Zápal, lymfatické a kardiovaskulárne ochorenie: zosilnenie chronickým ochorením obličiek

Abstraktné

Účel kontroly –Ochorenie obličiekje silný modulátor zloženia a metabolizmu črevného mikrobiómu, ktorý produkuje toxíny a zápalové faktory. Primárnymi cestami pre tieto škodlivé faktory sú krvné cievy a nervy. Hoci lymfatické cievy sú zodpovedné za klírens intersticiálnych tekutín, makromolekúl a buniek, málo sa vie o tom, či a akopoškodenie obličiekovplyvňuje črevnú lymfatickú sieť.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE CISTANCHE PRE LIEČBU CKD

Nedávne zistenia—Poranenie obličiekstimuluje črevnú lymfangiogenézu, aktivuje lymfatické endotelové bunky a zvyšuje mezenterický lymfatický tok. Mezenteriálna lymfa zvierat s poranenými obličkami obsahuje zvýšené hladiny cytokínov, imunitných buniek, izolevuglandínu (IsoLG), vysoko reaktívneho dikarbonylu a apolipoproteínu AI (apoAI). IsoLG je zvýšený v ileuzvieratá s poranením obličieka črevné epitelové bunky vystavené myeloperoxidáze produkujú viac IsoLG. IsoLG-modifikovaný apoAI priamo zvyšuje kontrakcie lymfatických ciev a aktivuje lymfatické endotelové bunky. Inhibícia IsoLG liečbou karbonylovým lapačom znižuje črevnú lymfangiogenézu u zvierat s poranením obličiek. Výskum našej skupiny a iných naznačuje nový mediátor (IsoLG-modifikovaný apoAI) a novú dráhu (črevná lymfatická sieť) v krížovej komunikácii medzi obličkami, črevami a srdcom.

Zhrnutie – Poškodenie obličiek aktivuje črevnú lymfangiogenézu a zvyšuje lymfatický tok prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich intestinálne generovaný IsoLG. Údaje identifikujú novú dráhu v osi obličky črevo – srdce a predstavujú nový cieľochorenie obličiek- vyvolané črevné poruchy, ktoré môžu zmierniť hlavné nepriaznivé dôsledkypoškodenie obličiek, a to kardiovaskulárne ochorenia.

Kľúčové slováChronické ochorenie obličiek; Črevá; lymfatické;Aktivácia imunity; izolevuglandíny

Úvod Zápal je kľúčovým mediátorom kardiovaskulárnych chorôb

Kardiovaskulárne ochorenie (CVD) je hlavnou príčinou úmrtnosti na celom svete a aterosklerotické ochorenie vedúce k srdcovému infarktu a mŕtvici je jeho najčastejším prejavom. Lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou (LDL-C) je ústredný v patogenéze aterosklerózy a CVD. Zatiaľ čo terapie na zníženie lipidov poskytujú veľký prínos pri ateroskleróze a účinne znižujú KV príhody, pretrváva značné zvyškové riziko [1]. V priebehu posledných dvoch desaťročí bolo klasické „riziko reziduálneho cholesterolu“ nahradené „rizikom reziduálneho zápalu“. Koncepcia posunu odráža množstvo experimentálnych, epidemiologických a klinických štúdií, ktoré dokazujú, že zápal je kritickou hnacou silou aterosklerotického CVD. Štúdie na zvieratách a klinické nálezy ukazujú, že zápalové bunky majú kľúčovú úlohu pri iniciácii a progresii KVO [2]. Akumulácia cholesterolom zaťažených makrofágov v arteriálnej intime je charakteristickým znakom tvorby aterosklerotických tukových pruhov [3]. Následná infiltrácia neutrofilov a lymfocytov T a B buniek určuje náchylnosť na ruptúru plaku a teda akútne CVD udalosti. Zápalové bunky uvoľňujú rôzne faktory, ktoré určujú rast a stabilitu plakov, a prozápalové cytokíny, ktoré aktivujú endotelové bunky a získavajú ďalšie leukocyty, ktoré udržiavajú lokálnu zápalovú odpoveď. Cytokíny tiež stimulujú proliferáciu buniek hladkého svalstva a ukladanie extracelulárnej matrice, ako aj kolagenázy, ktoré pomáhajú degradovať vláknité čiapky a znižujú syntézu kolagénu, čím zvyšujú náchylnosť plaku na prasknutie, ktoré sa prejavuje ako akútna klinická CVD príhoda.

Štúdie intenzívnej liečby statínmi znižujúcimi lipidy preukázali lepšie kardiovaskulárne výsledky a tiež odhalili ich schopnosť znižovať zápalové markery, konkrétne C-reaktívny proteín (CRP) a interleukíny (IL), vrátane IL-1 [2]. CRP je citlivý indikátor systémového zápalu, ktorý pôsobí ako hnacia sila aj marker zvýšeného zápalu. Hladiny CRP v sére vysoko korelujú s rizikom budúcich aterosklerotických príhod KVO. Interleukín-1 stimuluje produkciu IL-6, čo zase stimuluje produkciu CRP. Prelomová klinická štúdia Canakinumab Anti-Inflamated Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) u pacientov s infarktom myokardu a hladinou CRP > 2 mg/l preukázala, že podávanie monoklonálnej protilátky Canakinumab, ktorá sa zameriava na dráhu vrodenej imunity IL-1 pre 4 rokov viedli k signifikantne nižšej miere rekurentných kardiovaskulárnych príhod v porovnaní s placebom [4]. Najväčší úžitok mali pacienti, ktorí počas liečby dosiahli vysokú citlivosť (hs)-CRP hladiny < 2 mg/l. Priaznivý účinok sa pozoroval bez zníženia hladín lipidov oproti východiskovej hodnote, čím sa posunula "zápalová hypotéza aterosklerotického CVD". Štúdie používajúce iné protizápalové činidlá ďalej potvrdili zápalovú hypotézu.

KolchicínKardiovaskulárneOutcomes Trial (COLCOT) testoval protizápalové liečivo kolchicín a preukázal signifikantne znížené kardiovaskulárne príhody, najmä zníženie rizika mozgovej príhody a angíny pectoris vyžadujúcich koronárnu revaskularizáciu [5]. Štúdia Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) ukázala, že nízka dávka kolchicínu signifikantne znížila primárny zložený koncový bod KV smrti, neprocedurálneho infarktu myokardu (IM), ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo koronárnej revaskularizácie vyvolanej ischémiou [6]. Hoci kanakinumab a kolchicín sú veľmi odlišné lieky, obe sa zameriavajú na zápal NLRP3, multiproteínový komplex sprostredkujúci zápal, vrátane aterosklerotických plakov [7]. Zostavenie a aktivácia NLRP3 sú aktivované niekoľkými proaterogénnymi stimulmi, vrátane modifikovaných lipoproteínov, kryštálov cholesterolu, lipopolysacharidov a reaktívnych foriem kyslíka. Hoci kanakinumab a kolchicín pôsobia na rôznych úrovniach dráh NLRP3, ústredný význam NLRP3 podčiarkujú neúspešné klinické štúdie, ktoré využívali protizápalové látky zacielené na iné zápalové dráhy, ako sú inhibítory p38 mitogén-asociovanej proteínkinázy (MAP), tzv. sekrečné alebo s lipoproteínmi spojené formy fosfolipázy A2 (sPLA2 a Lp-LPA2) a inhibícia purinergnej signalizácie metotrexátom [8]. Tieto zistenia kumulatívne podporujú myšlienku, že mediátory zápalovej dráhy NLRP3, vrátane IL-1, IL-18 a následného efektora IL-6, sú atraktívnymi cieľmi na zníženie CVD.

Okrem aterosklerotickejischemická choroba srdcaKVO v dôsledku srdcového zlyhania v dôsledku ischémie alebo hemodynamického preťaženia tiež významne prispieva zápalovým/imunitným systémom [9]. Biomarkery subklinického zápalu, vrátane IL-6, TNF- a CRP, predpovedajú srdcové zlyhanie v komunite a tiež predpovedajú výsledky u pacientov s preukázaným, ale stabilným srdcovým zlyhaním, ako aj u pacientov s akútnou dekompenzáciou srdcové zlyhanie [10, 11]. Zvieracie modely a pacienti s akútnym aj chronickým srdcovým zlyhaním majú zvýšenú infiltráciu myokardu bunkovými zložkami vrátane makrofágov, žírnych buniek, B buniek, ako aj nebunkovými zložkami imunitnej odpovede vrátane prozápalových cytokínov (TNF, IL{7} }ß a IL-6) ​​[12]. Srdcové zlyhanie tiež zvyšuje receptory rozpoznávajúce vzory, vrátane receptorov podobných Toll (TLR), receptorov podobných RIG-I (indukovateľné kyselinou retinovou), receptorov podobných NOD (NLR) a zápalu NLRP3 na kardiomyocytoch, endotelových bunkách a tkanivách. rezidentné imunitné bunky. Prebiehajúce predklinické štúdie zamerané na zápal využívajú anticytokínové terapie, protizápalové terapie, imunomodulačné terapie a stratégie zamerané na autoimunitné reakcie, vrátane antagonistov CCR2 s malou molekulou, protilátky proti CCR2 128 129, antagonistov dráhy CXCR3–CXCL9/CXCL10 atď. ako terapeutiká na báze protilátok zamerané na T bunky [9]. Je zaujímavé, že subanalýza štúdie CANTOS odhalila, že kanakinumab spôsobil od dávky závislé zníženie klinických výsledkov srdcového zlyhania, čo podporuje myšlienku, že inhibícia IL-1ß môže byť prínosom pre pacientov so srdcovým zlyhaním [13]. Podobne ako u pacientov s aterosklerotickým KVO, najväčšie zníženie rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhanie alebo úmrtnosť súvisiacu so srdcovým zlyhaním sa pozorovalo u pacientov s najväčším znížením hsCRP.

Vrodená srdcová choroba môže viesť k lymfatickým abnormalitám – tlakové gradienty diktujú tvorbu intersticiálnej tekutiny, ako aj lymfaticky sprostredkovaný návrat tekutiny do kardiovaskulárneho systému. Vrodené srdcové ochorenie často zvyšuje centrálny venózny tlak, čo môže inhibovať lymfatickú drenáž z hrudného kanála. Tieto štrukturálne anomálie môžu tiež spôsobiť abnormálnu hemodynamiku, ktorá vedie k zvýšenému hydrostatickému tlaku vo vaskulárnej sieti, čo zase môže zvýšiť akumuláciu intersticiálnej tekutiny v už narušenom drenážnom systéme. V dôsledku toho sa u pacientov s vrodenými srdcovými chybami, najmä u pacientov s defektmi jednej komory, môžu vyvinúť lymfatické komplikácie, ktoré výrazne ovplyvňujú ich krátkodobé a dlhodobé výsledky [31]. Je pozoruhodné, že približne u 13 % pacientov s vrodenými srdcovými chorobami, ktorí podstupujú paliatívne zákroky, napr. Fontan, sa vyvinie enteropatia strácajúca proteín (PLE), život ohrozujúci stav charakterizovaný únikom lymfatickej tekutiny a bielkovín do čreva [32]. Predpokladá sa, že zvýšený centrálny venózny tlak zvyšuje produkciu lymfy a zhoršuje vnútrohrudnú lymfatickú drenáž, čo vedie k dilatácii črevných lymfatických uzlín a úniku lymfatickej tekutiny a bielkovín do lúmenu čreva [33]. Je zaujímavé, že väčšina pacientov s Fontanom, u ktorých sa rozvinie PLE, má zvýšené hladiny IFN- a TNF-, cytokínov, o ktorých je známe, že narúšajú tesné spojenia v črevnom epiteli a prispievajú k úniku proteínov [34]. Podobne aj plastická bronchitída, vzácna, ale významná komplikácia u pacientov s Fontanom, sa vyznačuje rozšírenými pľúcnymi lymfatickými cievami a neprimeranou akumuláciou lymfy bohatej na proteíny v pľúcach, ktorá tuhne a vytvára plastické odliatky, ktoré upchávajú lúmen dýchacích ciest. Zápal môže tiež prispieť k progresii tohto ochorenia, pretože sa špekuluje, že mediátory zápalu by mohli narušiť pľúcny epitel a uľahčiť tak únik lymfatickej tekutiny do bronchiálneho stromu [32].

Podporná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop