Hypoxia a echinozid: Dôsledky a terapeutické vyhliadky na Alzheimerovu chorobu

1. Predstavte sa

Neurodegenerácia je postupná strata neurologických funkcií sprevádzaná stratou časti alebo úplnej koordinácie mozgu a tela.Choroby spojené s touto poruchou zahŕňajú Alzheimerovu chorobu (AD), Parkinsonovu chorobu (PD), Hunterdonovu chorobu (HD), roztrúsenú sklerózu (MS) a amyotrofickú laterálnu sklerózu (ALS).Vo väčšine prípadov zostávajú základné mechanizmy týchto neurodegeneratívnych ochorení (ND) nepolapiteľné.Niektoré morfologické a patologické štúdie naznačujú, že ND sa môžu vyskytnúť v dôsledku mitochondriálnej dysfunkcie, genetickej predispozície a environmentálnych faktorov.

Je dohodnuté, že anoxia pozitívne koreluje s výskytom ND.Priamy vzťah medzi hypoxiou a ND však nie je jasný.Existujú dôkazy, že prítomnosť faktora vyvolávajúceho hypoxiu 1- môže byť spojením medzi hypoxiou a ND.HIF-1 je hlavným regulátorom odozvy buniek/tkaniva na hypoxiu a je „faktorom zabíjania“ aj „ochranným transkripčným faktorom“ v závislosti od závažnosti ochorenia spôsobujúceho hypoxiu.Okrem hypoxie s ND negatívne korelovala aj nadmerná aktivita echinozidov.Okrem echinozidu sa KP podieľa na imunitných a neurotransmiterových funkciách.Kroky obmedzujúce rýchlosť KP zahŕňajú katalýzu indolamínom 2, 3-dioxygenázou (IDO).Ďalšia premena NFK na neurotoxické metabolity, ako je echinozid, prispieva k rozvoju ND.Cistanche obsahuje veľké množstvo echinozidu, ktorý môže byť účinný pri liečbe Alzheimerovej choroby.

Obrázok: Faw Cistanche

Dodnes, napriek veľkému úsiliu výskumníkov v tejto oblasti, stále neexistuje jednoznačný liek.Preto tento článok diskutuje o faktoroch ovplyvňujúcich ND s osobitným zameraním na AD a zdôrazňuje echinozid ako potenciálny terapeutický prístup na objavovanie nových spôsobov liečby.

2. Faktory ovplyvňujúce neurodegeneráciu

Niektoré z faktorov, ktoré spúšťajú neurodegeneráciu, ako sú genetické riziko, starnutie a faktory životného prostredia, môže v konečnom dôsledku viesť k smrti neurónov. Okrem toho môže systémový zápal viesť k aktivácii buniek mikroglie spojených s chronickou neurodegeneráciou. Napríklad u väčšiny pacientov s ND boli v mozgovomiechovom moku pozorované vysoké hladiny prozápalových imunoregulačných proteínov. Okrem toho nerovnováha reaktívnych foriem kyslíka (ROS) vedie k oxidačnému stresu a dysfunkcii axonálneho transportu, čo v konečnom dôsledku vedie k smrti neurónových buniek. Okrem toho hypoxia narušená homeostáza REDOX v dôsledku echinozidu hrá úlohu pri neurodegenerácii.Hlavné faktory alebo stavy, ktoré vedú k neurodegenerácii, sú uvedené nižšie.

2.1. Genetika a genetika.Takmer 70 percent prípadov ND súvisí s genetickými faktormi, ktoré zahŕňajú rôzne špecifické gény, ako sú AD, amyloidový prekurzorový proteín (APP), presenilín 1 (PSEN1) a presenilín 2 (PSEN2) gény.Mutácie v ktoromkoľvek z týchto troch génov môžu viesť k skorému familiárnemu nástupu AD.Navyše,Viac ako 20 génov (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, EIF42G6, EIF42G6,1, VPS35 a DNAJC6) mutácie sú spojené s ochorením, z ktorých väčšina je vysoko penetrujúca a často spôsobuje skorý nástup alebo atypické symptómy.Mutácie tiež ovplyvňujú oxidačný stres priamo alebo nepriamo reguláciou iných ovplyvňujúcich faktorov, ako je zhoršená funkcia mitochondrií, nesprávne poskladanie proteínov a aktivácia mikrogliálnych buniek.

2.2. Mitochondriálna dysfunkcia.Mitochondriálna dysfunkcia sa vyskytuje pri väčšine neurodegeneratívnych ochorení.Niekoľko dôležitých génov, vrátane PARK7, alfa-synukleínu, par kin, PINK1 alebo LRRK2, má patogénne mutácie v PD, čo vedie k mitochondriálnym dynamickým a funkčným deficitom.Delécia PINK1 zároveň vedie k zvýšenému oxidačnému stresu v mitochondriách.AD definuje výskyt agregátov amyloidu-beta (A) a patológiu tau spojenú s mitochondriálnou dysfunkciou v neurónoch.Zvýšené hladiny Ca2 plus a ROS počas mitochondriálnej dysfunkcie prispievajú k akumulácii proteínových agregátov.

Obr: Výhody Cistanche

3. Patofyziológia Alzheimerovej choroby

Alzheimerova choroba (AD), pomenovaná po nemeckom lekárovi, je charakterizovaná rozvojom viacerých kognitívnych deficitov, ako je zhoršená pamäť, neschopnosť začať a plánovať zložité správanie a afázia.AD je najčastejšou formou demencie.Odhaduje sa, že celosvetová prevalencia AD presiahne do roku 2050 100 miliónov ľudí.Takáto situácia by vytvorila nielen sociálnu záťaž, ale zvýšila by aj celosvetovú ekonomickú záťaž.Odhaduje sa, že v roku 2010 žilo na celom svete 46,8 milióna ľudí s demenciou, pričom starostlivosť stála približne 818 miliárd dolárov.Do roku 2030 by mal počet ľudí s demenciou presiahnuť 74,7 milióna a starostlivosť stojí 2 bilióny dolárov.Napriek početným vedeckým správam o Alzheimerovej chorobe zostáva drogová prevencia výzvou, hoci zmeny životného štýlu (ako je cvičenie, sociálna interakcia a mentálna stimulácia) môžu byť účinnými preventívnymi opatreniami.Echinozid, ktorý sa nachádza v cistanche, dokáže výrazne zvýšiť celkový obsah bielkovín a celkovú antioxidačnú kapacitu mozgového tkaniva.Tubularín B a echinozid majú ochranné účinky na apoptózu indukovanú faktorom nekrózy nádorov.Má teda úlohu pri liečbe Alzheimerovej choroby.

Obr: Účinky Cistanche liečia Alzheimerovu chorobu

4. Kľúčoví hráči v patofyziológii Alzheimerovej choroby

4.1. Amyloidový prekurzorový proteín.Amyloidový prekurzorový proteín je integrálny transmembránový proteín typu 1, ktorý sa hojne vyskytuje v centrálnom nervovom systéme.Je univerzálne exprimovaný v ľudských tkanivách a je lokalizovaný v plazmatickej membráne a organelách, ako sú mitochondrie, Golgiho telieska a endoplazmatické retikulum.Proces proteolýzy synaptického proteínu APP produkuje 40 - alebo 42- aminokyselinový proteínový fragment, A , hlavnú zložku amyloidu.Najrozšírenejšie amyloidné proteíny v mozgu sú A 40 a A 42;Jediný rozdiel medzi A40 a A42 je prítomnosť izoleucínových a alanínových zvyškov na C-konci A42.Vo vyššie uvedených organelách sa a prednostne produkuje na základe proteínových požiadaviek amyloidných a neamyloidných dráh (sekrečných dráh).

Tvorba oligomérov A je výsledkom uvoľnenia druhov A z monoméru, ktoré potom agregujú za vzniku amyloidných plakov.A oligoméry sú najtoxickejšie zo všetkých známych amyloidných derivátov tým, že interagujú s neurónmi a gliovými bunkami, spúšťajú kaskádu predzápalových reakcií, oxidačný stres a mitochondriálne poškodenie, indukujú apoptózu neurónov, zvýšenú fosforyláciu tau, dysregulovaný metabolizmus vápnika a bunkovú smrť.To má za následok zhoršený metabolizmus APP v dôsledku spätnoväzbových slučiek, ktoré spôsobujú poškodenie neurónových buniek.Echinozid môže zlepšiť behaviorálne defekty u myší s modelom PD indukovanej MPTP a zvýšiť obsah metabolitov dopamínu (DA) 3, kyseliny 4-dihydroxyfenyloctovej a kyseliny vanilovej v striate

apoptóza cerebelárnych granulózových neurónov spôsobená aktiváciou kaspázy-3 a kaspázy-8;Zníženie nadmernej expresie biliverdín reduktázy B u myší Pd typu indukovanej MPTP naznačuje, že echinozid môže znížiť zvýšenie biliverdín reduktázy B spôsobené oxidačným stresom prostredníctvom svojho antioxidačného stresového účinku a chrániť dopamínergné neuróny pred poškodením oxidačným stresom.

Kliknutím sem sa dozviete viac o výhodách cistanche

5. Záver

Hypoxia podporuje tvorbu a akumuláciu A, ktorá narúša homeostázu vápnika v mozgových neurónoch a astrocytoch, čo vedie k strate alebo smrti neurónov a aktivácii mikroglií.Existujú dôkazy, že štiepenie APP mení vzťah medzi AD a hypoxiou.Toto zníženie APP vedie k akumulácii A, čo je počiatočný spúšťač AD.Zlúčeniny s potenciálom inhibovať hypoxiu, najmä HIF{0}}, teda môžu byť sľubné pri vývoji neurodegeneratívnych terapií.Okrem toho môže echinozid len málo inhibovať MPTP-indukovaný model PD

Zníženie dopaminergných neurónov a dopaminergných transportérov v substantia nigra môže zvýšiť aktivitu neurotrofínov a neurotrofínov odvodených z gliových bunkových línií a expresiu proteínov a znížiť mRNA a proteín v apoptóze a pomer Bax/Bcl{{0} }.Okrem toho môže echinozid významne zvýšiť hladiny dopamínu, DOPAC a HVA v extracelulárnej tekutine striata potkana vyvolaného 6-hydroxy-dopamínom v modeli PD.Preto môže byť cistanche tubulosa terapeutickým prísľubom pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je AD.Donepezil a Galanta Ameren sú typické lieky na liečbu AD, ktoré môžu len inhibovať alebo znižovať symptómy AD, ale nie vyliečiť.Na úplné pochopenie úlohy hypoxie a enzýmov IDO na echinozide sú preto potrebné ďalšie experimenty in vitro a in vivo, aby bolo možné navrhnúť nové lieky na liečbu ND, ako je AD.