Zvýšené hladiny YKL-40, ale nie C-reaktívneho proteínu u pacientov s Alzheimerovou chorobouⅠ
Apr 11, 2023
Abstrakt: Neurozápal je bežným znakom Alzheimerovej (AD) a Parkinsonovej (PD) choroby. V posledných niekoľkých desaťročiach bola navrhnutá testovateľná hypotéza, že udalosti rozvíjania proteínov sa môžu vyskytnúť v dôsledku neurozápalových kaskád zahŕňajúcich zmeny v presluchoch medzi gliovými bunkami a neurónmi. Tu sme sa pokúsili objasniť vzorec dvoch z najsľubnejších biomarkerov neurozápalu v cerebrospinálnej tekutine (CSF) pri AD a PD. Táto štúdia zahŕňala kognitívne nepoškodených starších pacientov, pacientov s miernou kognitívnou poruchou, pacientov s AD demenciou a pacientov s PD.
Kliknite na cistanche tubulosa Australia pre Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu
Vzorky CSF sa analyzovali na YKL{0}} a C-reaktívny proteín (CRP). Zistili sme, že hladiny YKL-40 v CSF boli významne zvýšené iba v štádiách demencie AD. Okrem toho boli zistené zvýšené hladiny YKL-40 v cerebrálnom orbitofrontálnom kortexe u pacientov s AD v súlade s augmentovanou astrogliózou. Naša štúdia potvrdzuje, že tieto biomarkery neurozápalu sa odlišne detegujú v CSF od pacientov s AD a PD.
Kľúčové slová: Alzheimerova choroba; Parkinsonova choroba; YKL-40; C-reaktívny proteín; CSF a plazmatické biomarkery; zápal; astroglióza
1. Úvod
Neurozápal je v súčasnosti všeobecne akceptovaný ako patologický znak Alzheimerovej (AD) [1,2] a Parkinsonovej (PD) [3–5] choroby. Zdá sa, že niekoľko signálov poškodenia indukuje neurozápal, vrátane -amyloidných (A) oligomérov, tau a -synukleínu ( -syn), sprostredkovaných progresívnou aktiváciou astrocytov a mikrogliálnych buniek s následnou nadprodukciou prozápalových činidiel, ktoré môžu presakovať do cerebrospinálnej tekutiny (CSF ) [6].
Napriek tomu, že analýza týchto činidiel v CSF je lákavou témou na štúdium, hladiny zápalových markerov v CSF u pacientov s AD a PD neboli dostatočne preskúmané. Štandardná klinická aplikácia zápalových markerov v klinickej diagnostike týchto neurodegeneratívnych porúch chýba, pravdepodobne kvôli protichodným a heterogénnym zisteniam mnohých štúdií [7,8]. Medzi týmito neurozápalovými markermi nachádzajúcimi sa v biologických vzorkách je YKL-40 (tiež nazývaná chitináza 3-ako I).
Tento marker je do značnej miery spojený s patogenézou rôznych ľudských chorôb, z ktorých mnohé majú spoločné chronické zápalové črty a vysokú bunkovú aktivitu, vrátane reumatoidnej artritídy, pečeňovej fibrózy a astmy, kde boli zistené zvýšené hladiny YKL{0}} periférna krv pacienta [9–11]. YKL-40 je secernovaný glykoproteín s funkciami vrátane remodelácie tkaniva počas zápalu a angiogénnych procesov, vďaka ktorým je YKL-40 dobrým markerom zápalu a endotelovej dysfunkcie [12–14].
YKL-40 sa zistilo zvýšené v CSF pri niekoľkých akútnych a chronických neurozápalových stavoch [15], ako aj pri predklinickej a prodromálnej AD/mierne kognitívne poškodenie (MCI) [16–18]. To je v súlade s potenciálnou úlohou astrocytózy vo včasnej patogenéze AD [19] a so skutočnosťou, že expresia YKL-40 a hladiny proteínu YKL-40 sú hojné v reaktívnych astrocytoch a reziduálne v mikrogliálnych bunkách [15, 20,21].
Okrem toho sa YKL-40 našiel v blízkosti amyloidných plakov a neurofibrilárnych spletí pri AD [16]. Naopak, iné práce uvádzali odlišné výsledky nepreukazujúce žiadne významné rozdiely v hladinách YKL-40 v CSF od pacientov s MCI a AD v porovnaní s kognitívne normálnymi subjektmi [22]. Iné práce naznačili zvýšené hladiny YKL-40 v CSF iba u pacientov s AD, ale nie u jedincov s MCI v porovnaní so zdravými kontrolami [23,24].
Pokiaľ ide o PD, koncentrácie YKL-40 v CSF boli buď znížené alebo nezmenené [25,26]. Hoci YKL-40 možno považovať za jeden z najsľubnejších neurozápalových biomarkerov pri AD, vyššie uvedené práce naznačujú, že vzorce hladín YKL-40 v mozgu pri rôznych neurodegeneratívnych ochoreniach a potenciálna korelácia medzi hladinami v mozgu a CSF sú do značnej miery neznáme , čo naznačuje, že je potrebný ďalší výskum týkajúci sa vzoru výrazu YKL-40.
Na druhej strane, C-reaktívny proteín (CRP), druh proteínu akútnej fázy regulovaný prozápalovými cytokínmi, je najviac študovaným biomarkerom systémového zápalu [27]. CRP bolo spojené s chronickými zápalovými a neurodegeneratívnymi ochoreniami, ako sú AD a PD [28]. Zvýšené hladiny CRP v periférnej krvi sú často spojené so zvýšeným rizikom demencie a kognitívneho poklesu.
Štúdie, ktoré skúmali súvislosť medzi markermi zápalu a rizikom demencie, ukázali protichodné výsledky. Systematický prehľad a metaanalýza zistili, že zvýšenie periférnych hladín CRP bolo spojené so zvýšeným rizikom rozvoja demencie [29]. Iná metaanalýza však nezistila žiadne významné rozdiely v hladinách CRP v sére medzi pacientmi s AD a zdravými jedincami [30].
Epidemiologické štúdie tiež skúmali vzťah medzi hladinami CRP a rizikom AD, pričom popisovali nižšie hladiny CRP v CSF u pacientov s AD [31,32]. Pokiaľ ide o hladiny PD a CRP, výsledky v literatúre sú stále protichodné. Významné zvýšenie hladín CRP v krvi bolo zaznamenané u jedincov trpiacich PD v porovnaní so zdravými kontrolami [33,34], zatiaľ čo iné práce neidentifikovali takúto tendenciu, namiesto toho neuvádzali žiadne rozdiely [35].
Okrem toho hladiny CRP v CSF zostali u pacientov s PD v porovnaní so zdravými jedincami nezmenené [26,32]. Napriek týmto rozdielom sa CRP považuje za prominentný „rizikový faktor“ PD [36]. Rastúce dôkazy naznačujú, že krvou prenášané CRP môže prechádzať cez hematoencefalickú a krvno-miechovú bariéru; CRP sa teda môže nachádzať v CSF a ukladať v chorom centrálnom nervovom systéme (CNS). Zdroj CRP môže byť aj lokálny.
Produkcia CRP sa však môže vyskytnúť vo viacerých bunkách CNS vrátane neurónov, mikroglií a astrocytov [37–39]. Bez ohľadu na jeho pôvod (hepatálny verzus lokálny) je prítomnosť CRP v CNS spojená s mnohými ochoreniami vrátane AD [40]. Zistilo sa aj zvýšenie hladín CRP v tkanive mozgového parenchýmu po intracerebrálnom krvácaní [41].
Okrem toho boli veľké množstvá proteínu prítomné v perihematomálnych oblastiach a v neurónoch a gliách pacientov, ktorí zomreli do 12 hodín na spontánne intracerebrálne krvácanie [41,42]. Napriek týmto kumulatívnym údajom, ktoré podporujú úlohu neurozápalu, najmä YKL-40 a CRP pri AD a PD, neexistujú žiadne definitívne dôkazy odrážajúce zmeny periférnej (krvi) a centrálnej (CSF) koncentrácie YKL-40 a CRP u pacientov s AD a/alebo PD.
Myslíme si, že je potrebný ďalší výskum na objasnenie variabilného vzoru týchto zápalových biomarkerov v CSF a krvi od pacientov s AD a PD. V tejto práci sme sa zamerali na objasnenie koncentrácií YKL{0}} a CRP meraných v CSF a plazme a na určenie ich špecifickosti pri AD a PD. Na vyriešenie tohto problému sme analyzovali hladiny YKL-40 a CRP v CSF a plazme od dobre charakterizovanej kohorty pacientov s MCI, AD a PD pomocou citlivých enzýmových imunosorbentných testov (ELISA).
Mechanizmus liečby Cistanche AD&PD
Cistanche je bylina, ktorá sa tradične používa v čínskej medicíne na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátane neurologických porúch, ako je Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD).
Cistanche obsahuje niekoľko bioaktívnych zlúčenín, vrátane fenyletanoidných glykozidov a iridoidných glykozidov, ktoré majú antioxidačné, protizápalové a neuroprotektívne účinky. Tieto zlúčeniny pomáhajú chrániť neurónové bunky pred poškodením spôsobeným voľnými radikálmi a zápalovými procesmi, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k rozvoju a progresii AD a PD.
Okrem toho sa ukázalo, že Cistanche zvyšuje hladiny určitých neurotransmiterov v mozgu, vrátane dopamínu a acetylcholínu, ktoré sú dôležité pre normálnu funkciu mozgu. Zvýšením týchto hladín neurotransmiterov môže Cistanche pomôcť zlepšiť kognitívne funkcie a znížiť symptómy AD a PD.
Celkovo mechanizmy Cistanche pri liečbe AD a PD zahŕňajú jeho antioxidačné, protizápalové a neuroprotektívne účinky, ako aj jeho schopnosť zvyšovať hladiny neurotransmiterov v mozgu.
pokračovanie nabudúce...
Víctor Antonio Blanco-Palmero 1,2,3,† , Marcos Rubio-Fernández 1,2,†, Desireé Antequera 1,2 , Alberto Villarejo-Galende 1,2,3 , José Antonio Molina 1,2,3, Isidro Ferrer 1,4,5,6 , Fernando Bartolome 1,2,* a Eva Carro 1,2,*
1 Sieťové centrum pre biomedicínsky výskum neurodegeneratívnych chorôb (CIBERNED), 28031 Madrid, Španielsko; victorb1989@gmail.com (VAB-P.); marcosrubio.imas12@h12o.es (MR-F.); eeara@yahoo.es (DA); avgalende@yahoo.es (AV-G.); cvillaiza@telefonica.net (JAM); 8082ifa@gmail.com (AK)
2 Skupina neurodegeneratívnych chorôb, Nemocnica 12 de Octubre Research Institute (imas12), 28041 Madrid, Španielsko
3 Nemocnica neurologickej služby Universitario 12 de Octubre, 28041 Madrid, Španielsko
4 Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), Hospitalet de Llobregat, E08907 Barcelona, Španielsko
5 Katedra patológie a experimentálnej terapie, Univerzita v Barcelone, E08900 Barcelona, Španielsko 6 Inštitút neurovied, Univerzita v Barcelone, E08000 Barcelona, Španielsko * Korešpondencia: fbartolome.imas12@h12o.es (FB); carroeva@h12o.es (EC); Tel.: plus 34-913908765 (FB a EC); Fax: plus 34-913908544 (FB a EC)
