Ako zvládnuť chronické ochorenie obličiek?

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Neutrofilný lipokalín spojený s gelatinázou (NGAL) a progresia chronického ochorenia obličiek

Davide Bolignano, Antonio Lacquaniti, Giuseppe Coppolino, Valentina Donato, Susanna Campo, Maria Rosaria Fazio, Giacomo Nicocia a Michele Buemi

Abstraktné

Pozadie a ciele: Chronické ochorenie obličiek(CKD) nedávno nadobudol epidemický podiel a stal sa znepokojivou novou príčinou morbidity, najmä ak progreduje do terminálneho štádia (ESRD). Autori sa zamerali na vyhodnotenie, či neutrofilný lipokalín spojený s gelatinázou (NGAL), nový špecifický biomarker akútneho poškodenia obličiek, môže predpovedať progresiu CKD (chronické ochorenie obličiek). Dizajn, nastavenie, účastníci a miery:Hladiny NGAL v sére a moči spolu so sériou predpokladaných faktorov progresie boli hodnotené v kohorte 96 pacientov (priemerný vek: 57 ± 16 rokov) postihnutých neterminálnou CKD (chronické ochorenie obličiek) (eGFR väčší alebo rovný 15 ml/min/1,73 m²) rôznej etiológie. Progresia CKD (chronické ochorenie obličiek), hodnotené ako zdvojnásobenie východiskovej hodnoty sérového kreatinínu a/alebo nástup ESRD, bol hodnotený počas sledovania.Výsledky:Na začiatku boli NGAL v sére aj v moči nepriamo, nezávisle a úzko súviseli s eGFR. Po mediáne sledovania 18,5 mesiacov (rozsah 1,01 až 20) dosiahlo zložený koncový bod 31 pacientov (32 percent). Na začiatku boli títo pacienti výrazne starší a vykazovali zvýšený sérový kreatinín, kalcium-fosfátový produkt, C-reaktívny proteín, fibrinogén, dennú proteinúriu a hladiny NGAL, zatiaľ čo hodnoty eGFR boli výrazne nižšie. Univariantná, po ktorej nasledovala multivariačná Coxova proporcionálna regresná regresná analýza rizika ukázala, že NGAL a sNGAL v moči predpovedali CKD (chronické ochorenie obličiek) progresia nezávisle od iných potenciálnych mätúcich faktorov, vrátane eGFR a veku.Záver:U pacientov s CKD (chronické ochorenie obličiek)NGAL úzko odráža entitu poškodenia obličiek a predstavuje silný a nezávislý rizikový marker progresie CKD (chronické ochorenie obličiek).

CISTANCHE A EXTRAKT CISTANCHE: LIEČBA OCHORENÍ OBLIČIEK

Úvod

Bez ohľadu na primárny chorobný proces sa rýchlosť poklesu funkcie obličiek považuje za prísne ovplyvnenú niekoľkými sekundárnymi zložkami. Hoci hypertenzia, proteinúria, hyperlipidémia a zápal predstavujú niektoré dôležité modifikovateľné rizikové faktory, samy osebe tieto prvky nestačia na správne vysvetlenie renálnych výsledkov u pacientov postihnutýchchronické ochorenie obličiek(CKD) (1,2).

Nedávne pozorovania poukázali na kľúčovú úlohu renálneho tubulu pri vzniku a progresii CKD (chronické ochorenie obličiek); nezávisle od primárneho ochorenia a prípadnej prítomnosti superponovaných škodlivých stavov sa patogénne mechanizmy spôsobujúce progresívnu deštrukciu obličiek zbiehajú do spoločnej tubulointersticiálnej dráhy charakterizovanej tubulárnou atrofiou a hypoxiou, peritubulárnym kapilárnym poškodením a intersticiálnou fibrózou, čo v konečnom dôsledku vysvetľuje ireverzibilný vývoj k terminálnej urémii (3). V súlade s týmto hľadiskom sa v súčasnosti všeobecne uznáva, že v niektorých CKD (chronické ochorenie obličiek)- pridružené ochorenia, ako je diabetická nefropatia, rýchlosť zhoršenia funkcie obličiek a celkový dlhodobý výsledok obličiek, sú presnejšie spojené so stupňom renálneho tubulointersticiálneho poškodenia ako so závažnosťou glomerulárnych lézií. V skutočnosti sa uvádza, že niekoľko tubulárnych proteínov sa striktne podieľa na experimentálnej patogenéze tubulárneho poškodenia a jeho progresie do terminálnej fibrózy, ktorá vedie k urémii (4). Nemenej dôležité, ako opísali viacerí autori, mnohé z týchto faktorov, ako napríklad bunkový nosič pečeňového typu viažuci proteín mastnej kyseliny (L-FABP), endotelín-1, -2 mikroglobulín a N -acetyl- -glukózaminidáza (NAG) môže získať dôležitý klinický vplyv, ak sa považuje za prediktor závažnosti a progresie špecifického CKD (chronické ochorenie obličiek)-súvisiace stavy (5-7).

V nedávnej štúdii (8) sme poukázali na to, že subjekty s membranóznou nefropatiou a poruchou funkcie obličiek vykazovali prehnane zvýšené základné hladiny lipokalínu spojeného s neutrofilnou gelatinázou (NGAL), malého 25-kD proteínu masívne uvoľňovaného z obličiek tubulárnych buniek po rôznych zraňujúcich podnetoch. Okrem toho subjekty s vyššou východiskovou hodnotou NGAL vykazovali značne zvýšené riziko zhoršenia reziduálnej funkcie obličiek do 1 roka v porovnaní s pacientmi s nižšími východiskovými hodnotami NGAL. To pripisovalo NGAL zaujímavú prediktívnu hodnotu, hoci obmedzenú na malú a patologicky homogénnu populáciu pacientov. Vychádzajúc z týchto predpokladov, hlavným cieľom tejto prospektívnej štúdie bolo, naopak, preskúmať prípadnú predikčnú hodnotu merania NGAL v sére a moči pre progresiu CKD (chronické ochorenie obličiek)v širšom súbore pacientov s nepokročilýmichronické ochorenie obličiekrôznej etiológie.

Materiály a metódy

Pacienti a základné údaje

Vyšetrili sme 96 bielych európskych pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek, ktorí boli na základe CKD (chronické ochorenie obličiek)ambulancie Internej kliniky Univerzitnej nemocnice Messina od januára do marca 2006. Štúdia bola schválená miestnou etickou komisiou a všetci pacienti dali písomný informovaný súhlas. Kritériami zaradenia bola prítomnosť CKD (chronické ochorenie obličiek)štádia 2 až 4 podľa klasifikácie National Kidney Foundation a stabilná funkcia obličiek, definovaná ako absencia akéhokoľvek prechodného alebo trvalého zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére aspoň 5 mesiacov pred začatím štúdie.

Aby sa minimalizovali potenciálne mätúce faktory, pacienti so sérovým kreatinínom nad 6 mg/dl a/alebo odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR)<15ml in(national="" kidney="" foundation="" stage="" 5);="" malignancy;="" liver,="" thyroid,="" or="" infectious="" diseases;="" severe="" proteinuria="" (="">3,5 g/d), zápalové stavy; zmeny v počte alebo vzorci leukocytov; a liečba steroidmi alebo imunosupresormi, boli zo štúdie vylúčené. CKD (chronické ochorenie obličiek) bol následkom biopsiou potvrdenej glomerulonefritídy u 25 pacientov (26 percent), diabetická nefropatia u 19 (20 percent), autozomálna polycystickáochorenie obličiekv 25 (26 percent), ostatné typyochorenie obličiekv 21 (22 percent) a neznámy v zostávajúcich šiestich. Anamnéza pacientov bola starostlivo zaznamenaná rozhovorom a potvrdená kontrolou záznamov pacientov, pričom sa zaznamenávali aj recepty na lieky. Uskutočnilo sa klinické vyšetrenie vrátane stanovenia BMI a glukózy v krvi. BP sa meral trikrát a na analýzu údajov sa vzala priemerná hodnota.

Laboratórne merania

Vzorky krvi sa odoberali ráno pred akýmkoľvek príjmom potravy a odoberala sa aj druhá porcia moču v daný deň. Bežné biochemické parametre, vrátane močoviny, kreatinínu, kyseliny močovej, sérových lipidov a elektrolytov, albumínu, hemoglobínu, proteinúrie, fibrinogénu a C-reaktívneho proteínu (CRP) boli namerané na začiatku u všetkých pacientov, podľa štandardných metód v rutinnom klinickom laboratóriu .eGFR bola hodnotená pomocou vzorca Modification of Diet in Renal Disease, rovnica 7, odvodenej od Levey et al. (9). Ďalšie vzorky krvi sa ihneď umiestnili do vychladených skúmaviek vákuového kontajnera obsahujúcich etyléndiamíntetraacetát draselný a plazma sa okamžite oddelila v chladenej centrifúge. Vzorky sa potom skladovali pri -80 stupni C až do testovania. Desať mililitrov čerstvého moču sa zmiešalo s 1 ml 10 mM Tris pufra, pH 8,6, s 0,05 percentami Tween 20 a 0,01 percentami NaN3 obsahujúcimi inhibítory proteázy (10 mM benzamidín, 10 mM kyselina aminokaprónová 20 mM etyléndiamíntetraacetát a aprotinín). Táto zmes sa centrifugovala pri 3000 ot./min. počas 8 minút a skladovala sa pri -80 stupni až do testovania.

NGAL sa meral v krvi a moči pomocou komerčne dostupnej súpravy ELISA (Antibody Shop, Gentofte, Dánsko), podľa pokynov výrobcu. Všetky vzorky sa často riedili, aby sa získala koncentrácia pre optimálnu hustotu podľa pokynov súpravy ELISA. Koeficienty variácie (a 95-percentné intervaly spoľahlivosti [CI]) pre testy NGAL v sére a moči boli 3.0 percentá (1,2) až 4.0) a 2,1 percenta (1,3 až 4.0), v tomto poradí, pre variáciu v rámci testu a 8,2 percenta (2,2 až 11,2) a 9,1 percenta (6,8 až 18,1) pre intertest variácia. Enzymatické reakcie boli kvantifikované v automatickom mikroplatňovom fotometri. Všetky merania sa uskutočňovali trojmo a slepým spôsobom. Hladiny NGAL boli vyjadrené ako nanogramy na mililiter; NGAL bol tiež meraný v malej skupine 14 zdravých jedincov s normálnym sérovým kreatinínom, ktorý sa dobre zhodoval s CKD (chronické ochorenie obličiek)pacientov podľa veku, pohlavia a TK (pozri tabuľku 1).

Perspektívny Follo-UIp a renálny výsledok

Po základných hodnoteniach boli pacienti prospektívne sledovaní až do konca obdobia pozorovania alebo do dosiahnutia primárneho koncového bodu štúdie. Ten bol definovaný kombinovaným výsledkom zdvojnásobenia východiskovej hodnoty sérového kreatinínu, akceptovaného náhradného indexu sklonu GFR (10) a/alebo nástupu konečného štádia renálneho ochorenia (ESRD). Pacienti boli osobne kontaktovaní v prípade, že zmeškali akúkoľvek schôdzku a v deň ukončenia štúdie, aby sa predišlo prípadnej strate počas sledovania.

Štatistické analýzy

Štatistické analýzy sa vykonali pomocou NCSS pre Windows (verzia 4.0), softvéru MedCalc (verzia 8.0) a balíka GraphPad Prism (verzia 4.0). Údaje boli prezentované ako priemer ± SD, medián (rozsah) alebo percentuálna frekvencia podľa potreby. Rozdiely medzi skupinami boli stanovené nepárovým t-testom pre normálne rozdelené hodnoty a Kruskal-Wallisovou analýzou, po ktorej nasledoval Dunnov test pre neparametrické hodnoty. Dichotomizované hodnoty boli porovnané pomocou X testu. Na testovanie korelácií medzi eGFR a inými premennými sa podľa potreby použili Pearsonove alebo Spearmanove korelačné koeficienty. Pred testovaním korelácií sa všetky hodnoty, ktoré nie sú normálne rozložené, log-transformovali, aby sa lepšie približovali normálnym rozdeleniam. Premenné začlenené do vzorca (9) modifikácie stravy pri ochorení obličiek boli z analýzy vylúčené. Analýza prevádzkových charakteristík prijímača (ROC) sa použila na výpočet plochy pod krivkou (AUC) pre NGAL a eGFR a na nájdenie najlepších hraničných hodnôt NGAL na identifikáciu progresie do renálneho koncového bodu. Kaplan-Meierove krivky boli vytvorené na vyhodnotenie prežitia obličiek u jedincov s hodnotami NGAL v sére a moči nad a pod optimálnymi hraničnými hladinami odvodenými od ROC. Upravené odhady rizika pre koncový bod progresie sa vypočítali pomocou jednorozmernej analýzy, po ktorej nasledovala multivariačná Coxova proporcionálna regresná analýza rizika. Prieskumná grafická analýza a test konkrétnych porušení nenaznačili žiadnu odchýlku od predpokladu proporcionálnych nebezpečenstiev. Všetky výsledky sa považovali za významné, ak P bolo<>

Tabuľka 1. Východiskové demografické, somatometrické, klinické a laboratórne údaje študovanej populácie

Výsledky

Základné charakteristiky pacientov

Hlavné východiskové charakteristiky kohorty štúdie sú zhrnuté v tabuľke 1. Priemerný vek pacientov bol 57 ± 16 rokov a presne polovica z nich (n=48) boli muži. Dvadsaťjeden pacientov (22 percent) malo cukrovku. Priemerný sérový kreatinín bol 2,83 ± 1,37 mg/dl, s priemernou odhadovanou GFR 41,8 ± 19,1 ml/min/1,73 m²（rozsah 16,2 až 80,5）. Hladiny NGAL v sére boli významne vyššie v porovnaní s hladinami nameranými u zdravých kontrol (515,4 [58.9-1405,5] oproti 35,4 [18,9 až 46,5] ng/ml, P<0.0001),as were="" ungal="" levels(195.6="" [4.1="" to="" 801.6]="" versus="" 6.6="" [2.1="" to="" 9.6]="" ng/ml,=""><>

Koreláty odhadovanej GFR

Pri jednorozmernej analýze sa zistilo, že odhadovaná GFR priamo koreluje s hemoglobínom (R =0.24, P=0.02), zatiaľ čo inverzné významné korelácie boli preukázané s fibrinogénom (R= -0). .23, P= 0.03), produkt fosforečnanu vápenatého (R =-0.26, P= 0.01), systolický krvný tlak (R=-0.26, P=0.02) a veľmi blízko uNGAL (R=-0.41,P< 0.0001)and="" sngal="" (r="-0.44,"><0.0001).figure 1="" provides="" a="" graphical="" resume="" of="" these="" findings.="" on="" the="" contrary,="" any="" significant="" correlation="" was="" described="" with="" other="" parameters,="" such="" as="" age,="" gender,="" bmi,="" cholesterol,="" triglycerides,="" crp,="" or="" proteinuria(r="" ranging="" from="" 0.06="" to="" 0.18,="" p="">0.06). Použitie eGFR ako závislej premennej vo viacnásobnom regresnom modeli vrátane všetkých predtým hlásených jednorozmerných korelátov, iba asociácie so sérovým NGAL (sNGAL)( =-0.31,P=0 .005),urinárny NGAL(uNGAL)(=-0.27, P= 0.01) a fibrinogén (= -0.22, P= 0.003) zostali významný. Je potrebné poznamenať, že tento model vysvetlil asi 34 percent celkového rozptylu eGFR. Tabuľka 2 poskytuje prehľad týchto správ.

Tabuľka 2. Jednorozmerná a viacnásobná regresná analýza odhadovanej GFR na začiatku

Obrázok 1. Jednorozmerné základné štatistické korelácie (Pearsonov koeficient) odhadovanej GFR (vzorec MDRD).

Signifikantné korelácie boli preukázané s lipokalínom sNGAL spojeným s neutrofilnou želatinázou (A),

močový NGAL (uNGAL) (B), systolický krvný tlak (C), hemoglobín (D), fibrinogén (E) a

produkt fosforečnanu vápenatého (F). Zistilo sa, že sNGAL a uNGAL sú najlepšími koreláciami eGFR spomedzi všetkých týchto premenných.

Koncový bod progresie počas následného obdobia

Počas obdobia pozorovania (medián sledovania 18,5 mesiacov; rozsah 1,01 až 20) dosiahlo zložený renálny koncový ukazovateľ 31 pacientov (32 percent). Najmä 24 pacientov malo zdvojnásobené východiskové hladiny kreatinínu, zatiaľ čo u siedmich pacientov došlo k závažnému zhoršeniu funkcie obličiek, čo si čoskoro vyžiadalo dialytickú liečbu (obrázok 2); títo posledne menovaní pacienti sa nelíšili od iných progresorov, pokiaľ ide o hlavné východiskové klinické a laboratórne parametre. U žiadneho z progresorov nedošlo počas obdobia pozorovania k regresii sérového kreatinínu na východiskové hodnoty. To vylúčilo možnosť, že výskyt akútneho poškodenia obličiek (AKI) bol mylne interpretovaný ako CKD (chronické ochorenie obličiek)progresie.

Zvyšných 65 pacientov (68 percent), ktorí nezaznamenali progresiu CKD (chronické ochorenie obličiek)dokončili celé pozorovacie obdobie (20 mes.). Na začiatku boli jedinci s progresiou významne starší a vykazovali zvýšené hladiny sérového kreatinínu a sérového fosfátu, ako aj kalcium-fosfátový produkt, C-reaktívny proteín, fibrinogén a dennú proteinúriu. Podľa očakávania vykazovali aj nižšie hodnoty eGFR. Na rozdiel od toho nebol zaznamenaný žiadny rozdiel pre pohlavie, náhradné nutričné ​​parametre (sérový albumín a BMI alebo sérové ​​lipidy (triglyceridy a cholesterol) a krvný tlak. Tabuľka 1 zobrazuje hlavné údaje a štatistické rozdiely medzi pacientmi s progresiou CKD alebo bez nej počas sledovania- hore.

Obrázok 2. Lineárny pokles 1/kreatinínu (mg/dl) u pacientov, u ktorých došlo k progresii CKD (chronické ochorenie obličiek)počas obdobia sledovania.

NGAL a progresia CKD (chronické ochorenie obličiek)

Subjekty s progresiou vykazovali signifikantne zvýšené hodnoty sNGAL a uNGAL na začiatku v porovnaní s pacientmi bez progresie. ROC analýza ukázala AUC pre eGFR, sNGAL a uNGAL {{0}},64 (95 percent CI,0,53 až 0,73),{{1{ {12}}}},70(95 percent CI,0,60 až 0,79) a 0,78 (95 percent CI, 0,68 až 0,85). Oblasti sNGAL aj uNGAL boli štatisticky odlišné v porovnaní s oblasťou eGFR (P= 0.03). Naopak, rozdiel medzi dvoma oblasťami NGAL bol nevýznamný (P=0.25). Pre sNGAL bola zistená najlepšia hraničná hladina 435 ng/ml (senzitivita 83,9 percenta, špecificita 53,8 percenta), zatiaľ čo pre uNGAL to bolo 231 ng/ml (citlivosť 80,6 percenta, špecificita 73,8 percenta). Obrázok 3 ukazuje správy z ROC analýzy.

Obrázok 3.Krivky prevádzkových charakteristík prijímača eGFR, sérového neutrofilného lipokalínu spojeného s gelatinázou (sNGAL) a močového NGAL (uNGAL) vzhľadom na progresiu CKD (chronické ochorenie obličiek)ako stavová premenná.

Oblasť pod krivkou pre eGFR, sNGAL a uNGAL bola {{0}},64 (95 percent CI, 0,53 až 0,73), {{1{ {12}}}},70 (95 percent CI, 0,60 až 0,79) a 0,78 (95 percent CI, 0,68 až 0,85).

Oblasti sNGAL aj uNGAL sa výrazne líšili od oblasti eGFR (P= 0.03). Naopak, rozdiel medzi dvoma oblasťami NGAL bol nevýznamný (P=0.25).

Čierne štvorce predstavujú najlepšie hraničné hodnoty na predpovedanie progresie CKD (chronické ochorenie obličiek).

Pre sNGAL sa zistilo, že táto hodnota je 435 ng/ml, so senzitivitou 83,9 (95 percent CI, 66,3 až 94,5) a špecificitou 53,8 (95 percent CI, 41.0 až 66,3),

zatiaľ čo pre uNGAL to bolo 231 ng/ml so senzitivitou 80},6 (95 percent CI, 62,5 až 92,5) a špecificitou 73,8 (95 percent CI, 61,5 až 84,0).

Kaplan-Meierove krivky prežitia u pacientov s hladinami sNGAL a uNGAL nad a pod optimálnou hranicou sú uvedené na Obrázku 4 a Obrázku 5. Subjekty s hodnotami sNGAL nad 435 ng/ml zaznamenali výrazne rýchlejší vývoj ku koncovému bodu (P{{5} },002), s priemerným časom sledovania do progresie 14,9 mesiacov (95 percent CI, 13,1 až 17,6) v porovnaní s 18,9 mesiacmi (95 percent CI, 17,8 až 19,6) pre sNGAL pod hraničnou hodnotou. Podobné, ale silnejšie správy boli preukázané, ak boli subjekty kategorizované podľa hodnôt uNGAL. Jedinci s hodnotami uNGAL nad 231 ng/ml vykazovali výrazne rýchlejšiu progresiu do koncového bodu (P< 0.0001),="" with="" a="" mean="" follow-up="" time="" of="" 13.2="" mo="" (95%="" ci,11.9="" to="" 15.9)compared="" with="" 19.2="" mo="" (95%="" ci,17.9="" to="" 19.8)="" for="" ungal="" below="" the="">

Obrázok 4. Kaplan-Meierove krivky prežitia renálneho koncového bodu u pacientov s hladinami sérového neutrofilného lipokalínu asociovaného s gelatinázou (sNGAL) nad a pod optimálnou hraničnou hladinou pre prevádzkové charakteristiky prijímača 435 ng/ml.

Pacienti so sNGAL＞435 ng/ml vykazovalo výrazne rýchlejšiu progresiu do koncového bodu (P= 0,002, log-rank test), s mierou rizika 3,37 (95 percent CI, 1.86 ku 7,62). Uvádza sa počet nepokrokových subjektov, ktoré sú stále v štúdii v špecifických časových bodoch.

Obrázok 5. Kaplan-Meierove krivky prežitia renálneho koncového bodu u pacientov s hladinami lipokalínu asociovaného s neutrofilnou želatinázou (uNGAL) v moči nad a pod optimálnou hraničnou hladinou ROC 231 ng/ml.

Pacienti s uNGAL＞231 ng/ml vykazovalo výrazne rýchlejšiu progresiu do koncového bodu (P＜0.0001, log-rank test), s mierou rizika 7,45 (95 percent CI, 3,58 až 15,53). Uvádza sa počet nepokrokových subjektov, ktoré sú stále v štúdii v špecifických časových bodoch.

Použitím mediánu sNGAL (195 ng/ml) a uNGAL (515 ng/ml) namiesto najlepšej hraničnej hodnoty odvodenej od ROC sa pozoroval podobný trend v oboch krivkách prežitia (údaje nie sú uvedené).

Inioariátna/viacnásobná Coxova regresná analýza a progresia CKD (chronické ochorenie obličiek): Identifikovať predpokladané rizikové faktory spojené s progresiou CKD (chronické ochorenie obličiek)vykonali sme Coxovu regresnú analýzu, do modelu sme vložili všetky premenné, ktoré sa na začiatku líšili u pacientov, ktorí dosiahli koncový bod počas celého obdobia sledovania (vek, kalcium-fosfátový produkt, fibrinogén, CRP a proteinúria) . Univariačná analýza ukázala, že iba eGFR (HR 0,78;95 percent CI, 0,63 až 0,96; P=0,02),sNGAL (HR 1,02 :95 percent CI 1,01 až 1,03;P= 0.0003) a uNGAL(HR1,04;95 percent CI,1,02 až 1,05;P<0.0001)were significantly="" associated="" with="" endpoint,="" whereas="" calcium-phosphate="" product,="" fibrinogen,="" crp,="" proteinuria,="" and="" even="" age="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance.="" table="" 3="" summarizes="" the="" unadjusted="" hazard="" ratios="" for="" the="" study="" outcome="" associated="" with="" various="" parameters="" taken="" into="">

Tabuľka 3. Jednorozmerný Coxov regresný model proporcionálnych rizík pre progresiu CKD (chronické ochorenie obličiek)

Bola skonštruovaná viacnásobná Coxova regresia, pričom sa do modelu súčasne vložili všetky premenné, o ktorých sa zistilo, že sú významne spojené s koncovým bodom pri jednorozmernej analýze (sNGAL, uNGAL a eGFR). Okrem toho bol do tohto modelu vložený aj vek, pretože bežne predstavuje jeden z najdôležitejších rizikových faktorov pre CKD (chronické ochorenie obličiek)progresie, hoci v tejto populácii sa nezistilo, že by bola štatisticky spojená s renálnym koncovým ukazovateľom.

Výsledky z tejto analýzy ukázali, že uNGAL aj sNGAL predpovedali vyššie riziko CKD (chronické ochorenie obličiek)progresia nezávisle od eGFR a veku. Podrobne, zvýšenie o 10 ng/ml uNGAL bolo spojené s 3 percentným zvýšeným rizikom progresie (HR1,03; 95 percent CI, 1,02 až 1,04; P= 0,0005), zatiaľ čo zvýšenie o 10 ng/ml sNGAL zvýšilo toto riziko o 2 percentá (HR 1,02; 95 percent CI, 1,01 až 1,03; P= 0,04).

Výsledky zostali v podstate nezmenené v prípade CKD (chronické ochorenie obličiek)progresia bola definovaná ako zdvojnásobenie iba kreatinínu a sedem pacientov, ktorí začali s dialytickou liečbou, bolo cenzurovaných. Tabuľka 4 sumarizuje údaje z multivariačnej Coxovej analýzy.

Tabuľka 4. Multivariačný Coxov regresný model proporcionálnych rizík pre progresiu CKD (chronické ochorenie obličiek)

Diskusia

Zistenia z tejto štúdie jasne naznačujú, že NGAL predstavuje nový rizikový marker CKD (chronické ochorenie obličiek)progresie. Ak prediktívna hodnota východiskovej hodnoty eGFR potvrdí všeobecný predpoklad, že už narušená funkcia obličiek je dôležitým faktorom pre následnú progresiu poškodenia obličiek, je pozoruhodné, že močová aj sNGAL vykazovali v takejto súťaži najpôsobivejšiu predikčnú silu aj po úprave na eGFR . To naznačuje, že NGAL by nebol jednoduchým náhradným indexom východiskového eGFR, ale samotným markerom, ktorý predpovedá progresiu CKD nad rámec informácií poskytnutých odhadom GFR.

V posledných rokoch CKD (chronické ochorenie obličiek)sa stal vážnym problémom verejného zdravia. Výročná správa o údajoch USA za rok 2007. Renal Data System odhadol dramaticky rastúcu celkovú prevalenciu CKD (chronické ochorenie obličiek)(11), najmä pre skoršie štádiá (12). Okrem toho sa CKD dnes radí medzi nezávislé rizikové stavy kardiovaskulárnych ochorení; toto riziko sa zvyšuje paralelne so zhoršením renálnych funkcií a je maximálne v terminálnom štádiu (ESRD)(13). Z týchto dôvodov identifikácia nových environmentálnych, genetických a biologických faktorov podieľajúcich sa na progresii CKD predstavuje zaujímavú, ale náročnú výzvu, ktorá sa stáva nevyhnutnou, pretože sa všeobecne uznáva, že samotné tradične považované rizikové faktory, ako je hypertenzia alebo proteinúria, nie sú dlhšie postačujúce na úplné vysvetlenie a predpovedanie rôznych evolúcií tejto choroby.

Nedávno sa skúmalo niekoľko ďalších modifikovateľných a nemodifikovateľných faktorov ako predpokladaných rizikových stavov CKD (chronické ochorenie obličiek)progresie. Napríklad nezávislé štúdie korelovali mužské pohlavie s výrazne rýchlejšou progresiou k ESRD (14), zatiaľ čo o tejto asociácii diskutovali iní autori, pretože sa zdalo, že je silne zmätená inými faktormi (15). Vyššie sérové ​​​​fosfátové a kalcium-fosfátové produkty, na rozdiel od sérového vápnika, boli spojené so zvýšeným nezávislým rizikom progresívneho CKD (chronické ochorenie obličiek)(16), ako aj niekoľko cirkulujúcich faktorov, ako je fibroblastový rastový faktor 23, apolipoproteín-A4, asymetrický dimetylarginín a natriuretický peptid typu B (17-20).

V posledných rokoch však rôzne štúdie zdôraznili kľúčovú úlohu, ktorú zohráva renálny tubulus pri vzniku progresívnych akútnych achronické ochorenie obličieka jeho vývoj do terminálneho štádia (3). Hľadanie včasných špecifických látok schopných odhaliť nástup akútneho poškodenia obličiek odhalilo NGAL ako jeden z najsľubnejších biomarkerov v budúcnosti klinickej nefrológie (21). Tento malý 25-kD proteín patriaci do superrodiny "lipokalínov" sa masívne uvoľňuje do krvi a moču z poškodených tubulárnych buniek po rôznych stavoch potenciálne škodlivých pre obličky v experimentálnych a ľudských klinických modeloch. Nemenej dôležité je, že uvoľňovanie NGAL z renálneho tubulu nastáva krátko po poškodení, najmä pred zvýšením sérového kreatinínu, čo umožňuje včasné začatie preventívnych terapeutických opatrení.

Na základe týchto jedinečných vlastností nedávne práce potvrdili spoľahlivosť NGAL ako špecifického, rozumného a včasného prediktora AKI po srdcovej chirurgii, podaní kontrastnej látky, septickom šoku a dokonca po transplantácii obličky (22-26). V našej štúdii sa NGAL meral v skupine pacientov postihnutých nepokročilým CKD (chronické ochorenie obličiek)so stabilnou funkciou obličiek. Je zaujímavé, že okrem už citovanej prediktívnej hodnoty bola pre sNGAL aj uNGAL opísaná prísna, nezávislá a inverzná korelácia s odhadovanou GFR, čo naznačuje, že za týchto konkrétnych podmienok môže tento proteín predstavovať aj náhradný index reziduálnej funkcie obličiek, podobne ako čo už bolo opísané inde (27-29).

Nedávno Mori a Nakao (30) navrhli zaujímavú teóriu, ktorá by mohla vysvetliť vzťah medzi NGAL a GFR, čo naznačuje, že zvýšenie NGAL nie je len pasívnym dôsledkom zníženého renálneho klírensu. Táto hypotéza, nazývaná „teória lesných požiarov“, predpokladá, že nárast NGAL vchronické ochorenie obličiek("lesný požiar") je dôsledkom trvalej produkcie "zapálených", ale vitálnych tubulárnych buniek, zatiaľ čo nárast sérového kreatinínu a kontrakcia GFR sú len pasívnym výsledkom všeobecnej straty funkčných buniek alebo nefrónov. Z tohto hľadiska by NGAL predstavoval ukazovateľ v reálnom čase, koľko aktívneho poškodenia obličiek existuje v rámci celkového stavu chronického poškodenia obličiek.

Závery

Jasne sme preukázali, že u subjektov postihnutých neterminálnym CKD (chronické ochorenie obličiek)NGAL predstavuje nový, nezávislý renálny prediktor CKD (chronické ochorenie obličiek)progresie, ktorá tiež dobre odráža závažnosť renálneho ochorenia. Táto štúdia má však určité obmedzenia, ktoré je potrebné spomenúť.

Po prvé, bola to štúdia s jedným centrom a kohorta pacientov bola relatívne malá. Tieto obmedzenia nám napríklad neumožnili zhodnotiť vplyv rôznych primárnych ochorení na CKD (chronické ochorenie obličiek)progresia a prípadný vzťah so zodpovedajúcimi hladinami NGAL. Potvrdenie v širších kohortách je nevyhnutné na prisúdenie všeobecnej platnosti našim správam. Po druhé, hoci zaradení pacienti vykazovali rôzne primárne ochorenia spôsobujúce CKD (chronické ochorenie obličiek)výsledná percentuálna distribúcia renálnej patológie nebola reprezentatívna pre typické CKD (chronické ochorenie obličiek)populácia.

Nakoniec, dĺžka sledovania bola zvolená tak, aby bola zámerne relatívne krátka. Napriek tomu primárny koncový bod dosiahla jedna tretina účastníkov a štatistický model bol dostatočne silný na to, aby vytvoril nezávislé vzťahy medzi NGAL a progresiou CKD. (chronické ochorenie obličiek). Mali by sa vykonať ďalšie hĺbkové vyšetrenia, aby sa overilo, či tieto nálezy môžu byť potvrdené v dlhšom období pozorovania, a aby sa určilo, či by terapeutické opatrenia zamerané na rovnováhu NGAL pomohli oddialiť progresiu CKD (chronické ochorenie obličiek).

cistanche liečiť chronické ochorenie obličiek

Referencie

1. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, Tighiouart H, Landa M, DeJong P, De Zeeuw D, Remuzzi G, Kamper AL, Levey AS: Riziko progresie, vylučovanie bielkovín močom a liečebné účinky inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín v nediabetickéochorenie obličiek. J Am Soc Nephrol 18:1959-1965, 2007

2. HunsickerLG, Adler S, Caggiula A, Anglicko BK, Greene T, Kusek W, Rogers NL, Teschan PE: Prediktory progresie renálneho ochorenia pri modifikácii stravy v štúdii Renal Disease. Kidney Int 51:{{2} },1997

3. Eddy AA, Neilson EG.Chronické ochorenie obličiekpostup: J Am Soc Nephrol 17:2964-2966,2006

4. Phillips AO: Úloha renálnych proximálnych tubulárnych buniek pri diabetickej nefropatii. Curr Diab Rep 3:491-496,2003

5. BruzziI, Remuzzi G, Benigni A:Endotelín: mediátor progresie ochorenia obličiek. J Nephrol 10:179-183, 1997

6. Hofstra JM, Deegens JK, Willems HL, Wetzels JF: Beta-2-mikroglobulín je lepší ako N-acetyl-beta-glukózamín-daseín pri predpovedaní prognózy pri idiopatickej membránovej nefropatii. Transplantácia nefrolových čísel 23:2546-2551, 2008

7. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N, Kimura K: Klinické hodnotenie močového vylučovania pákového typu proteín viažuci mastné kyseliny ako marker na monitorovaniechronické ochorenie obličiek: Multicentrická skúška. J Lab Clin Med 145: 125-133, 2005

8. Bolignano D, Coppolino G, Lacquaniti A, Nicosia G, Buemi M: Patologická a prognostická hodnota lipokalínu spojeného s močovou neutrofilnou gelatinázou (NGAL) u makroproteín-urikových pacientov so zhoršenou funkciou obličiek. Kidney Blood Press Res 31:274-279, 2008

9. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D: Presnejšia metóda na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie zo sérového kreatinínu: Nová predikčná rovnica. Modifikácia stravy v študijnej skupine renálnych chorôb. Ann Intern Med 130:461-470, 1999

10. Rossing P: Zdvojnásobenie sérového kreatinínu: Je to citlivé a relevantné? Transplantácia nefrolových čísel 13:244-246, 1998

11. United States Renal Data System: Výročná správa amerického Renal Data System za rok 2007. National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive andOchorenia obličiek, Bethesda, MD.2007

12. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Levey AS: Prevalenciachronické ochorenie obličiekv Spojených štátoch. JAMA 298:2038-2047,2007 13. Zoccali C: Záťaž kardiovaskulárneho ochorenia u pacientov s chronickým ochorením obličiek a v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Contrib Nephrol 161:63-67,2008

14. Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR: Vplyv pohlavia na progresiu nediabetického ochorenia obličiek: metaanalýza. J Am Soc Nephrol 11:319-329.2000

15. Jafar TH, Schmid CH, Stark PC, Toto R, Remuzzi G, Ruggenenti P, Marcantoni C, Becker G, Shahinfar S, De Jong PE, De Zeeuw D, Kamper AL, Strangaard S, Levey AS: Miera progresie ochorenia obličiek nemusí byť pomalší u žien v porovnaní s mužmi: Metaanalýza na úrovni pacienta. Transplantácia nefrolových čísel 18: 2047-2053, 2003

16. Schwarz S, Trivedi BK, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP: Asociácia porúch metabolizmu minerálov s progresiouchronické ochorenie obličiek. Clin J Am Soc Nephrol 1:825-831, 2006

17. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, Ankerst DP, Lhotta K, Lingenhel A, Ritz E, Kronenberg F; Študijná skupina MMKD, Kuen E, König P, Kraatz G, Mann JF, Müller GA, Köhler H, Riegler P: Fibroblastový rastový faktor 23 (FGF23) predpovedá progresiuchronické ochorenie obličiek: Mierne až stredne náročnéOchorenie obličiek(MMKD) Study.J Am Soc Nephrol 18:2600-2608, 2007

18. Boes E, Fliser D, RitzE, König P, Lhotta K, Mann F, Müller GA, Neyer U, Riegel W, Riegler P, Kronenberg F: Apoli-poprotein A-IV predpovedá progresiuchronické ochorenie obličiek: Štúdia miernych až stredne závažných ochorení obličiek. J Am Soc Nephrol 17:528-536,2006

19. Ravani P, Tripepi G, Malberti F, Testa S, Mallamaci F, Zoccali C: Asymetrický dimetylarginín predpovedá progresiu na dialýzu a smrť u pacientov schronické ochorenie obličiek: Prístup modelovania konkurenčných rizík. J Am Soc Nephrol 16: 2449-2455, 2005

20. Fliser D, Kronenberg F, KielsteinJT, Morath C, Bode-Böger SM, Haller H, Ritz E: Asymetrický dimetylarginín a progresiachronické ochorenie obličiek: Mierne až strednéOchorenie obličiekŠtúdium. J Am Soc Nephrol 16:2456-2461, 2005

21. Bolignano D, Donato V, Coppolino G, Campo C, Buemi A, Lacquaniti A, Buemi M: Neutrofilný lipokalín spojený s gelatinázou (NGAL) ako markerpoškodenie obličiek. Am J Kidney Dis 52: 595-609, 2008

22. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, Ruff SM, Zahedi K, Shao M, Bean J, Mori K, Barasch J, Devarajan P: Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as biomarker pre akútne poškodenie obličiek po operácii srdca. Lancet 365: 1231-1238, 2005

23. Hirsch R, Dent C, Pfriem H, Allen J, Beekman RH3rd, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes M, Devarajan P: NGAL je skorý prediktívny biomarker kontrastom indukovanej nefropatie u detí. Pediatr Nephrol 22:2089-2095.2007

24. Ling W, Zhaohui N, Ben H, Leyi G, Jianping L, Huili D, Jiaqi Q: Urinary I-18 a NGAL ako včasné prediktívne biomarkery pri kontrastom indukovanej nefropatii po koronárnej angiografii. Nephron Clin Pract 108: c176-c181, 2008

25. Wheeler DS, Devarajan P, Ma O, Harmon K, Monaco M, Cvijanovich N, Wong HR: Sérová neutrofilná gelatináza-asociovaný lipokalín (NGAL) ako marker akútnejpoškodenie obličieku kriticky chorých detí so septickým šokom. Crit Care Med 36: 1297-1303, 2008

Poznámka:Nie je to úplný zoznam referencií