Imunita pri ateroskleróze: Zameranie na T a B bunky 1. časť

Abstrakt:

Ateroskleróza je hlavnou príčinou rozvoja kardiovaskulárnych ochorení, ktoré sú zase jednou z hlavných príčin úmrtnosti na celom svete. Z hľadiska patogenézy je ateroskleróza mimoriadne komplexné ochorenie. Na aterogenéze sa podieľa široká škála procesov, ako je narušenie mitofágie, oxidačný stres, poškodenie endotelu a iné; za hlavné zložky aterogenézy sa však považujú zápal a zmeny metabolizmu lipidov.

V tomto prehľade sa chceme zamerať na zápal a konkrétnejšie na bunkové elementy adaptívnej imunity, T a B bunky. Je známe, že rôzne T bunky sú široko zastúpené priamo v aterosklerotických plakoch, zatiaľ čo B bunky možno nájsť napríklad vo vrstve adventicie. Samozrejme, takéto rozšírené a dobre preštudované bunky pritiahli pozornosť ako potenciálne terapeutické ciele na liečbu aterosklerózy. Boli vyvinuté a testované rôzne prístupy z hľadiska ich účinnosti.

Vzťah medzi aterosklerotickým plakom a imunitou sa prejavuje najmä v nasledujúcich dvoch aspektoch:

1. Vplyv imunitnej odpovede na tvorbu plátov: Tvorba aterosklerotického plátu je zložitý biologický proces, v ktorom imunitná odpoveď zohráva dôležitú úlohu. Keď je vaskulárny endotel poškodený, imunitné bunky (ako sú monocyty a makrofágy) v periférnej krvi sa zhromaždia v poškodenej oblasti a sprostredkujú zápalovú odpoveď a tvorbu plakov prostredníctvom fagocytózy a sekrécie cytokínov. Úroveň imunity imunitného systému organizmu úzko súvisí s funkčným stavom imunitných buniek. Jedinci s nízkou imunitou sú náchylní na zápalové reakcie a tvorbu plakov, zatiaľ čo jedinci so silnou imunitou sú na túto situáciu menej náchylní.

2. Vplyv imunitnej odpovede po prasknutí plaku: Pri prasknutí plaku sa uvoľnia vnútorné látky, ktoré spustia imunitnú odpoveď tela, spôsobia zápal a tvorbu trombov. Jedinci so silnejšou imunitou majú lepšiu bunkovú imunitu a humorálnu imunitu, môžu rýchlejšie odstraňovať uvoľnené zápalové faktory a trombus a znižovať výskyt cievnych restenóz a kardiovaskulárnych príhod.

Preto udržiavanie dobrej imunity môže predchádzať a liečiť aterosklerotický plak a súvisiace kardiovaskulárne ochorenia. Dobré životné návyky, ako je rozumná strava, mierne cvičenie, nefajčenie, znižovanie stresu atď., môžu zlepšiť imunitu. Okrem toho, v závislosti od stavu imunity jednotlivca, môžu lekári predpísať aj zodpovedajúce imunomodulačné lieky na zníženie zápalu a tvorby plakov. Preto si v každodennom živote musíme zlepšiť imunitu. Cistanche dokáže výrazne zlepšiť imunitu. Cistanche je bohatá na rôzne antioxidačné látky, ako je vitamín C, karotenoidy atď. Tieto zložky dokážu zachytávať voľné radikály a znižovať oxidačný stres Stimulujú a zlepšujú odolnosť imunitného systému.

Kliknite na doplnok cistanche deserticola

Kľúčové slová:

ateroskleróza; CVD; imunita; T bunky; B bunky.

1. Úvod

Kardiovaskulárne ochorenia (CVD) sú najrozšírenejšou príčinou smrti. V roku 2013 zomrelo na KVO 7,3 milióna ľudí, čo je podľa svetových štatistík 31,5 percenta z celkových úmrtí [1]. Na udržanie zdravia kardiovaskulárneho systému sa odporúča prestať fajčiť, zvýšiť fyzickú aktivitu, kontrolovať telesnú hmotu pomocou zdravej výživy, monitorovať krvný tlak a zachovať normálnu hladinu krvných lipidov a glykémie [2].

Najdôležitejšia je teda strava, ktorá môže zabezpečiť dobrý kardiovaskulárny zdravotný stav. Tento typ stravovania súvisí s vyváženým príjmom energie. Ide o konzumáciu celozrnných potravín, strukovín, morských plodov, rýb a zvýšeného množstva zeleniny a ovocia; zahŕňa aj nižšiu spotrebu spracovaných potravín, červeného mäsa, potravín a nápojov obsahujúcich cukor a rafinovaných obilnín [3].

Ateroskleróza je chronické systémové zápalové ochorenie, ktoré napáda steny tepien v dôsledku zmenenej zápalovej reakcie. Rozvoj aterosklerózy je často spôsobený poruchami metabolizmu lipidov [4]. Lipoproteíny bohaté na cholesterol s apolipoproteínom B sú vnímavé na absorpciu a zlúčenie do subendotelovej matrice artérií. V dôsledku oxidácie, enzymatického a neenzymatického štiepenia, ako aj agregácie, lipoproteíny obsiahnuté v tejto matrici vytvárajú prozápalové častice a spúšťajú prekrývajúci sa endotel.

Potom bunky odvodené od monocytov internalizujú subendotel a spúšťajú imunitnú odpoveď. Tieto bunky sa premenia na mononukleárne fagocyty, ktoré absorbujú normálne bunky a zmenené lipoproteíny, a potom sa premenia na cholesterolové penové bunky. Tým, že cholesterolové penové bunky zostávajú v plaku, absorbujú lipidy a stimulujú progresiu ochorenia, čím sa rozvinie chronická zápalová odpoveď [5].

Penové bunky sa považujú za charakteristický znak aterosklerózy. V rovnakom štádiu, keď sa tvoria, sa indukuje séria komplexných zápalových kaskád. To stimuluje rozvoj aterosklerotických lézií a vedie k prasknutiu plátu a súvisiacim kardiovaskulárnym príhodám.

Makrofágy a monocyty sú súčasťou vrodeného imunitného systému, ktorý hrá zásadnú úlohu pri zachovaní imunitnej homeostázy elimináciou infekčných agens a stimuláciou opravy poškodenia tkaniva. Pri ateroskleróze sa tieto bunky podieľajú na chronickom zápalovom procese, ktorý sa typicky vyskytuje v arteriálnej stene [6].

Adaptívna imunita je veľmi presná celoživotná imunitná odpoveď. Je nevyhnutný na rozlíšenie cudzích antigénov od vlastných. Hlavnými bunkovými prvkami adaptívnej imunity sú T a B bunky, ktoré rozpoznávajú antigény cez špecifický T-bunkový receptor (TCR) a B-bunkový receptor (BCR).

Súbor membránových a intracelulárnych markerov je základom klasifikácie T buniek. Exprimujú alebo δ TCR, CD3 a jeden z koreceptorov CD4 alebo CD8. Komplex TCR-CD3 rozpoznáva antigény prezentované v súvislosti s molekulami hlavného histokompatibilného komplexu (MHC alebo ľudský leukocytový antigén (HLA) u ľudí) bunkou prezentujúcou antigén.

B bunky sú klasifikované podľa expresie markera bunkovej línie CD19, radu povrchových a intracelulárnych proteínov, ich odlišných B bunkových receptorov a ich produkcie protilátok. B bunky môžu tiež produkovať cytokíny a pôsobiť ako bunky prezentujúce antigén. Bunky prezentujúce antigén môžu prezentovať antigény na rozpoznanie naivných CD4 plus a CD8 plus T buniek.

Medzi takýmito antigénmi sú vlastné a iné antigény, napríklad HSP60 (proteín tepelného šoku 60) a modifikované častice LDL. Keď sú CD8 plus T bunky aktivované, proliferujú a diferencujú sa na CD8 plus cytotoxické T lymfocyty (CTL) a CD4 plus T bunky proliferujú a diferencujú sa na špecializované efektorové T pomocné (Th) bunky. Naivné CD4 plus T bunky majú potenciál diferencovať sa do rôznych bunkových podskupín, ako sú efektorové T bunky (T helper 1 (Th1), Th2 a Th17) a regulačné T bunky (Treg). Typ antigénu, intenzita signálu receptora T-buniek a lokálne cytokínové prostredie definujú podskupiny Th, na ktoré sa môžu T-bunky diferencovať. Tieto faktory sprostredkovávajú Th polarizáciu v aterosklerotických léziách [7]. Dôsledok imunitných buniek v aterogenéze je stručne zhrnutý na obrázku 1.

Obrázok 1. Rôzne typy T buniek sú priťahované k miestu aterosklerotickej lézie chemokínmi uvoľňovanými aktivovanými endotelovými bunkami. IFN (interferón-gama) je produkovaný Th1 bunkami a má proaterogénne vlastnosti. Inhibuje proliferáciu buniek hladkého svalstva, znižuje produkciu kolagénu a aktivuje makrofágy. IL-4 (interleukín{4}}) je produkovaný Th2 bunkami a má ateroprotektívne účinky sprostredkované schopnosťou inhibovať Th1 bunky. Granzým B a perforín, ktoré sú uvoľňované CD4 plus CD28nullT-bunkami, môžu poškodiť bunky cievnej steny. CD8 plus T-bunky produkujú proaterogénny IFN alebo spôsobujú ateroprotektívny účinok prostredníctvom znižovania obsahu makrofágov v plaku. Treg bunky uvoľňujú TGF- (transformujúci rastový faktor), čo prispieva k inhibícii odozvy Th1 a Th17, ako aj k zvýšeniu proliferácie buniek hladkého svalstva. NK-T bunky sa potenciálne podieľajú na destabilizácii aterosklerotických plakov. Zatiaľ neboli stanovené žiadne presné úlohy pre Th17 a ô T-bunky, ktoré sú prítomné v plakoch.

2. T-bunky

Štúdie uskutočnené v 80. rokoch 20. storočia viedli k predpokladu, že adaptívna imunita hrá dôležitú úlohu pri ateroskleróze človeka. Tieto štúdie preukázali širokú expresiu molekuly MHC-II spojenej s ľudským leukocytovým antigénom D (HLA-DR) v ľudskom ateróme spolu s množstvom CD3 plus T buniek [8]. Väčšina T buniek nájdených v ľudských aterosklerotických plakoch vykazuje fenotyp efektorovej pamäte. Väčšina z nich vykazuje aktivačný token a približne 2/3 sú CD4 plus T pomocné bunky (Th) nesúce T bunkový receptor (TCR) [9].

Ľudské aterosklerotické plaky tiež obsahujú množstvo CD8 plus cytotoxických T buniek. Okrem iných sú prvými bunkami, ktoré sa hromadia v ateróme, T bunky, ktoré sú posilnené nestabilnými plakmi. Keďže aterosklerotické pláty majú tendenciu praskať, môže to viesť k zrážaniu krvi, upchatiu krvných ciev a akútnym kardiovaskulárnym príhodám [10]. Použitím monoklonálnych TCR, ako sú HLA-DR plus a CD28null T bunky, sa zistilo, že aterosklerotické lézie u pacientov, ktorí trpia akútnym koronárnym syndrómom (ACS), sú nielen vystavené infiltrácii makrofágmi, ale sú tiež infiltrované oligoklonálnymi T bunkami. , vykazujúce konštantnú, antigénom riadenú imunitnú odpoveď a špecifické aktivované podskupiny T buniek [11].

Už bolo poznamenané, že identifikácia zodpovedajúcich antigénov, ktoré tieto bunky rozpoznávajú, zostáva primárnou nezodpovedanou otázkou. Zatiaľ čo zápalové prostredie plakov môže získať normálnu heterogénnu populáciu polyklonálnych buniek, väčšina T buniek, ktoré sú izolované a klonované z ľudských plakov, reaguje na oxidovaný lipoproteín s nízkou hustotou (ox-LDL) alebo iné antigény (tj antigénny determinant bakteriálneho steny, spôsobom obmedzeným na HLA-DR) [12]. U 78 percent pacientov s akútnym infarktom myokardu sa DNA orálnych viridiánskych streptokokov našla v ich krvných zrazeninách. To naznačuje, že pri akútnom koronárnom syndróme nie je aktivácia zápalových dráh obmedzená na poškodenie koronárnych ciev a môže byť obsiahnutá aj v trombe [13].

Systematicky možno detegovať pomerne veľké množstvo antigénov. Preto sa efektorové T-bunkové reakcie vo väčšine prípadov objavujú v sekundárnych lymfoidných orgánoch, ako sú lymfatické uzliny a slezina. Všeobecne sa predpokladá, že aktivované T bunky cirkulujú v aterosklerotických léziách, kde sa usadzujú predpokladané antigény. Táto hypotéza je potvrdená identifikáciou zvýšeného počtu chemokínových receptorov podieľajúcich sa na mobilizácii plakov T-buniek. Jedným z takýchto príkladov je prítomnosť CCR5 a CXCR3 na povrchu CD4 plus T buniek u pacientov s CAD [14]. Je pozoruhodné, že supresia chemokínových receptorov (CCR5 a CXCR3), ktoré sa podieľajú na nábore T buniek, cirkulujúcich v ľudskom plaku, oslabuje vývoj aterosklerotických lézií na zvieracích modeloch [15]. Aterogénne reakcie T-buniek sú teda možno charakterizované ako systémové. Toto je argument pre štúdium T-buniek tak vo vnútri plaku, ako aj systémovo, pomocou analýzy profilu T-buniek v periférnej krvi [11].

2.1. T bunky v plaku

Aterosklerotické plaky uchovávajú veľa CD4 plus T buniek. V reakcii na komplexnú stimuláciu antigénom, kostimulátormi a zvláštnymi cytokínmi T bunky oddeľujú odlišné efektory alebo Th podskupiny, ktoré sa líšia cytokínmi, ktoré vylučujú [16]. Hlavné charakteristické podskupiny Th sú (1) Th1, ktorý vylučuje interferón (IFN)-; (2) Th2, ktorý vylučuje IL-4, IL-5 a IL-13; a (3) Th17, ktorý vylučuje IL-17 a IL-22. Chronická alebo sekundárna expozícia antigénu, ktorý sa prejavuje počas aterosklerózy, sa zvyčajne vyskytuje v prevládajúcej podskupine Treg. Významné argumenty poukazujú na význam Th1 a IFN- pri rozvoji aterosklerózy a zápalu [17].

V ľudských aterosklerotických léziách vykazuje najväčšie známky aktivity Th1, čo je najbežnejší podtyp T buniek [18]. Napríklad vylučujú IFN-, TNF- a IL-2 [19]. Je tiež dôležité poznamenať, že tieto bunky vylučujú IFN-, keď sú stimulované oxidovanými LDL a LDL. Zistilo sa, že IFN- generuje progresiu a zvyšuje odolnosť voči aterosklerotickým léziám rôznymi spôsobmi, čo má za následok zmeny endoteliálnej funkcie, nábor zápalových buniek v lézii a zásah do exportu cholesterolu z buniek v lézii [20]. Jeden z kľúčových cytokínov podskupiny Th2, IL-4, významne potláča diferenciáciu Th1 a sleduje sekréciu IFN-, čo naznačuje potenciálnu ochrannú úlohu proti ateroskleróze. Definitívne patologické dôkazy u ľudí však v súčasnosti chýbajú [21]

Bola preukázaná interakcia medzi variantmi v blízkosti lokusu génu IL{0}} a ochorenia koronárnych artérií [22]. To nám umožňuje odhadnúť úlohu podskupiny Th2 pri modulácii vývoja a propagácie CAD. Možný neuroprotektívny účinok bol navrhnutý pre IL-5 vzhľadom na jeho negatívnu koreláciu s hustotou karotidového intima média (IMT), markera subklinickej aterosklerózy [23]. Predpokladá sa, že podskupiny Th17 sú spojené s aterosklerózou [24]. Ich úloha však nie je potvrdená. Štúdie tiež ukázali, že vývoj IL-17A spôsobený poškodenými T bunkami je spojený so zápalom a destabilizáciou plaku [25]. U ľudí je podskupina CD28null CD4 plus T buniek zväčšená na pozadí zápalového ochorenia, cytomegalovírusovej infekcie a vysokého veku. Produkciou protizápalových cytokínov, medzi ktoré patrí IFN-, tieto bunky vykazujú cytotoxicitu [26].

V nestabilných koronárnych plakoch sa našli klonálne expandované CD28null CD4 T-bunky, ktoré môžu spôsobiť a zosilniť zápal [27]. Väčšina týchto buniek jednoznačne identifikuje HSP60 a exprimuje členov rodiny receptorov TNF. Takýmto príkladom je OX40 (CD 131), ktorý môže pôsobiť ako alternatívny kostimulačný receptor [28]. Navyše sa ukázalo, že bunky sú regulačné T bunky, ktoré sú stabilné v kontexte in vitro supresie [29]. Zahŕňajú tiež niekoľko podskupín CD4 plus T buniek, ktoré môžu potlačiť imunitu a sú nevyhnutné pri sebatolerancii a patronáte, napriek autoimunite.

Asi 1–5 percent všetkých T buniek v aterosklerotických léziách sú Tregs, čo je menej ako 25 percent ich prítomnosti v iných chronicky zapálených tkanivách [30]. Výsledky niektorých štúdií ukázali zníženie množstva Tregs v nestabilných plakoch [31], čo naznačuje ateroprotektívnu úlohu, ktorá využíva ich protizápalovú funkciu ako imunitný regulátor. Iné štúdie ponúkajú iný uhol pohľadu, ktorý naznačuje zvýšenie obsahu Treg v léziách [32]. Môže to byť spôsobené úpravou funkčného stavu Tregs a jej kompenzačným zvýšením, aby sa vyrovnala hladina aktivity T-buniek v plaku.

Podľa nedávnej správy Klingenberga a kolegov sa zvýšenie množstva Treg v aspiráte koronárnej artérie zistilo u 16 pacientov s AKS, na rozdiel od cirkulujúcich Treg u tých istých pacientov alebo zdravých kontrolných skupín [33]. Je pozoruhodné, že T bunky vykazovali obmedzenú expresiu TCN; tieto údaje teda dokazujú rozdielne antigénne zachytenie Tregs v trombe v dôsledku ACS [34].

V ľudských aterosklerotických plakoch spravidla nie sú CD8 plus cytotoxické T bunky také bežné ako CD4 plus. V závažných léziách však môžu obsahovať nie viac ako 50 percent buniek, čo naznačuje možnú úlohu pri zápale a nestabilite plaku [35].

NK-T – prirodzené zabíjačské T bunky – sú presnou podskupinou T buniek, ktoré exprimujú prirodzené zabíjačské aj T bunkové markery. Stimulácia lipidovými antigénmi, ktorá je sprostredkovaná molekulou CD1d podobnou MHC-I, aktivuje NK-T; toto je ďalší záujem pri štúdiu aterosklerózy [36]. Bunky, ktoré sú obsiahnuté v ľudskom ateróme, vykazujú CD1 a NK-T bunky, čo poukazuje na proaterogénnu úlohu tohto podtypu T buniek [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com