Zápalové molekuly spojené so starnutím pokožky sprostredkovaným ultrafialovým žiarením, časť 1

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

Abstrakt:Koža je najväčší a najzložitejší orgán v ľudskom tele, ktorý pozostáva z viacerých vrstiev s rôznymi typmi buniek. Rôzne druhy environmentálnych stresorov, napríklad ultrafialové žiarenie (UVR), teplota, látky znečisťujúce ovzdušie, fajčenie a strava, urýchľujú starnutie pokožky stimuláciou zápalových molekúl. Starnutie kože spôsobené UJVR je charakterizované stratou elasticity, jemnými linkami, vráskami, znížením epidermálnych a dermálnych zložiek, zvýšenou epidermálnou permeabilitou, oneskoreným hojením rán a približne 90 percentami starnutia pokožky. Tieto vonkajšie faktory môžu spôsobiť starnutie prostredníctvom zápalu sprostredkovaného reaktívnymi formami kyslíka (ROS), rovnako ako starnúca pokožka je zdrojom obehových zápalových molekúl, ktoré urýchľujú starnutie pokožky a spôsobujú choroby súvisiace so starnutím. Tento prehľadný článok sa zameriava na zápalové dráhy spojené so starnutím kože sprostredkovaným UVR.

Kľúčové slová:zápal; ultrafialové žiarenie (UVR); starnutie pokožky

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

1. Úvod

Ľudská koža je najväčším orgánom v tele a chráni naše vnútorné orgány pred vonkajším svetom, a preto je vystavená rôznym druhom nebezpečných environmentálnych podnetov. Starnutie pokožky je jedným z najviditeľnejších znakov ľudského starnutia v závislosti od chronologických javov (vnútorné starnutie) a vonkajších faktorov (vonkajšie starnutie alebo fotostarnutie). Vnútorné starnutie je normálny fyziologický proces charakterizovaný zníženou proliferáciou buniek v bazálnych vrstvách a akumuláciou starnúcich buniek v epidermis a dermis, čo vedie k suchosti kože, stenčovaniu, jemným vráskam, svrbeniu [] a náchylnosti k mnohým kožným poruchám, ako sú infekcie, autoimunitné poruchy a malignity [2]. Vonkajšie faktory vrátane škodlivín, fajčenia, stravy, teploty a najmä ultrafialového a infračerveného žiarenia majú väčší vplyv na zhoršenie zápalu a fenotypov starnutia, ako sú vrásky, nepravidelná pigmentácia, suchosť kože a znížená hrúbka dermálnej a epidermálnej vrstvy [3]. Ultrafialové žiarenie (UVR) sa prirodzene vyžaruje zo slnka a umelých zdrojov a môže spôsobiť vážne poškodenie kože, označované ako spálenie od slnka. Hlavnými umelými zdrojmi UVR sú ortuťové výbojky, vodou chladené výbojky a vzduchom chladené výbojky používané hlavne na diagnostické a liečebné účely.púštny hyacintChronické vystavovanie sa UV žiareniu pri menšom dávkovaní spôsobuje opálenie a urýchľuje starnutie pokožky, nazývané fotostarnutie. UVR zo slnečného žiarenia možno rozdeliť do troch typov podľa ich vlnovej dĺžky: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) a UVC (100-280 nm)[4]. Spomedzi nich sú takmer všetky UVC a niektoré UVB absorbované ozónovou vrstvou a nemajú žiadny vplyv na našu pokožku [5,6]. Zvyšok UVB môže preniknúť do kožnej epidermy a spôsobiť erytém (spálenie slnkom), zatiaľ čo UVA môže preniknúť do dermy a je asi z 98 percent zodpovedné za veľké starnutie kože [7] (obrázok 1).

UVB absorbované epidermálnymi bunkami spôsobuje poškodenie DNA, zvyšuje oxidačný stres a reaktívne formy kyslíka (ROS) a vedie k predčasnému starnutiu [8,9]. UVA, naopak, má vyššiu vlnovú dĺžku, ktorá môže spôsobiť nepriame poškodenie DNA spolu s degradáciou kolagénových a elastínových vlákien prostredníctvom dráh oxidačného stresu[4]. Celkovo chronická expozícia UVR vedie k zvýšeniu nikotínamid adenín dinukleotid fosfát (NADPH) oxidázy a vytvára ROS, ktorý zvyšuje zápal, cytokíny, chemokíny a starnutie kože [10]. Chronický a pretrvávajúci zápal spôsobený UVR môže oslabiť obranné mechanizmy pokožky a degradovať kolagénové a elastínové vlákna a v konečnom dôsledku viesť k predčasnému starnutiu. Účelom tohto prehľadu je diskutovať o zápalových molekulách spojených so starnutím kože sprostredkovaným UVR.metóda extrakcie flavonoidov pdfV tomto prehľade sa zameriavame predovšetkým na rozpracovanie účinkov UVR na epidermálne keratinocyty a dermálne fibroblasty v procese starnutia kože.

2. Zápalová reakcia spôsobená UVR

Je dobre známe, že akútnou odpoveďou kože na UVR je zápal, ako je erytém a edém, a poškodenie DNA a mitochondrií spôsobené ROS [11]. Hlavnými druhmi ROS zapojených do tohto procesu sú anión superoxidového radikálu (O,-), hydroxylový radikál (OH), peroxid vodíka (H, O,) a singletové formy kyslíka (O,)[12]. Uvádza sa, že expozícia UVB (290-320 nm) spôsobila významné zvýšenie produkcie ROS v bunkách ľudských epidermálnych keratinocytov (HaCaT) spolu so znížením životaschopnosti buniek [13]. ROS je vedľajším produktom pravidelného metabolizmu kyslíka a podieľa sa na mnohých fyziologických funkciách, ako je bunková signalizácia, umožnenie obranných mechanizmov proti patogénom a bunková proliferácia. Avšak vystavenie kože UVR môže produkovať zvýšené množstvo ROS, čo spôsobuje nerovnováhu medzi produkciou ROS a antioxidačnými obrannými mechanizmami, čo vedie k oxidačnému stresu [10,14]. V začarovanom kruhu môže tento oxidačný stres zvýšiť produkciu ROS a môže spustiť zápal aj aktiváciu prozápalových cytokínov, ako je interleukín-2(IL-2), interleukín-6(IL{ {12}}) a tumor nekrotizujúci faktor (TNF- ), zahŕňajúci viaceré dráhy vrátane zosilňovača nukleárneho faktora kappa ľahkého reťazca aktivovaného B (NF-kB), hypoxiou indukovateľného faktora 1-alfa (HIF{{17}) }a), nukleárny faktor erytroidný 2-príbuzný faktor 2 (Nrf-2) a aktivačný proteín 1 (AP-1)[15,16]. Zápal súvisiaci s UV žiarením je tiež spojený s nedostatkom klotho. Klotho je transmembránový proteín, ktorý je známy aj ako hormón proti starnutiu, ktorý chráni pred rôznymi stresormi [17]. Niekoľko štúdií potvrdilo, že funkcia klotho je sprostredkovaná dráhou NF-kB. UV ožarovanie spôsobilo zníženie expresie klotho mRNA a proteínov spolu so zvýšenou expresiou prozápalových cytokínov, ako je interleukín-1 (IL-1), interleukín-6(IL-6 ) a TNF- v HaCaT bunkách. Okrem toho nadmerná expresia klotho v ľudských keratinocytoch znížila poškodenie buniek a zápal indukované UV žiarením inhibíciou jadrovej translokácie NF-kB a tiež znížila zápal vyvolaný H2O2- inhibíciou expresie Toll-like receptora 4 [18,19]. Sirtuíny, históndeacetyláza závislá od nikotínamid adenín dinukleotidu (NAD( plus )), tiež získavajú pozornosť pre svoju schopnosť predĺžiť životnosť, pretože môžu oddialiť starnutie buniek a podporiť opravu poškodenia DNA. Ukázalo sa, že SIRT1, člen rodiny Sirtuins, vykazuje protizápalový účinok inhibíciou signalizácie NF-kB. UVR môže tiež spôsobiť chronický zápal znížením expresie SIRT1 v ľudských keratinocytoch [20,21] (obrázok 2).

2.1. Hlavné zápalové reakcie v epiderme po vystavení UV žiareniu

Vonkajšia vrstva kože je epidermis, ktorá sa neustále obnovuje a diferencuje. Funguje aj ako bariéra proti vonkajšiemu svetu a je najviac priamo ovplyvnená okolitým prostredím, hlavne UVR. Epidermis pozostáva hlavne zo štyroch typov buniek: prevažne keratinocyty (~90 percent), melanocyty, Langerhansove bunky a Merkelove bunky[22]. Keratinocyty tvoria vodnú bariéru prostredníctvom stratum corneum (SC), ktorá sa vytvára v epidermálnej bazálnej vrstve, a tesné spojenia tvoria bariéru v stratum granulosum [23]. Takmer všetko UVB je absorbované SC, vonkajšou vrstvou epidermis. Niekoľko prác skúmalo účinky UVR v epidermis [24-26]. Hlavné poškodenie SC spôsobené UV žiarením zahŕňa drsnú a dehydratovanú textúru, zníženú deskvamáciu a bariérovú funkciu a škodlivé účinky na súdržnosť buniek [27]. Chronická epidermis ožiarená UV žiarením je charakterizovaná stenčovaním epidermy, jemnými vráskami, suchosťou a narušenou funkciou epidermálnej bariéry [26,28].flavonoidyŠtúdie in vitro preukázali zvýšenie hrúbky epidermis po ožiarení UV žiarením v ľudských vzorkách, zatiaľ čo v klinickej štúdii bol hlásený postupný pokles hrúbky epidermy v oblastiach vystavených minimálnemu slnečnému žiareniu [29-32]. Tento nesúlad závisí od chronickej expozície UV žiareniu. Akútna stimulácia UV žiarením zvyšuje proliferáciu keratinocytov prostredníctvom aktivácie receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR), zatiaľ čo chronické vystavenie slnečnému žiareniu urýchľuje procesy starnutia, ktoré spôsobuje, že epidermis je tenšia so sploštením retených hrebeňov (obrázok 3). Na druhej strane oblasti starších ľudí, ktoré nie sú vystavené slnku, vykazujú porovnateľnú hrúbku ako u mladých ľudí [33].

Ukázalo sa, že vystavenie UVB žiareniu narušilo funkciu epidermálnej bariéry u samcov bezsrstých myší Balb/c spôsobom závislým od dávky [34,35] a narušenie kožnej bariéry môže viesť k akútnej zápalovej reakcii alebo exacerbácii chronických zápalových kožných ochorení, napr. ako atopická dermatitída [36]. Transepidermálna strata vody (TEWL) je bežne známa ako parameter na meranie narušenia kožnej bariéry a mnohé správy potvrdili, že rôzne dávky UV žiarenia môžu spôsobiť zvýšenie TEWL vo vzorkách myší a ľudí [37-40]. V epiderme existuje niekoľko zápalových signálnych dráh spojených s rôznymi povrchovými receptormi, ako je EGFR [41, receptory transformujúceho rastového faktora (TGFR)[42,A43], toll-like receptory (TLR)[44], IL{{ 10}} a TNF receptor (TNFR)[45-47]. Dominantným zdrojom cytokínov v epiderme sú keratinocyty a hlavné cytokíny vylučované z keratinocytov po ožiarení UVR sú interleukíny (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 , IL-33), faktory stimulujúce kolónie (GM-CSF, M-CSF, G-CSF) a transformujúci rastový faktor (TGF- ), transformujúci rastový faktor (TGF- ), TNF-c, vysoko mobilitný skupinový box1 (HMGB1) a rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (PDGF)[48-50]. UVR môže aktivovať signalizáciu priamo produkciou ROS alebo nepriamo poškodením DNA alebo mitochondrií a potom spustiť zápal. Predchádzajúce štúdie týkajúce sa zápalu sprostredkovaného UVR sú zhrnuté v tabuľke 1.

Signalizácia EGFR hrá dôležitú úlohu pri proliferácii, diferenciácii, bunkovej adhézii, migrácii a prežití keratinocytov. Úloha EGFR na zápalovú odpoveď na UVR je však veľmi zložitá. Jedna správa preukázala, že myši a keratinocyty ožiarené UV žiarením liečené inhibítorom EGFR vykazovali potlačené zápalové reakcie, ako je znížená infiltrácia imunitných buniek a znížené hladiny zápalových cytokínov (TNF-, IL-8, IL{3}}a, Cyklooxygenázy (COX2))[77]. Výsledky tiež ukázali, že EGFR je čiastočne zodpovedný za zápalovú odpoveď aktivovanú mitogénom aktivovanou proteínkinázou p38 (MAPK) [77]. Je dobre známe, že signalizácia p38 MAPK sa podieľa na produkcii rôznych prozápalových cytokínov, čo vedie k rôznym patogenézam kože, vrátane fotostarnutia. UV-indukovaná expresia COX{14}} väčšinou závisí od signálnej dráhy p38 MAPK[78] a reguluje sekréciu prostaglandínu 2 (PGE2), čo sú hlavné prozápalové cytokíny zodpovedné za infiltráciu imunitných buniek, opuch a edém [79 ].užíva hesperidínNiektoré nedávne správy však ukázali, že predĺžená liečba inhibítorom EGFR môže viesť k fenotypom predčasného starnutia kože oxidačným stresom indukovaným ROS alebo bunkovou senescenciou vyvolanou zastavením bunkového cyklu [80]. Preto je úloha EGFR na starnutie kože sprostredkované UV žiarením veľmi zložitá a ešte sa musí objasniť. NF-kB je jedným z hlavných mediátorov bunkových zápalových procesov a je dobre známe, že UV žiarenie môže zvýšiť transkripčnú aktivitu NF-kB, čo vedie k chronickým zápalovým signálom [81]. Ľudské keratinocyty ožiarené UV žiarením vykazovali zvýšenú expresiu zápalových cytokínov IL-1, IL-6, IL-8 a TNF- prostredníctvom NF-kB dráhy [82,83]. TLR sú exprimované v epidermálnych keratinocytoch a Langerhansových bunkách a sú kľúčové pri identifikácii patogénov a imunitných odpovediach. Ukázalo sa, že TLR majú dôležitú funkciu pri zápale sprostredkovanom UV žiarením prostredníctvom svojej downstream signálnej dráhy zahŕňajúcej NF-kB. Konkrétne keratinocyty poškodené UV žiarením vylučujú nekódujúcu RNA, ktorá môže aktivovať TLR3 a vyvolať zápalové reakcie, ako sú TNF- a I-6 [84]. Kožná epidermis má prevládajúcu expresiu TNFR a TNF- môže aktivovať rôzne zápalové dráhy prostredníctvom NF-kB a MAPK. Uvádza sa, že UV ožarovanie významne zvýšilo rozpustný aj kompletný TNF- v epidermálnych keratinocytoch [85]. Hoci sa epidermis neustále obnovuje a bunková apoptóza je základným faktorom pre homeostázu epidermy, je tiež dôležité poznamenať, že narušená, predčasná alebo nadmerná apoptóza môže viesť k dysregulácii epidermálnej homeostázy a podporovať starnutie fenotypov, ako sú bunky spálenia slnkom.stratená ríša cistancheBolo dokázané, že TNF- môže spôsobiť apoptózu keratinocytov prostredníctvom UV-indukovanej TNFR-1 alebo p55 receptorovej dráhy [86,87]. Expresia TGF- je porovnateľne nižšia v ľudskej epiderme, ktorá je väčšinou exprimovaná v epidermálnych bazálnych vrstvách a je zodpovedná za epiteliálnu homeostázu, hojenie rán a protizápalovú odpoveď [88]. Chronické UV ožarovanie môže znížiť syntézu TGF- 2 znížením expresie mRNA receptora TGF-typu II (TRII) [89,90].

Cistanche môže proti starnutiu

2.2. Hlavné zápalové reakcie v derme po vystavení UV žiareniu

Dermis sa skladá hlavne z kolagénu, elastických vlákien, nervov, krvných ciev, vlasových folikulov a žliaz, kde hlavnou zložkou dermis je kolagén [91]. Hlavné typy buniek v derme sú fibroblasty, bunky hladkého svalstva ciev, makrofágy, adipocyty, žírne bunky, Schwannove bunky a folikulárne kmeňové bunky [91,92]. Fibroblasty poskytujú dermis extracelulárnu matricu bohatú na kolagén (ECM) a infiltrácia imunitných buniek je udržiavaná krvnými cievami a lymfatickými cievami [93,94]. Dermis starnúca svetlom je väčšinou charakterizovaná tenkou dermis, zníženým obsahom kolagénu, dezorganizovanými a fragmentovanými kolagénovými vláknami, degradáciou elastických vlákien a závažným poškodením dermálneho spojivového tkaniva, čo má za následok najviditeľnejšie známky starnutia kože, ako je tvorba vrások, krehká atrofická koža oneskorené hojenie rán a ochabnutie [95]. Existuje mnoho štúdií in vivo a in vitro, ktoré skúmali účinky UVR na dermis (tabuľka 1).

Poškodené kolagénové vlákna a elastínové vlákna sú najzreteľnejšou zložkou starnúcej dermy sprostredkovanej UVR, spôsobené najmä syntézou metaloproteináz degradujúcich matricu (MMP) prostredníctvom signalizácie MAP kinázy[14]. MMP sú rodinou všadeprítomných endopeptidáz a podieľajú sa na zápalových procesoch reguláciou aktivity chemokínov [96,97]. Uvádza sa, že MMP sú zodpovedné za degradáciu kolagénu, najmä prostredníctvom kolagenázy-1 (MMP-1), stromelyzínu-1(MMP-3) ​​a želatinázy B (MMP{ {9}}), ktoré priamo a úplne degradujú kolagén [98]. Jedna správa preukázala zvýšenú expresiu MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 a MMP -27 na predlaktí človeka zostarnutom po fotení koreloval so zníženou expresiou prokolagénu typu I [99]. Kolagén typu I je najrozšírenejším proteínom v ECM a kolagénové fibrily sú syntetizované prokolagénmi (prekurzorové molekuly kolagénu) prostredníctvom série reakcií [100]. Ďalšia správa ukázala, že expresia MMP{20}} bola zvýšená v ľudskej koži ožiarenej UV žiarením spolu s degradáciou kolagénu [101]. UVR môže tiež iniciovať degradáciu kolagénu znížením syntézy prokolagénu a bolo publikované, že UVR môže znížiť syntézu prokolagénu znížením signálnej dráhy TGF-/Smad (102). TGF- iniciuje signalizáciu prostredníctvom väzby s receptormi bunkového povrchu (receptory TGF-typu I a typu II), potom transkripciu génov spojených s TGF- - fosforyláciou komplexu Smad2/Smad3. Bolo publikované, že TGF- môže aktivovať promótorovú aktivitu génu pre kolagén typu I (COL1A2) prostredníctvom signálnej dráhy Smad [103]. Jedna správa ukázala, že UV ožarovanie inhibuje jadrovú translokáciu Smad2/Smad3, čo vedie k zníženej transkripcii receptora TGF-typu II a syntéze proteínov a expresii prokolagénu typu I u myší bez srsti a v ľudských dermálnych fibroblastoch [76, 102, 104] (obrázok 4).

Rôzne stresory vrátane UV žiarenia môžu aktivovať reakciu na poškodenie DNA, ktorá môže iniciovať zastavenie bunkového cyklu prostredníctvom dráhy p53/p21 zahŕňajúcej kaskádu P38/MAPK a dráhu NF-kB [105]. Bolo preukázané, že ľudská koža vystavená UV žiareniu má výrazne vysokú akumuláciu starnúcich buniek [106]. Hromadenie starnúcich fibroblastov môže urýchliť starnutie kože vylučovaním faktorov sekrečného fenotypu súvisiaceho so starnutím (SASP) vrátane IL-1a, IL-1, IL-6, IL-8, a MMPs. SASP faktory vylučované zo starnúcich fibroblastov sú zodpovedné za chronický zápal, ako aj za degradáciu ECM, čo vedie k fotostarnutiu (107). Obrázok 5 vysvetľuje hlavné signálne dráhy zapojené do fotostarnutia sprostredkovaného UV žiarením.

3. Závery

Tento prehľad zhrnul súvislosť medzi zápalovými molekulami a starnutím kože sprostredkovaným UVR. Prirodzené starnutie môžu urýchliť vonkajšie faktory, najmä UVR, ktoré spôsobuje priame poškodenie DNA alebo nepriamo produkciou radikálov. V koži sú epidermálne keratinocyty hlavným zdrojom produkcie cytokínov a dermálne fibroblasty sú hlavným zdrojom MMP a preukázalo sa, že poškodenie DNA vedie k uvoľneniu zápalových molekúl z epidermálnych keratinocytov (IL-1, IL{ {1}}, IL-6, IL-8, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, TGF-, TGF-, TNF- a PDGF) az dermálnych fibroblastov (MMP{ {10}}, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 a MMP-27) [48 ]. Chronický zápal môže zhoršiť starnutie a viesť k sekrécii SASP faktorov v dermálnych fibroblastoch a melanocytoch [108,109]. Chronická sekrécia SASP faktora je zodpovedná za mnohé patologické stavy súvisiace s vekom, napríklad za aterosklerózu, diabetes 2. typu, obezitu, kardiovaskulárne ochorenie, sarkopéniu, neurodegeneratívne ochorenia a Alzheimerovu chorobu [110-113]. Keďže sa zistilo, že zápalové reakcie po vystavení UV žiareniu môžu urýchliť proces starnutia, ako aj patofyziológiu súvisiacu s vekom, je potrebné vyvinúť nové prístupy zamerané na tieto zápalové molekuly.

Tento článok je prevzatý z Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3974. https://doi.org/10.3390/ijms22083974 https://www.mdpi.com/journal/ijms