu IFN prostredníctvom PRR rozpoznávania ich nukleových kyselín, ako je detekcia HCV pomocou RIG-I a detekcia HDV pomocou MDA-5. Niektoré dôkazy však naznačujú interferenciu s dráhou IFN, ktorá by mohla tlmiť ďalšiu imunitnú aktiváciu aj po úspešnom rozpoznaní patogénu.

Po prvé, v bunkách hepatómu je expresia IFNAR alebo jeho aktivácia a signalizácia cez adaptorovú molekulu Tyk2 vylúčená HCV a HDV, respektíve 74,75 (obrázok 2, body #17-18). Ďalej po prúde je aktivite transkripčných faktorov STAT1/2 (prevodník signálu a aktivátor transkripcie) zabránené proteínmi HBV-Pol a HDV narušením ich fosforylácie a/alebo jadrovej translokácie in vitro74,76 (obrázok 2, bod #19) . HBV sprostredkovaná inhibícia jadrovej translokácie STAT1/2 bola potvrdená v biopsiách pečene pacientov s CHB. Hoci chýbajú štúdie u pacientov s HDV, pozorovaná inhibícia by mohla čiastočne zodpovedať za nízku účinnosť liečby IFN u pacientov s HDV.76

Okrem toho niektoré dôkazy poukazujú na priamu inhibíciu expresie ISG, čo vedie k zníženej produkcii dôležitých antivírusových efektorov, ako je rezistencia na myxovírus A (MxA), pozorovaná len v Huh7 transfekovanom HBV, a proteín s tripartitným motívom 22 (TRIM22). ako je vidieť na primárnych ľudských hepatocytoch a biopsiách pečene77,78 (obrázok 2, bod #20). Táto dvojitá inhibícia (tj expresia signalizácie a efektora) by mohla byť evolučným mechanizmom na zabezpečenie kontroly protivírusových imunitných reakcií počas infekcie. Okrem toho štúdie in vitro preukázali zníženú aktivitu promótora IFN-ß spôsobenú HCV-indukovanou autofágiou v hostiteľských bunkách.79

Stručne povedané, signalizácia IFN, ktorá vedie k expresii ISG, je rozhodujúca na kontrolu vírusovej infekcie, čo z nej robí privilegovaný cieľ pre HBV, HCV a HDV, aby sa vyhli imunitnému systému a vyvolali pretrvávajúcu infekciu.

3,3|Modulácia vrodených imunitných buniek

Vírusy hepatitídy sú tiež schopné modulovať počet vrodených imunitných buniek s antivírusovými funkciami prostredníctvom (i) zvýšenia supresorových imunitných buniek alebo (ii) inhibície proliferácie/indukcie apoptózy.

Myeloidne odvodené supresorové bunky (MDSC) napríklad uprednostňujú imunosupresívne prostredie. Zistilo sa, že sa vo veľkej miere rekrutujú do pečene u pacientov infikovaných HBV80,81 a tiež sa zvyšujú v obehu pacientov infikovaných HCV82 (obrázok 3-A). U pacientov s CHB bol nárast MDSC tiež spojený so zníženou aktiváciou T-buniek.80,81 Je potrebné poznamenať, že zvýšené množstvo prozápalových buniek môže tiež zhoršiť patogenézu, ako sa pozorovalo u pacientov s CHB, čo ukazuje korelácie medzi číslami ILC1 a poškodením pečene10 (obrázok 3A).

Naopak, chronickí pacienti s HCV vykazujú nižší počet pečeňových NK buniek po zvýšenej expresii KLRG1 (koinhibičný receptor lymfocytov)83 (obrázok 3A). Hladina KLRG1 je nepriamo spojená so schopnosťou NK buniek proliferovať a produkovať IFN. Vrodené invariantné NKT bunky sú významne znížené u pacientov s CHB a reziduálne iNKT bunky vykazujú aberantnú aktiváciu v reakcii na jeho špecifického agonistu 84 (obrázok 3A). Okrem toho sú bunky MAIT znížené v krvi pacientov s chronickou infekciou HBV, HCV a HDV, ako aj pri koinfekcii HCV/HIV85 (obrázok 3A). U pacientov s HBV počet pečeňových MAIT buniek nepriamo koreluje s fibrózou pečene a zápalom.11 Indukcia MAIT apoptózy týmito vírusmi sa však nepreukázala a pokles buniek sa skôr vysvetľoval pretrvávajúcou imunitnou aktiváciou počas chronickej infekcie.

Okrem počtu buniek vírusy vyvíjajú stratégie na zasahovanie do polarizácie imunitných buniek (tj prozápalové verzus protizápalové fenotypy) a najmä do profilu sekrécie cytokínov, čo je kľúčový aspekt fenotypov imunitných buniek. V skutočnosti zvýšenie protizápalových sekrécií pri inhibícii prozápalových sekrécií ponúka vysoko tolerogénne prostredie vhodné na vznik a udržiavanie infekcie.

Prozápalové cytokíny, ako napríklad IL odvodený z PBMC-12 (stimulácia ex vivo) a/alebo IFNy a TNF odvodené od MAIT, sú u chronických pacientov s HBV a HCV znížené85,86 (obrázok {{6} }B, bod č. 1-2). Redukcia iných cytokínov ako IL-1 , TNF , IL-6 alebo IFN-I je väčšinou opísaná in vitro (napr. ľudské KC), pomocou viriónov alebo špecifických vírusových proteínov, ale mohla by tiež prispieť k znížené prozápalové reakcie pozorované u pacientov s HBV a HCV8,87 (obrázok 3-B, bod č. 1,3).

Na druhej strane, protizápalové cytokíny (IL-10, TGF- ) a/alebo povrchové markery (CD163) sú upregulované u pacientov s HBV8,86,88 (obrázok 3-B , bod č. 4-5), ako aj hospitalizované séra a in vitro modely infekcie HCV (obrázok 3-B, bod č. 4).89

Vírusy hepatitídy ďalej tlmia imunitné reakcie moduláciou povrchových receptorov a ich ligandov ovplyvňujúcich aktiváciu, inhibíciu a apoptózu imunitných buniek. Upregulácia FasL sa skutočne pozoruje v KC pacientov s HBV, čo podporuje bunkovú smrť90 (obrázok 3B, bod č. 6). Je potrebné poznamenať, že podobné pozorovania sa nachádzajú aj pri iných vírusových infekciách, ale ešte musia byť potvrdené u pacientov.87 Zreteľnejšia je zvýšená expresia inhibičných kontrolných proteínov/receptorov, čo zhoršuje aktivitu CD8 plus T buniek a NK buniek, a tým aj antivírusové imunitné odpovede. , ktorá bola preukázaná na pečeni pacientov s CHB (tj PD-1) a MAIT bunkách chronických pacientov s HBV a HCV (tj PD-1, CTLA-4). Tento profil expresie naznačuje fenotyp vyčerpanej imunitnej bunky91-93 (obrázok 3B, bod č. 7). Aktivácia NK buniek je tiež priamo inhibovaná downreguláciou aktivačného receptora NKG2D u pacientov s HCV89 a CHB94 (obrázok 3B, bod #8). Okrem toho HCV downreguluje expresiu aktivačných receptorov NKp46 a NKp30 in vitro95 (obrázok 3B, bod č. 9).

Napokon, aktivácia DC a migrácia do lymfoidných orgánov, ktorá je dôležitá pre vyvolanie adaptívnych imunitných odpovedí, je u pacientov infikovaných HCV narušená.73,96

Preto HBV, HCV a HDV môžu modulovať počet, fenotyp a odpoveď vrodených imunitných buniek, aby vytvorili tolerogénne prostredie, v ktorom je aktivácia lymfocytov silne narušená. V dôsledku toho môžu tieto vírusy udržiavať chronickú infekciu po celé desaťročia, čo vedie k nekontrolovanej progresii ochorenia, ako je HCC.

4|K BUDÚCNOSTI LIEČBY VÍRUSMI HEPATITÍDY

Proti vírusom hepatitídy už existuje široké spektrum liečby. Tieto liečby môžu byť zamerané na rôzne kroky životného cyklu patogénu, ako je vstup vírusu (bulevirtid proti HBV a HDV...), replikácia (analógy nukleo(t)idov proti rôznym vírusom...) a výstup (polyméry nukleových kyselín proti HBV, HCV a HDV ). Avšak aj keď sú tieto liečby účinné na kontrolu infekcie, často nepostačujú na jej úplné odstránenie a/alebo majú silné vedľajšie účinky. Preto je stále potrebný vývoj nových terapeutík.

V poslednom desaťročí sa vynaložilo veľké úsilie na odstránenie infekcie hepatitídou a najmä chronickej infekcie pečene. Nedávno bola vyvinutá liečba vedúca ku kontrole a eliminácii HCV. Glecaprevir a pibrentasvir (MAVIRET) sa zameriavajú na vírusové proteíny NS3/4A a NS5A, ktoré sa, ako je opísané v tomto prehľade, podieľajú na niekoľkých mechanizmoch imunitného úniku a preukázali veľkú účinnosť pri znižovaní vírusových parametrov, čo je dlhotrvajúci fenotyp.97 náklady na túto liečbu obmedzujú jej dostupnosť pre všetkých pacientov infikovaných HCV. Podobné úsilie bolo vynaložené na nájdenie lieku pre pacientov infikovaných CHB a HDV. Hoci niekoľko typov DAA (napr. Bulevirtid, Lonafarnib, kapsidové modulátory...)98-100 sa v súčasnosti skúma na liečbu týchto pacientov, žiadny z nich zatiaľ nepreukázal liečebný účinok in vivo.

Zatiaľ čo sa vynakladá úsilie na vývoj špecifických DAA na zacielenie na tieto vírusy, sleduje sa ďalšia os terapeutík, ktorou je obnovenie a/alebo modulácia vrodených imunitných reakcií.

Takéto liečby by sa mohli použiť ako mono- alebo koterapia, ktoré už existujú molekuly (tj DAA). V skutočnosti prvé zníženie vírusového tlaku na vrodený imunitný systém pomocou DAA a potom aktivácia imunitných odpovedí môže byť chýbajúcim kľúčom k odstráneniu vírusu hepatitídy, ako sa navrhuje na elimináciu HBV.101 Konkrétne by mali byť pri vývoji terapeutík. V skutočnosti by mohli byť výsledkom evolučného mechanizmu na zabezpečenie prežitia vírusu, čo zdôrazňuje, že ich aktivácia môže eliminovať infekciu.

Po prvé, v súlade s takýmito prístupmi sa široko skúmajú široko neutralizujúce protilátky (bNAbs), s inhibičnými aj neutralizujúcimi aktivitami.102 bNAb izolované od pacientov so zotaveným HCV vykazovali účinnú neutralizačnú aktivitu proti HCV.103,104 Preto by sa malo počítať s bNAbs pre komplement úniková cesta (tj eHAV, eHEV a HBV; tabuľka 1). Zosilnenie závislé od protilátky (ADE) však predstavuje hlavnú výzvu pri vývoji bNAb. Niektoré vírusy zneužívajú „neutralizačné“ protilátky (so slabou neutralizačnou aktivitou a/alebo nízkymi koncentráciami v krvi) na infikovanie bunky mechanizmom závislým od FcR.105,106

Krehká rovnováha medzi prozápalovými a protizápalovými odpoveďami je navyše rozhodujúca pre elimináciu patogénov a prevenciu poškodenia pečene. Je možné uvažovať o niekoľkých spôsoboch, ako pôsobiť proti manipulácii patogénov so zápalovou odpoveďou.

Na jednej strane je možné dosiahnuť zvýšenie prozápalových reakcií rôznymi spôsobmi. O liečbe agonistami PRR sa v poslednom desaťročí vo veľkej miere uvažovalo, pretože môžu (i) indukovať produkciu prozápalových cytokínov a iných antipatogénnych molekúl, (ii) prostredníctvom pozitívnej spätnej väzby zvýšiť expresiu samotných senzorov, ( iii) modifikovať bunkové fenotypy (protizápalové) a (iv) podporovať nábor iných imunitných buniek. V súčasnosti sa agonisty PRR používajú hlavne ako adjuvans vo vakcínach, ale postupne sa považujú za samostatné látky. V súčasnosti prebieha niekoľko testov týchto agonistov in vitro a in vivo v súvislosti s infekciami vírusom hepatitídy a niektoré sa už testujú v klinických štúdiách107-116 (tabuľka 1). Malo by sa zvážiť rozšírenie týchto testov na patogény, o ktorých je známe, že dysregulujú dané dráhy, ako agonistov TLR3 proti infekcii HBV, pretože HBV znižuje expresiu TLR3 u pacientov110 (tabuľka 1).

Priame systémové podávanie mediátorov zápalu sa používa už desaťročia ako liečba vírusovej infekcie (napr. peg-IFN proti HBV a HDV), ale jeho obmedzená účinnosť (tj nízka miera eliminácie vírusu) a silné vedľajšie účinky nezabraňujú urobiť z neho sľubný prostriedok pre budúcnosť liečby vírusom hepatitídy. Desaťročia boli testované iné zápalové mediátory na liečbu vírusov hepatitídy, ale preukázali obmedzenú účinnosť alebo žiadny ďalší prínos v porovnaní s už dostupnými terapiami (napr. IFN proti HBV). Dalo by sa uvažovať o iných prozápalových mediátoroch so silnejšími antivírusovými účinkami (napr. IL-1, lymfotoxínový receptor).117,118 Množstvo a načasovanie týchto terapií je však potrebné prísne monitorovať, pretože včasný nekontrolovaný zápal môže viesť k obrovským vedľajším účinkom, ako sú napríklad búrky cytokínov.119,120 Ďalšou otázkou, ktorú treba zvážiť, je vhodné riešenie problémov pečene a prijímanie týchto navrhovaných liečebných postupov, čo je dodnes náročnou otázkou. Intravenózne podávanie je skutočne nerozumné pre dlhodobú liečbu, najmä ak sa zvažujú látky aktivujúce imunitu, zatiaľ čo perorálne podávanie vyžaduje účinný prechod cez črevnú stenu.

Okrem zvýšenia prozápalových efektorov môže byť dostatočným alebo aspoň prvým krokom k aktivácii funkčnej vrodenej imunitnej odpovede zníženie protizápalových reakcií. Priama inhibícia protizápalových cytokínov (tj TGF-, IL-10) buď malými molekulami, alebo neutralizujúcimi protilátkami, ukázala skvelé výsledky pri liečbe niekoľkých druhov rakoviny a mala by sa predpokladať pre pečeňové patogény, ktoré sú zamerané na tieto reakcie (napr. HBV)121-123 (tabuľka 1). Okrem toho sa niekoľko molekúl použilo na zacielenie protizápalového fenotypu, ktorý sa často prejavuje makrofágmi spojenými s nádorom (TAM), ako to rozsiahlo opísali iní.124 Tieto modulátory, ktoré sa často zameriavajú na povrchové markery alebo kľúčové metabolické dráhy (tj anti-CSF1R alebo anti- CCR2 a CB839), by sa mali testovať pri liečbe infekcie HBV a HCV, v ktorej makrofágy vykazujú podobný fenotyp (tabuľka 1). Terapeutickým cieľom môžu byť aj MDSC, získané pri infekciách HBV a HCV. V súčasnosti sa vyvíjajú stratégie zamerané buď na depléciu týchto buniek alebo na inhibíciu ich náboru, ako sa navrhuje pri niektorých infekciách s použitím gemcitabínu alebo agonistov LXR, medzi inými.125 Ďalším terapeutickým prístupom je diferenciácia MDSC na nesupresívne bunkové typy pomocou napr. , kyselina all-trans retinová, o ktorej sa ukázalo, že obnovuje antivírusové reakcie a obmedzuje replikáciu vírusu v bunkách od pacientov infikovaných HBV. Uskutočňujú sa klinické skúšky s týmito zlúčeninami na protirakovinovú terapiu, ale zatiaľ sú k dispozícii obmedzené údaje.126 Súčasne zvýšenie náboru „pozitívnych“ imunitných buniek do pečene, najmä DC, pomôže implementovať silné imunitné reakcie a aktivovať špecifické T bunky. Zvýšenie počtu DC a/alebo zvrátenie inhibície DC sa skúmalo pri rôznych patológiách a malo by sa zvážiť pri infekciách HCV, pri ktorých sa pozoruje podobná modulácia127 (tabuľka 1). Podobne sľubné výsledky ukázala aj modulácia počtu NK buniek.128

V neposlednom rade sa modulácia inhibičných receptorov používa pri liečbe niekoľkých druhov rakoviny a mohla by/mala by sa znovu použiť na liečbu infekcií pečene. Liečba anti-PD-1/PD-L1 už bola testovaná proti infekcii HBV a HCV, čo zlepšilo aktiváciu funkčnej imunitnej odpovede129,130 ​​(tabuľka 1). Údaje z klinických štúdií s pacientmi infikovanými bez rakoviny sú však stále nepolapiteľné. Okrem toho, blokáda iných inhibičných receptorov ukázala povzbudivé výsledky pri infekcii HBV, samostatne alebo v kombinácii s anti-PD-1/PD-L1, a preto by sa mala zvážiť tiež.131 Všetky tieto stratégie profitovali z kombinovanej liečby s DAA znižujúci virémiu, čo dokazuje potrebu a účinnosť súbežnej liečby.

5|ZÁVER

Tento prehľad opisuje, ako si vírusy hepatitídy vyvinuli široké spektrum mechanizmov na vyhýbanie sa vrodeným imunitným reakciám a udržiavanie ich infekcie v pečeni. Okrem toho, zatiaľ čo sme diskutovali iba o účinku vírusov hepatitídy na vrodené imunitné reakcie pečene, spoločné fenotypy/mechanizmy možno nájsť u iných infekcií pečeňových patogénov, konkrétne iných vírusov, baktérií a parazitov. Terapeutické zacielenie na jeden alebo niekoľko z týchto mechanizmov by mohlo zvýšiť účinnosť existujúcich liečebných postupov alebo viesť k vývoju nových terapií na elimináciu vírusov hepatitídy.

KONFLIKT ZÁUJMOV

Autori nemajú žiadny konflikt záujmov, ktorý by mohli deklarovať.

PRÍSPEVOK AUTOROV

Spracovanie údajov: MD, MDS a SS. Písanie rukopisu: MD, MDS, SS, MH, DD a SFD. Príprava figúrok: MUDr.

VYHLÁSENIE O DOSTUPNOSTI ÚDAJOV

Údaje sú k dispozícii od zodpovedajúceho autora, Dr Suzanne Faure-Dupuy, na základe primeranej žiadosti.

LITERATÚRA

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Bakteriálne infekcie pečene. In: Weber O, Protzer U, eds. Porovnávacia hepatitída. Birkhäuser; 2008. s. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Plesňové a parazitárne infekcie pečene. Gastroenterol Clin North Am. 2020; 49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Vírusová hepatitída: etiológia, epidemiológia, prenos, diagnostika, liečba a prevencia. Infikovať Dis Clin North Am. 2019; 33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Chronická hepatitída D a hepatocelulárny karcinóm: systematický prehľad a metaanalýza pozorovacích štúdií. J Hepatol. 2020; 73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Chronická infekcia vírusom hepatitídy E a liečba. J Clin Exp Hepatol. 2013; 3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Pečeň je imunologický orgán. Hepatológia. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L, et al. Charakterizácia expresie a funkčnosti receptora rozpoznávania vzorov v primárnych pečeňových bunkách a odvodených bunkových líniách. J Innate Immun. 2018; 10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L a kol. Vírusom hepatitídy B indukovaná modulácia funkcie pečeňových makrofágov podporuje infekciu hepatocytov. J Hepatol. 2019; 71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Architektúra pečene, funkcia buniek a choroba. Semin Immunopathol. 2009;31:399.

10. Liu M, Zhang C. Úloha vrodených lymfoidných buniek pri imunitne sprostredkovaných ochoreniach pečene. Front Immunol. 2017;8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC, et al. Bunky MAIT sa aktivujú počas ľudských vírusových infekcií. Nat Commun. 2016;7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. Funkcia PRR vrodených imunitných receptorov pri rozpoznávaní baktérií alebo bakteriálnych ligandov. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S., Ait-Goughoulte M., Michelet M. a kol. Expresia a funkčnosť receptorov podobných Toll a RIG v bunkách HepaRG. J Hepatol. 2015; 63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Cesty spracovania antigénu. Annu Rev Immunol. 2013; 31:443-473.

15. Sun SC. Nekanonická dráha NF-KB v imunite a zápale. Nat Rev Immunol. 2017; 17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Signálna dráha Akt pri aktivácii makrofágov a polarizácii M1/M2. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Dekódovanie signalizácie interferónu typu I a III počas vírusovej infekcie. Nat Microbiol. 2019; 4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C, a kol. Sínusové endotelové bunky pečene: fyziológia a úloha pri ochoreniach pečene. J Hepatol. 2017; 66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Vychytávanie vírusu hepatitídy B sprostredkované endotelovými bunkami: nový koncept zacielenia hepatotropných mikroorganizmov na pečeň. Hepatológia. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frédéric a kol. Glykoproteíny vírusu hepatitídy C interagujú s DC-SIGN a DC-SIGNR. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F, a kol. DC-SIGNR, homológ DC-SIGN exprimovaný v endotelových bunkách, sa viaže na vírusy ľudskej a opičej imunodeficiencie a aktivuje infekciu v trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR a kol. L-SIGN (CD 209L) je pečeňovo špecifický záchytný receptor pre vírus hepatitídy C. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R, a kol. DC-SIGN, HIV-1- špecifický proteín viažuci dendritické bunky, ktorý zvyšuje transinfekciu T buniek. Bunka. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H, a kol. Väzba ľudského cytomegalovírusu na DC-SIGN je potrebná na infekciu dendritických buniek a trans-infekciu cieľových buniek. Imunita. 2002;17:{13}}.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Mechanizmy úniku vírusu hepatitídy C z neutralizačných protilátok. Vírusy. 2011; 3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Mechanizmy úniku používané patogénmi na únik z dráhy komplementu lektínu. Predné Microbiol. 2017; 8:868.

27. Feng Z, citrón SM. Peek-a-boo: únos membrány a patogenéza vírusovej hepatitídy. Trends Microbiol. 2014; 22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Doplniť stratégie úniku vírusov: prehľad. Predné Microbiol. 2017:8:1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. Systém komplementu pri flavivírusových infekciách. Predné Microbiol. 2017;8:213–220.

30. Zhang R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: sľubný cieľ pre imunoterapiu nádorov. Budúci Oncol. 2018; 14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com